1 15 52 Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 092 Folder The folder containing the original item. 2313 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Anzani, Giuseppe et al Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1979 Title A name given to the resource Disastro ICMESA: Scienza, pubblica amministrazione e popolazione di fronte alla tragedia technologica Subject The topic of the resource air pollution government regulation civilian impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 027 Folder The folder containing the original item. 0383 Series The series number of the original item. Series III Subseries I Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Malformation Registry of the Special Department of Seveso Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource June 20 1983 Title A name given to the resource Final Report of the Congenital Defects and Other Unfavorable Outcomes of Pregnancy Found in the Population of the Seveso Area Affected by TCDD Pollution on 10/7/76 Subject The topic of the resource civilian impact congenital birth defects dioxin ao_seriesIII https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/dedb2df60f5d2a1384383f589bc1ff5d.pdf 8d79557a22f24640f05c18564797c51e PDF Text Text Item! Number 02304 Author Corporate Author ROPOrt/ArtlCiO Title La JOUmal/BOOk TltlB QuadernidI Documentazione Reglonale 6 Year 1977 Month/Day April 20 Color Number of Images Salute nell'area del disastro ICMESA [Health In the Area of the ICMESA disaster] D 300 Monday, September 24,2001 Page 2304 of 2337 �03 CO 03 CO CCS €£ o ^mtm OS a CD 03 03 CO 03 6 �« Quaderni di Documentazione Regionale » Autorizzazione Trib. di Milano N. 166 del 20 aprile 1977 Dir. resp. Enrico Forni Volume realizzato a cura di CARLO VEZZONI Regione Lombardia Giunta Regionale - Assessorato alia Sanita via Pontaccio 10, Milano �QDR 6 - nuova serie �La salute nell'area del disastro Icmesa Document! e contribute scientifici ��INDICE GENERALE PRESENTAZIONE Aw. ANTONIO SPALLINO Incaricato Speciale per Seveso. PRIME OSSERVAZIONI SANITARIE RELATIVE AD ALCUNI GRUPPI DI POPOLAZIONE ESPOSTI A RISCHIO IN SEGUITO AD INQUINAMENTO DA TCDD NEL TERRITORIO DEI CONSORZI SANITARI DI ZONA BRIANZA DI SEVESO 1 - 2 - 3 (1978) a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO. LE EPATOPATIE TOSSICHE: PATOGENESI pag7 11 107 Prof. NICOLA DIOGUARDI Direttore della Clinica Medica III dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 1° Giugno 1978 NEUROPATIE PERIFERICHE Prof. PAOLO PINELLI Direttore della Clinica Neurologica dell'Umversita di Pavia Relazione tenuta all'Ospedale di Desio 1'8 Giugno 1978 113 PROBLEMI DERMATOLOGICI DELLA ZONA 121 Prof. VlTTORIO PUCCINELLI Direttore della clinica Dermatologica dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'Ospedale di Desio 1'8 Giugno 1978 LE EPATOPATIE NELL'INFANZIA: CENNI DI CLINICA E DI LABORATORIO Prof. ROBERTO GENOVA Primario Incaricato di Pediatria all'Ospedale civile di Borgomanero Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 15 Giugno 1978 129 �ASPETTI CLINICI DELLE CONGENITE MALFORMAZIONI - 137 Prof. ERNESTO MARNI Assistente della Clinica Pediatrica dell'Universita di Pavia Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 22 Giugno 1978 ASPETTI CLINICI DELL'ABORTIVITA Prof. G. BATTISTA CANDIANI Direttore della Clinica Ostetrico-Ginecologica dell'Universita. di Milano Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 29 Giugno 1978 151 ASPETTI EPIDEMIOLOGICI DELL'ABORTIVITA Prof. GIANNI REMOTTI Aiutp della I Clinica Ostetrico-Ginecologica dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 29 Giugno 1978 159 ESPERIENZE SULL'INCIDENTE DI SEVESO a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO (1978) 169 DISTRIBUZIONE DEI CASI DI CLORACNE a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO (1979) 195 CLORACNE E MANIFESTAZIONI CLINICHE GENERALI 225 a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO (1979) ANDAMENTO DELLA PATOLOGIA DERMATOLOGICA OSSERVATA A SEVESO E NEI COMUNI VICINI IN CONSEGUENZA DELL'INCIDENTE ICMESA III Relazione del Servizio Dermatologico (1979) 245 LA STRUTTURA ULTRAMICROSCOPICA DEL COMENDONE NELLA CLORACNE 263 Prof. V. A. PUCCINELLI Direttore della Clinica Dermosifilopatica 1" della Universita di Milano Universita di Milano (1979) �PRESENTAZIONE Nel dar vita a questa pubblicazione, abbiamo ritenuto in primo luogo di assolvere a un obbligo net confronti degli operatori sanitari delta zona interessata all'evento ICMESA. £ stata la loro richiesta di un contatto diretto e continue con I'Ufficio Speciale a suggerire gli IncontriDibattito che abbiamo tenuto a Desio nel giugno 1978 come momenta di reciproco aggiornamento tra i medici degli 11 Comuni e i responsabili delle ricerche sanitarie condotte dai tre CSZ. £ stata inoltre la consider-azione del ruolo •fondamentale che I'operatore sanitaria abituale svolge nei confronti della pppolazione a indurci a raccogliere e a divulgare alcuni interventi scientifici di carattere epidemiologico, che possono contribuire a una migliore conoscenza del nemico che ci troviamo ad affrontare. Si tratta, ed e bene ricordarlo, di un avversario che nan si vede, non si sente, non pesa e che, per di piu ha -fruito di circostanze ambientali fuori dal comune. L'incognita che esso rappresentava e in parte ancora rappresenta per la scienza sta a dimostrare da una parte la grande difficolta nel combatterlo e, dall'altra, la dimensione temporale in cui si colloca la ricerca scientifica, sia essa rivolta a verificare gli eventuali danni intervenuti, sia soprattutto a controllare la sempre possibile insorgenza di fenomeni che interessano la salute della popolazione. B una dimensione temporale che non si esprime nel breve periodo; consiste in un insieme di ricerche che non possono essere delimitate a priori, proprio perche le prime conclusion possono suggerire un ampliamento della ricerca o il suo indirizzarsi verso obiettivi piu precisi. Per consentire tutto questo e indispensabile disporre da un lato di strutture adeguate, dall'altro della collaborazione consapevole dei sanitari che hanno abituali contatti con la popolazione. Per le structure sanitarie e presto detto. Si sa che nel nostro Paese esse sono carenti; ma I'enorme difficolta che abbiamo incontrato in questo periodo nel far decollare gli interventi sanitari o addirittura nel reperirne i responsabili non pud che convincerci di quanta sia carente in Italia la protezione civile, doe I'insieme delle strutture, dei programme, degli uomini che dovrebbero intervenire in caso di disastro tecnologico. Eventi come la diffusione �di sostanze tossiche sul territorio sono sostanzialmente e profondamente diversi da una catastrofe naturale, quale pud essere un terremoto o un'alluvione. Del sommovimento sismico, dell'inondazione, del fuoco, si ha una percezione immediata, traumatica; delta contaminazione tossica si pud avere coscienza solo attraverso un procedimento logico, razionale, che superi I'evidenza di cid che non appare. E questo ci riporta alia realta del nemico che affrontiamo e alia necessitd che il rapporto tra istituzioni e popolazione sia sorretto dalla collaborazione cosciente, e, se occorre, critica, di quanti hanno con la popolazione un legame di fiducia non occasionale, ma maturato nel tempo. Per cid che concerne la zona del 3 CSZ, il fatto che buona parte del medici liberi professionisti -fossero collocati al di fuori del piano di monitoraggio sanitaria e stato ed e certamente un notevole handicap. II nostro sforzo e stato costantemente rivolto a rimediare a tale esclusione: il tentativo che conduciamo e indirizzato a ristabilire i rapporti con i medici perche ci aiutino, e aiutino innanzitutto i loro pazienti, nel fare corpo attorno ai progetti di intervento, in modo che I'apparato organizzativo pubblico possa fruire di una serie di riscontri e di supporti. Alcune iniziative sono stale prese: annotazione del numero del paziente sulla scheda; -foglietti di invito; preavviso ai medici curanti degli inviti al monitoraggio; una serie, magari piccola, di altre indicazioni singole che perd possono portare a una diversa interpretazione del ruolo di ciascuno in questa vicenda. I temi che abbiamo trattato negli incontri di Desio cos), come i lavori di carattere epidemiologico che presentiamo all'attenzione degli operatori sanitari, travalicano lo stretto ambito degli interessi immediati per collocarli, come mi sembra giusto, in un quadra di ordine generale. Confissare nell'area colpita dal disastro ICMESA I'analisi dei fenomeni che andiamo censendo e studiando insieme e errata e pericoloso per due ordini di motivi. Per un verso, esso pub condurre come ha condotto, ad una lettura esasperata, e non di rado acritica, dei fenomeni, con conseguente « ghettizzazione » di queste aree gia lacerate dai dubbi, messaggi catastrofici, scontri ideologici, nella loro volonta di capire, di vivere e di lavorare con serena volonta di ripresa. Se non abbiamo un quadra di riferimento generale, se non disponiamo in certi cast di aree di confronto, pud essere molto difficile sfuggire alia tentazione o alia suggestione di leggere tutto in una chiave particolarmente drammatica. Per un altro verso cid pud distrarre I'attenzione dallo stato generale del territorio naz.iona.le della salute, che �esige piu puntuale attivita di conoscenza, preservazione e, in qualche caso, probabilmente di intervento. Ad esempio: nonostante le molte richieste di controltare la contaminazione ambientale da TCDD in aree delle quali sono stati massicciamente impiegati diserbanti, nessuna ricerca ufficiale ci risulta mai assunta. Paradossalmente viene da pensare che, di fatto almeno, la concentrazione della doverosa attenzione di questa nostra area sollevi alcune coscienze dal dovere di esaminare altre zone ,altre popolazioni e piu lentamente, altre fonti di contaminazione ambientale che potrebbero essere tuttora in azione o i cut effetti potrebbero tuttora essere attivi. Percid abbiamo bisogno di confront! aperti. Questo potrebbe aiutarci, forse, ad avere quelle collaborazioni che ci vengono rifiutate quasi sistematicamente; probabilmente, anche ad essere compresi dalle realta locali, che pure ci sono gia state di aiuto quotidiano ed essenziale sui temi, ad esempio degli interventi di salvaguardia del territorio. Ci collochiamo infatti tra due esigenze che talvolta vengono in conflitto. Da un lato quella di vagliare e di garantire la rigorosita scientifica del dati che forniamo; dall'altra quella di rispondere alia comprensibile ansieta della popolazione che vorrebbe essere informata giorno per giorno dell'andamento della salute. Sono esigenze spesso difficilmente conciliabili tra loro, ma riteniamo che anche questa pubblicazione possa costituire un valido contributo al loro superamento. Aw. ANTONIO SPALLINO Incaricato Speciale per Seveso ��PRIME OSSERVAZIONI SANITARIE RELATIVE AD ALCUNI GRUPPI DI POPOLAZIONE ESPOSTI A RISCHIO IN SEGUITO AD INQUINAMENTO DA TCDD NEL TERRITORIO DEI CONSORZI SANITARI DI ZONA BRIANZA DI SEVESO 1 - 2 - 3 (1978) A euro, del programma operative n. 2 (sanitd) dell'Ufficio speciale di Seveso. L. BISANTI, G. DEL CORNO, C. FAVARETTI, S.E. GlAMBELLUCA, E. MONTESARCHIO ��1. PREMESSA Nella seduta del 12 febbraio 1978 la Commissione Epidemiologica proponeva due direttrici di lavoro allo scopo di formulare un primo giudizio sulle attuali condizioni di salute di alcuni gruppi di popolazione residente od occupata nelle zone inquinate a seguito dell'incidente ICMESA del 10-7-76: — la prima mirante ad acquisire informazioni su: state e movimento della popolazione (piramide delle eta, natalita, mortalita per causa etc.), sull'andamento della abortivita spontanea e sulla frequenza delle malformazioni; — la seconda tesa ad elaborate ed analizzare i dati di laboratorio relativi a: y-GT, GOT, GPT, Colesterolo, Ala-U correlandoli con fattori ed indicatori di rischio per i seguenti gruppi di soggetti: 1" abitanti di zona A e bambini di zona B. Per essi le informazioni su presenza e permanenza in zona erano immediatamente fruibili solo ricorrendo ai questionari-intervista compilati nel periodo immediatamente successive all'evento verificatosi il 10-7-76; 2° dipendenti dell'ICMESA e delle ditte appaltatrici; 3° addetti alia bonifica; 4° soggetti con dermolesioni. Dalla seconda direttrice di lavoro itrae motivazione il presente lapporto, che ha per oggetto 1'esame degli andamenti del parametri sopra citati dal luglio '76 all'aprile '78 nelle popolazioni in studio. Va inoltre precisato che non e stato possibile analizzare i soggetti dermolesi per la notevole difflcolta operativa di giungere, nella attuale fase, ad una sbddisfacente individuazione del gruppo. Tale problema e in via di soluzione grazie alia collaborazione dell'equipe dermatologica. I gruppi sopra indicati appaiono notevolmente diversi riguardo alia loro composizione. Infatti, tra gli abitanti della zona A sono compresi bambini e adulti di entrambi i sessi, mentre la popolazione degli addetti alia bonifica e rappresentata esclusivamente da maschi di eta piuttosto giovane, di provenienza geografica diversa, selezionati da vari fattori (clinico-attitudinali, retributivi, ecc.). Per la zona B sono stati presi in considerazione soltanto i bambini (0-14 anni) e, infine, tra i dipendenti ICMESA sono scarsamente rappresentate le donne e le eta piu avanzate. 13 �Tale notevole disomogeneita e evidente considerando anche altri aspetti, come 1'attivita lavorativa e le abitudini di vita, rilevanti sotto il profile epidemiologico. Per tale motive non si e ritenuto di procedere a confront! tra due o piu gruppi (ad eccezione dei bambini di zona A e B). Inoltre, e sembrato opportune seguire metodologie diverse di analisi dei dati di laboratorio. Per le zone A e B e per i lavoratori dell'ICMESA e delle ditte appaltatrici si sono studiate le frequenze dei valori che superavano soglie prefissate, indicate dalla Commissione Medico-Clinica. Per i lavoratori della bonifica, per i quali si disponeva dei dati rilevati al momento della prima visita di idoneita, si e preferito studiare la distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. L'indagine sui lavoratori ICMESA e delle ditte appaltatrici e su quelli addetti alia bonifica e stata approfondita studiando 1'andamento dei valori medi e delle relative deviazioni standard. Per quanto riguarda la qualita dei dati di laboratorio, va osservato che le determinazioni analitiche prese in considerazione nel presente rapporto, a partire dall'11-9-76 sono state effettuate esclusivamente presso I'Ospedale di Circolo di Desio, mentre dal 10-7 al 10-9-76 hanno contribuito alia loro esecuzione anche altri laboratori. Relativamente all'Ospedale di Desio sono state utilizzate le seguenti metodiche: — Gamma Glutamil Transpeptidasi; Metodo cinetico a 405 nm sec. Szasz. — Transaminasi Glutamico Ossalacetica; test UV ottimizzato dalla Societa tedesca di Chimica Clinica. — Transaminasi Glutamico Piruvica; test UV ottimizzato dalla Societa tedesca di Chimica Clinica. — Colesterolo; metodo enzimatico end point. I controlli di precisione effettuati dal 10-7-76 presso il laboratorio di Desio hanno evidenziato una variabilita contenuta entro limiti accettabili (C.V. < 10 % nel 98 % dei casi). Prima di concludere questa premessa, nella quale si e accennato alia scelta dei contenuti e delle diverse linee di analisi delle informazioni, si ritiene utile sottolineare un aspetto che forse non emergera direttamente dalla lettura dei capitoli successivi. Ci riferiamo all'universo dei dati elementari generati a livello dei servizi e degli uffici che collaborano con il P.0.2. Come e noto, per ogni individuo interessato dal Piano di Monitoraggio, i dati di riferimento per 1'elaborazione di analisi statistico-epidemiologiche sono i seguenti: — dati di identificazione e classificazione; — dati registrati nei questionari-intervista; 14 �— dati di interesse e/o significato clinico registrati in sede di controlli sanitari ambulatoriali; — dati di laboratorio; — dati raccolti in occasiqne di ricoveri in ospedali della Regione Lombardia di resident! in uno degli 11 Comuni dei C.S..Z Brianza di Seveso 1, 2, 3; — altri dati (notifiche obbligatorie, ecc.). £ evidente che la molteplicita delle sorgenti delle informazioni comporta sempre una serie di problemi dipendenti dalla variabilita strutturale ed accidentale dei dati {problemi di eterogeneita, discontinuity affidabilita, completezza, ecc.). Le riflessioni metodologiche ed epidemiologiche, che hanno portato alia stesura del presente fapporto, 'hanno toccato anche questi aspetti ed hanno condotto a: a) stabilire un taglio operative per lo sviluppo in tempi non troppo (ed inutilmente) lunghi di una serie di elaborazioni che vanno intese, come indica il titolo, nel senso di « prime osservazioni... »; b) verificare, adottando un approccio metodologico sufficientemente flessibile ed articolato, la qualita specifica delle informazioni disponibili in forma codificata o codificabile. Era, infatti, necessario acquisire elementi di valutazione dei dati gia raccolti e memorizzati per prendere alcune decision! orientate ad accrescere 1'efficienza e 1'efficacia del sistema informativo di base. Ci si deve chiedere, ad esempio, se le informazioni registrate nei questionariintervista (raccolte -da diverse assistant! sanitarie in condizioni operative alquanto precarie) abbiano, in rapporto alle ipotesi epidemiologiche da analizzare in via prioritaria, una significativita tale da giustificare il lavoro di riduzione e codifica anche per i circa 5.000 questionari non ancora elaborati. Inoltre si debbono riconsiderare formato e procedure di acquisizione dei fogli di aggiornamento dei dati clinici, si deve definire il potenziale informativo dei dati analitici e veterinari, si deve discriminare 1'effetto sulla variabilita totale dei dati clinici e di laboratorio di variazioni di tipo inter- ed intra-observer, ecc. II contenuto di questo rapporto epidemiologico si pone, quindi, anche come un contributo alia impostazione e risoluzione dei problemi menzionati. 2. ASPETTI METODOLOGICI 2.1 La codifica del rischio e I'individuazione dei rischi elementari Tutte le elaborazioni e le valutazioni dello stato di 15 �salute che costituiscono 1'oggetto di questo rapporto sr basano sull'ipotesi certamente riduttiva, ma assunta consapevolmente come limite di validita dell'analisi — che, per le determinazioni qualitative e quantitative del RISCHIO' di intossicazione da T.C.D.D. dei soggetti considerati e per la valutazione delle manifestazioni attualmente osservabili del danno individuale conseguente, sia necessario e sufficiente prendere in esame le seguenti informazioni registrate nei questionari-intervista: a) presenza in zona il 10-7-1976; b) permanenza in zona dal 10-7-76 al 10-8-76; c) morte per sospetta intossicazione di animali da cortile e/o domestic!; d) alimentazione con prodotti dell'orto o dell'allevamento proprio o dei vicini; e) lavoro all'aperto (es. maneggiare prodotti agricoli, lavorare nelle strade, ...); f) gioco all'aperto (per i bambini). Le informazioni a), b), c), d), e), f), insieme all'informazione di mancata registrazione di una o piii di esse sul • questionario-intervista, sono state memorizzate in tre campi secondo lo schema seguente: tipo di informazione memorizzata campo 1 a, b, non registrazione di presenza e permanenza campo 2 c, non registrazione di morte di animali campo 3 d, e/f, non registrazione di alim.-lavoro/gioco Naturalmente per ogni campo sono previsti i valori del codice che indicano: — non presenza in zona il 10-7-1976; — non permanenza in zona per piu di un certo numero (minimo) di giorni; — nessun animale morto; — non alimentazione; — non lavoro/gioco all'aperto. Avendo a disposizione per ciascun soggetto tali informazioni, si possono individuare tre stati di rischio: — stato di RISCHIO ASSENTE 0 IMPROBABILE; — stato di RISCHIO INCERTO; — stato di RISCHIO CERTO. Per rendere possibile una definizione piii precisa dello STATO DI RISCHIO INDIVIDUALE sono stati introdotti 1 Per RISCHIO individuale si deve intendere, nel contesto delle argomentazioni che costituiscono 1'oggetto del presente rapporto, uno stato e/o un evento potenzialmente idonei a provocare un effetto negative (immediate o ritardato) sullo stato di salute. 16 �i cosiddetti RISCHI ELEMENTARI. Essi vengono elencati qui di seguito e per ciascuno e indicato il simbolo con il quale d'ora in poi si fara riferimento aH'informazione che ne deriva da un punto di vista epidemiologico e — ben inteso — per gli obiettivi del presente rapporto tecnico. Si osservi che il termine « esposizione » sara usato nel seguito come sinonimo di « presenza in zona il 10-7-76 » e che il termine « permanenza» si riferisce al periodo 10.7.76/10.8.76 e non implica la non evacuazione dalla zona A. RISCHIO1 RISCHI ELEMENTARI SIMBOLI RISCHIO ASSENTS — non esposizione e non permanenza _ animali tuttl vivi R,,, R^ IMPROBABILE — non alimentazione e non lavoro/ gioco all'aperto R05 RISCHIO INCERTO — esposizione e permanenza non registrate — morti di animali non registrata o nessun animate — alimentazione e lavoro/gioco all'aperto non registrati RISCHIO CERTO — — — — — esposizione permanenza animali morti alimentazione lavoro/gioco all'aperto R, Rj R. R, RS R! R, Osserviamo che uno stato di rischio qualsiasi si deduce dall'espressione logica: (Roi -f Ri + R4 + Rs) • {R« + RJ + R8) • .(Ro3+R, + R,+ Rs) 1 ed e « ammissibile » se sono soddisfatte le condizioni di compatibilita (vedi MATRICE DEI RISCHI INCOMPATIBILI nel par. 2.4). Inoltre si ha: — condizione necessaria e sufficiente perche un soggetto possa essere considerate nello stato di rischio assente o improbabile e Roi ' Rtt2 * Ro3 — condizione necessaria e sufficiente perche un soggetto possa essere considerate nello stato di rischio incerto e 1 II simbolo • rappresenta un « and » logico (corrisponde all'intersezione nel linguaggio della Teoria degli insiemi; il simbolo + rappresenta un «or» logico (corrisponde alVunione). 17 �(Roi + R,) • (Rca + &) • (Roi + R3) con almeno un Ri ^ Roi (i = 1, 2, 3); — condizioni necessaria e sufficiente perche un soggetto possa essere considerate nello stato di rischio certo e R, + Rs + R, + R7 + Rs. 2.2 La ponderazione di rischi elementari: assegnazione del pesi iniziali Nella ricerca di metodi di analisi della associazione RISCHIO-EFFETTO (dove il RISCHIO e espresso nei termini illustrati al paragrafo 2.1 e 1'EFFETTO e, in prima approssimazione, valutato globalmente attraverso i valori di y-GT, GOT, GPT e Colesterolo totale ed, eventualmente, col supporto di informazioni di natura piu strettamente clinica) sono stati inizialmente individuati due approcci non mutuamente esclusivi: a) un approccio orientato a misurare (in senso lato) la significativita degli element! e indicator! di rischio (INPUT) partendo dai risultati disponibili (OUTPUT); b) un approccio orientato a verificare ipotesi di associazione di tipo causale tra « stato iniziale » (misurabile, in linea di principio, non solo attraverso il RISCHIO specifico, ma anche in base ad altre informazioni: luogo, eta, etc.) e « stato attuale » (misurabile mediante 1'EFFETTO di cui si e appena detto). In sintesi 1'approccio a) potrebbe essere definite di tipo « feed-back »; 1'approccio b) potrebbe essere definite di tipo « feed-forward ». Si e scelto quest'ultimo perche, una volta sviluppata la linea di analisi che da esso deriva, e abbastanza facile integrare alcuni aspetti dell'approccio di tipo «feedback », mentre non e sembrata altrettanto promettente la via inversa. Fatta tale scelta, il passo immediatamente successive e stato quello di trovare un metodo di quantificazione dell'input. Si e cercato, pertanto, di definire, un asse del RISCHIO su cui fossero in qualche mode rappresentate le situazioni di rischio possibili in base alia codifica delle informazioni memorizzate nel questionariointervista. L'origine di tale asse e stata scelta per rappresentare lo stato di rischio assente o improbabile, cioe il rischio Roi • Rm • R<a. II punto di ascissa 1 e stato visto come punto rappresentativo di una condizione di rischio individuale che potesse fare da riferimento alia ponderazione dei rischi elementari. Si e deciso di far convergere in tale punto i tre rischi elementari associati allo stato di rischio incerto, non trovando validi motivi per considerare, ad es., R, (mancata registrazione di esposizione e permanenza) come rappresentativo di un rischio minore 18 �o maggiore di R3 (mancata registrazione di alimentazione e lavoro/gioco all'aperto). £ evidente che tale scelta implica la quantificazione dello stato di « rischio incerto », cioe: (Roi + Ri) • (R02 + Rz) • (Ri« + 1 3), poiche, indicando R con f (R) la funzione di RISCHIO, si ha: f [(Rol + R,) • (Roa + R,) • (Ro; + Ri)] = = f (R,,! + R,) + f (R02 + Ri) + f (Ro, + R3) = (per 1'incompatibilita fra R0i e Ri) = {0,1} + {0,1} + {0,1} = {1,2,3}. II punto di ascissa 0 e esclusa dovendo essere almeno un Ri ^ Ro!. Resta cosi associate un significato anche al1'ascissa 2; ad essa puo corrispondere, infatti, uno del seguenti stati di rischio incerto: R, • R2 • Ro3; Ri • R02 • R3; Roi • R2 • R3, mentre all'ascissa 3 corrisponde lo stato di (rischio assente o improbabile); 1, 2 e 3 (rischio incerto) Dopo aver associate un significato preciso alle ascisse 0 rischio assente o improbabile); 1, 2 e 3 (rischio incerto) dell'asse del rischio si e proceduto all'assegnazione dei « pesi iniziali » ai rischi RI, R5, R«, RT, Rs. I singoli component! del gruppo epidemiologico sono stati invitati ad elencare i rischi elementari RJ, RS) R6, R7, Rs in ordine di « intensita » decrescente. Ottenuto un ordinamento dei rischi elementari e ricordando che 1'intervallo (1, 3) dell'asse del rischio rappresenta gli stati di rischio incerto, ognuno ha scelto il peso iniziale per il rischio R1 (i = 4, 5, 6, 7, 8) considerate soggettivamente (e a priori) meno rilevante degli altri. Sulla base di questa scelta sono stati assegnati da ciascun epidemiologo i pesi agli altri rischi elementari che determinano una condizione di rischio certo. 2.3 La verified dei pesi iniziali attraverso I'analisi comparata di situazioni di rischio specifiche E ora necessario veriflcare se la ponderazione adottata rappresenta nel modo migliore la valutazione soggettiva ed intuitiva dell'importanza relativa dei rischi elementari. Tale verifica e stata eseguita mediante un programma ad hoc di valutazione di ogni rischio elementare in rapporto alle combinazioni possibili degli altri. In questa fase vengono ignorati i valori dei pesi iniziali, in quanto il programma dipende solo dalla struttura deU'ordinamento iniziale e non dai valori dei pesi attribuiti ai singoli rischi. 1 La funzione di RISCHIO deve essere pensata come una funzione additiva che ha per argomento una qualunque combinazione ammissibile di rischi elementari e che fa corrispondere ad esso uno o piu punti (ascisse) dell'asse del rischio. 19 �bo o RISCHIO ASSENTE O IMPROBABILE r RISCHIO INCERTO w w 0 I 1 I A ^ RISCHIO CERTO ww 2 I 3 I v 4 I 5 I 6 I 7 I Rmax I // '/ ' A fR01-R02-Ro 3 A I r* Rl"R2"Rs R01-R2-R3 R01-R2-R03 Roi-Ro2-R3 FIGURA 2.1 - Asse del rischi �Ad es. in relazione al seguente ordinamento: "D ^ JK.7 ^ J\4 *^- iXfi 5^ J^8 .R.5 *"> "D "^ "O £> 13 ""> 13 viene svolto il programma di valutazione che segue: Rs o R7 • R,. R s - R , R5 o R, • R4 • Rs Rs o R 7 - R,. R, Rs o R7 • R, R,oR4-R«-R« R7oR,.R5 R7oR,.Rs Ri o R6 • Rs (a—1) (a —2) (a —3) (a —4) (b —1) (b —2) (b —3) (c — 1) La valutazione viene espressa indicando se il rischio al primo membro e considerate minore (<) equivalente ( ~ ) o maggiore ( > ) del rischio al secondo membro della disuguaglianza. Eseguito il programma di valutazione, si riprendono in considerazione i pesi iniziali per verificare se essi soddisfano, neH'ordine, le disuguaglianze c — 1; b — 3, b — 2, b — 1; a — 4, a — 3, a — 2, a — 1. Quando una di esse risulta non soddisfatta si corregge il peso del rischio al primo membro del minimo indispensabile perche1 la disuguaglianza sia soddisfatta. Si ricorda che, ad es., peso (R^ • R<) = peso (R,,) + peso (R 6 ) per 1'ipotesi di additivita. Ottenuti i pesi flnali da ognuno dei componenti del gruppo epidemiologico, si e svolta una discussione generale che ha portato a: — validare il metodo, soprattuttto perche induce ad analizzare il significato dei rischi elementari e delle loro combinazioni; — definire una ponderazione definitiva ed unica dei rischi elementari. Si sono ottenuti I'ordinamento e la ponderazione seguenti: Rischi elementari R8 Significato dell'informazione Lavoro/ gioco all'aperto Animali raorti Esposizione Alimentazione Permanenza 4.20 4.60 4.70 5.50 6 Pesi definitivi <: R6 <= R, < R, < RS Si osservi che i pesi scelti soddisfano le seguenti disuguaglianze: a) R5 < R7 • R, • R« • R, b) R7 < R, • Rs • Ri Rs < R, • R, • R« R, < R, • Rs R5 < R7 • R, • R8 R7 < R, . R, R5 < R7 • R, c) R, < R6 • Ra 21 �I pesi dei rischi elementari, per il modo con cui sono stati determinati — e cioe come sintesi di una serie di valutazioni effettuata secondo il metodo scientifico descritto nelle pagine precedent! — potranno ora essere utiJizzati per: a) associare valori caratteristici ad ogni situazione di rischio realmente osservata allo scopo di discriminare qualitativamente le diverse condizioni di rischio ed ottenere la corrispondente disaggregazione delle popolazioni in studio; b) verificare a posteriori se la ponderazione adottata, in quanto consente di ordinare (attraverso il passaggio tecnico della quantificazione) le situazioni di rischio osservate, risulta sufficientemente esplicativa — almeno in prima approssimazione — della distribuzione dei valori di Y-GT, GOT, GPT e Colesterolo nelle popolazioni esaminate poiche genera un ordinamento di tali valori nello stesso senso. Come si vedra nel seguito del presente rapporto solo 1'obiettivo a) e stato raggiunto in misura soddisfacente, mentre la verifica di cui in b) ha trovato un vincolo tecnico nell'insufficiente numerosita (e quindi rappresentativita) dei gruppi selezionati attraverso questo tipo di disaggregazione (v. anche le considerazioni a pagg. 21 e 22). D'altra parte lo stesso vincolo si sarebbe presentato adottando una qualunque altra ponderazione dei rischi elementari elencati a pag. 8 ed e superfluo osservare che la scelta di tali rischi e imposta dalle informazioni effettivamente disponibili. 2.4 La quantificazione del rischio associato alle singole situazioni osservate: determinazione del coefficiente di rischio totale II rischio associabile ad una situazione reale e quello che corrisponde ad una delle combinazioni ammissibili dei rischi elementari Roi, Ro2, ..., R«. Le combinazioni non ammissibili sono deducibili dalla seguente MATRICE DEI RISCHI INCOMPATIBILI, nella quale il simbolo X indica incompatibilita. R 01 R 02 ^J "0i R l A R 2 R 3 R 4 R S X 6 22 7 R ! X 03 R, R2 R, R X X R A X X A X X X X �MATRICE DEI RISCHI INCOMPATIBILI La ponderazione adottata definisce, d'altra parte, I'ampiezza deH'intervallb significative sull'asse del rischio: dal1'ascissa 0 all'ascissa massima, che e 25 e corrisponde allo State R, • Rs • R< • R? • R8. Infatti: peso (R4 • R5 • R« • R7 • Rs) = peso (R,) + ... + peso (R,) = = 4.7 + 6 + 4.6 + 5.5 + 4.2 = 25. fi evidente che i punti dell'intervallo (0,25) associati a stati di rischio reali costituiscono un insieme finite e che non c'e, in linea di principio, corrispondenza biunivoca tra una data ascissa Rx ed uno stato di rischio reale Sx in quanto, in relazione alia scelta del pesi del rischi elementari, a due o piu stati puo corrispondere lo stesso COEFFICIENTS DI RISCHIO TOTALE; ad es. si ha: peso (R! • R2 • R7 • Rs) = peso (R03 • R2 • R4 • Rs)= = peso Ro2 • Rj • R, • R5) = 11.70. Tuttavia, pur riconoscendo che la corrispondenza biunivoca sarebbe stata auspicabile, si e ritenuto opportune non introdurre vincoli esterni nella scelta dei pesi. Fortunatamente, del resto, la ponderazione adottata genera una sovrapposizione senz'altro trascurabile. La Tab. 2.1 « ANALISI DELLE SITUAZIONI DI RISCHIO OSSERVATE » fornisce 1'insieme dei punti significativi sull'asse del rischio: per ogni ascissa e indicata la configurazione ammissibile dei rischi elementari (o le configurazioni ammissibili se ce n'e piu d'una). Sarebbe lecito a questo punto attendersi che, definita una funzione D ( R ) come misura dell'EFFETTO (output) associabile ai rischi considerati, essa mostri un andamento non decrescente rispetto al RISCHIO (input) almeno in senso statistico.1 Si potrebbe, cioe, richiedere di avere D(R y ) ^ ^ D (R,) per Ry > R, (v. Fig. 2.2). 6 evidente, tuttavia, che esistono motivi ben precisi per cui tale andamento « regolare» non ha un'elevata probability a priori di verificarsi. Infatti: a) il rischio reale non e interamente descritto dagli element! presi in considerazione; 1 La funzione D (R) potrebbe, ad esempio, essere definita corne: — valore medio dei risultati, rilevati sui soggetti esposti al rischio R, di un esame di laboratorio ritenuto sufficientemente specifico e sensibile rispetto all'intossicazione; — frequenza assoluta o relativa dei soggetti di cui sopra con valori di uno o piu esami di laboratorio superiori ad una soglia prefissata, ... 23 �Tab. 2.1 - Analisi delle situazioni di rischio osservate RISCHI ELEMENTARI Coefficiente di rischio totale corrispondente alia situazione osservata Esp. e perm, non reg. PESO: 1 R , 1 2 3 4.20 4.60 4.70 5.20 5.50 5.60 5.70 6 6.50 6.60 6.70 a. b. c. a. b. c. X X X X Anim. non reg. o nessun anim. PESO: 1 Alim. e gioco non registr. PESO: 1 Esposiz. Perman. Animali morti Alimentazione Gioco/ lavoro PESO: 4.7 PESO: 6 PESO: 4.6 PESO: 5.5 PESO: 4.2 B, R, R, R5 R* R, R* X X X X X X X X X X X a. b. X a. b. a. b. X a. b. X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X �7 a. b. X S X X X X X X X 9.30 9.70 X 9.90 10.20 10.30 10.60 10.70 11.20 11.50 11.60 11.70 12.50 12.70 14.40 14.80 14.90 15.30 15.40 15.70 15.90 X X X X X X X X X a. b. c. a. b. X X X X X X X a. b. c. X X X X X X X X a. b. X X X X X a. b. X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X �Tab. 2.1 - Analisi delle situazioni di rischio osservate RISCHI ELEMENTARI Coefficiente di rischio totale corrispondente alia situazione osservata Perman. Animali morti tazione Alimen- Gioco/ lavoro PESO: 4.7 PESO: 6 PESO: 4.6 PESO: 5.5 PESO: 4.2 R, 16.10 16.20 16.70 17.20 19.00 19.50 20.30 20.40 20.80 21.40 25 Alim. e gioco non registr. PESO: 1 Esposiz. PESO: 1 Anim. non reg. o nessun anim. PESO: 1 R, R, R4 R6 R, RS X X X X X X X Esp. e perm. non reg. X X X X X X X X X X X R 5 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X �Dmax R 3 Re FlGURA 2.2 - Diagramma di una ipotetica funzione D = D (R), non decrescente rispetto ad R e con discontinuita in corrispondenza di valori ammissibili di R. Gli incrementi sono esemplificativi. �b) la dipendenza dell'effetto dal rischio non puo essere ritenuta a priori causale; c) 1'effetto considerate puo dipendere da fattori di altra natura; d) nell'analisi che e stata effettuata i dati di input si riferiscono ad un intervallo di tempo (10-7-76/10-8-76) molto piu piccolo rispetto all'intervallo di tempo in cui sono stati generati e raccolti i dati di output elaborati (cioe i risultati degli esami di laboratorio); e) la distribuzione di frequenza rispetto alia variabile RISCHIO dei soggetti esaminati non e uniforme, ma presenta delle marcate concentrazioni su alcuni valori caratteristici (cioe, anche se gli stati di rischio possibili generano un insieme abbastanza numeroso di valori — circa 50 — del « coefficiente di rischio totale », una percentuale molto elevata di soggetti corrisponde ad un sottoinsieme molto meno numeroso: v., ad es., Tab. 2.3 e Tab. 2.4 nel par. 2.5). D'altra parte la condizione di uniformita rispetto ad R della distribuzione di frequenza non sarebbe sufficiente a garantire che la funzione D (R) possa misurare I'effetto reale per il gruppo di soggetti esposti al rischio R. Tale condizione andrebbe piuttosto ricercata nella uniforme « rappresentativita » (nel senso del campionamento casuale) dei sottoinsiemi (R,), (Ry), (Rz), ... dei soggetti esposti, rispettivamente, ai rischi Rx, Ry, Rz, ... In altre parole, anche se i sottoinsiemi (R,), (Ry), (R«), ... avessero la stessa numerosita, occorrerebbe verificare che le principal! variabili strutturali (ad es. sesso, eta, ...) presentino in ciascuno di essi un'analoga distribuzione. 2.5 Analisi dei risultati di esami di laboratorio con riferimento al coefficiente di rischio totale In questo paragrafo si intende mettere in evidenza almeno in parte quanto e stato oggetto delle considerazioni precedent! attraverso un esempio di analisi RISCHIOEFFETTO (owero INPUT-OUTPUT) con 1'impostazione metodologica che e stata delineata; si rinvia, peraltro, al successivo capitolo 3 per lo svolgimento dettagliato del1'analisi dei dati e dei risultati. Per ciascuno dei seguenti gruppi: a) abitanti di zona A con eta > 1 anno al 10-7-76; b) abitanti di zona B con eta compresa fra 1 e 14 anni al 10-7-76, consideriamo (v. Tab. 2.3 e Tab. 2.4) le distribuzioni di frequenza, in funzione del coefficiente di rischio totale R, dei soggetti che si sono sottoposti alia determi28 �nazione della y-GT nei singoli period! e, per le coorti, in tutto 1'intervallo di tempo 10-7-76/13-4-78. E evidente (v. col. « frequenze assolute ») la concentrazione su alcuni valori R,* di R. Se si selezionano i valori Ri* col criterio: freq. ass. ^ W e freq. percent. ^ 5 %, il numero dei soggetti estratti dai gruppi considerati e quello indicate nello schema seguente: Gruppo ZonaA ZonaB I Periodo II Periodo III Periodo IV Periodo Coorte f.a. °/o f.a. °/o f.a. % f.a. % f.a. % 393 358 77 59 334 318 74 58 249 175 75 74 234 — 75 — 102 123 77 76 Se analizziamo le situazioni di rischio cosi selezionate possiamo osservare che tutte includono 1'esposizione e la permanenza (si considera trascurabile la quota — eventuale — di soggetti con R = 11.70/a) e che i 3 valori di R, R,* = 20.40 R2* = 21.40 R3* = 25 concentrano una percentuale di soggetti variabile nei singoli periodi, ma compresa fra il 46 % ed il 50 % per il gruppo di zona A e fra il 47 % ed il 65 % per il gruppo di zona B. Le differenze fra queste tre situazioni di rischio riguardano esclusivamente gli animali! si ha, infatti, Valori di R 20.40 21.40 25 esposizione-permanenza-alimentaz.-lavoro/gioco-animali vivi esposizione-permanenza-alimentaz.-lavoro/gioco-animali non reg. o nessun animate esposizione-perinanenza-alimentaz.-Iavoro/gioco-animali morti Se ora, facendo riferimento per semplicita ai soli risultati delle determinazioni di y-GT, deflniamo la funzioue D (R) come valore medio, rispetto ai periodi di osservazione, del numero di soggetti per i quali si registra un valore di y-GT ^ 37, si puo vedere che D (R) e non decrescente rispetto ad R per il gruppo di zona A (abitanti con eta > 1 anno al 10-7-76) ma e non valutabile rispetto ad R almeno per i soggetti della coorte di zona B (bambini con eta fra 1 e 14 anni al 10-7-76) con R uguale ad uno dei valori R* selezionati. 29 �Tab. 2.3 - Distribuzione di frequenza esami in funzione del coefficiente di rischio totale Gruppo: Abitanti Zona A - Eta > 1 anno al 10-7-76 Coefficiente di rischio totale COORTE PERIODI dal 10-7-76 al 7-10-76 f.a. % dall'8-10-76 al 26-1-77 f.a. % dal 27-1-77 al 14-8-77 f.a. % dal 15-8-77 al 13-4-78 f.a. % dal 10-7-76 al 13-4-78 f.a. 0 1 0 1 0 % 0 1 10 13 13 9 4 4.60 2 2 3 3 2 5.20 1 0 1 0 0 5.70 1 1 2 2 1 6 2 2 0 1 0 7 8 7 4 7 4 930 1 1 1 1 1 9.70 1 0 0 0 0 9.90 I 0 0 0 0 10.20 I 1 0 1 0 10.60 1 1 0 1 0 10.70 5 3 4 2 0 2 3 2 11.20 11.70 (*) 2 36 7 27 6 17 5 IS 1 6 10 6 �IBo 4 3 2 1 0 1.0 44 1 1 1 1 1 1.3 48 1 0 1 1 0 14.90 10 9 12 8 4 15.30 19 16 9 13 5 15.40 2 1 0 0 0 15.70 3 2 1 2 1 15.90 ( ) * 45 16.20 23 20 11 10 5 16.70 10 12 6 8 4 17.20 (*) 44 9 9 46 33 10 7 26 23 8 19 7 28 6 9 11 13 1 19.50 1 1 1 13 9 9 4 1 20.30 8 0 16 19 7 1 0 0 0 2.0 () 04 * 67 13 50 11 29 20.80 ( ) * 29 6 21 5 18 5 18 6 10 6 21.40 ( ) * 90 17 82 18 69 21 66 21 33 20 (*) 82 16 75 17 67 20 53 17 32 20 521 393 77 446 334 74 334 249 75 317 234 75 160 123 76 25 Total! Totali (*) 9 32 NOTA: i sottogruppi indicati con (*) sono quelli per i quali: freq. ass. > 10 - freq. percent. > 5 '. 10 14 9 �Tab. 2.4 - Distribuzione di frequenza esami f-GT in funzione del coefficiente di rischio totale Gruppo: Bambini Zona B - Eta 1-14 anni al 10-7-76 Coefficiente di rischio totale PERIODI dal 10-7-76 al 7-3-77 f.a. % COORTE dall'8-3-77 al 22-11-77 f.a. % dal 23-11-77 al 13-J-78 f.a. % dal 10-7-76 al 13-4-78 f.a. 1 3 3 0 2 13 16 3 1 3 21 24 7 2 4.70 2 7 0 0 5.60 0 3 0 0 5.70 11 12 3 1 1 1 0 0 6 0 6.50 2 0 0 0 6.60 4 11 5 0 1 1 0 0 7 15 14 3 3 8 6.70 18 15 8 6 9.30 2 3 0 0 10.20 0 1 0 0 10.30 0 1 0 0 10.60 3 3 0 0 10.70 20 11 3 2 % �11.50 4 2 2 1 11.60 3 2 2 1 11.70 (*) 62 10 60 11 30 13 16 12.50 5 4 1 12.70 27 19 5 12 1 2 14.40 4 4 0 0 14.80 2 2 0 0 15.30 13 9 1 0 15.40 6 7 1 1 15.70 10 6 3 1 16.10 1 0 0 0 16.20 10 8 2 1 16.70 15 10 6 3 17.20 11 6 2 0 19 12 11 3 1 20.30 2 20.40 (*) 20.80 3 16 3 21.40 (*) 25 94 (*) Totali Totali (*) 88 2 16 2 50 1 21 0 28 21 0 117 19 103 19 53 22 34 26 85 14 67 12 42 18 24 18 602 358 59 539 318 58 237 175 74 130 102 NOTA: i sottogruppi indicati con (*) sono quelli per i quali: freq. assoluta > 10 - freq. percentuale > 5 %. 77 �Infatti per la zona A si ha (v. Tab. 2.5): D (20.40) = 1; D (21.40) = 2.25; D (25) = 2.25 e per la zona B (v. Tab. 2.6): D (20.40) = D (21.40) = D (25) = 0. Tab. 2.5 - Frequenze assolute e percentuali di soggetti con valori di y-Gr ^ 37 Gruppo: Abitanti di Zona A con eta > 1 anno al 10-7-76 (coorte) PERIODI R 10-7-76 / 7-10-76 8-10-76 / 26-1-77 27-1-77 / 14-8-77 f.a. 20.40 21.40 25 % f.a. «/o f.a. 1 3 2 7.2 9.1 6.6 2 2 3 14.3 6.1 9.3 1 0 2 % 7.1 0 6.2 15-8-77 / 13-4-78 f.a. % 0 4 2 0 12.1 6.2 della fr. ass. 1 2.25 2.25 Tab. 2.6 - Frequenze assolute e percentuali di soggetti con valori di y-GT ^ 37 Gruppo: Abitanti di Zona B con eta l-=-14 anni al 10-7-76 (coorte) PERIODI R 10-7-76 / 7-3-77 8-3-77 / 22-11-77 Media della fr. ass. 23-11-77 / 13-4-78 f.a. 20.40 21.40 25 % f.a. % f.a. % f.a. % 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 — — — — — — 0 0 0 Si potrebbe, quindi, pensare di fare delle inferenze basate sul significato deH'informazione disponibile sulla moria degli animali: ci sembra, tuttavia, opportune dichiarare che eventual! conclusion! fondate esclusivamente sulla significativita {in senso statistico) delle differenze osservate sarebbero, se non impossibili, senz'altro arbitrarie. Ci sembra invece lecito dire che la disaggregazione rispetto al coefficiente di rischio di gruppi che possono essere considerati omogenei rispetto ad altre variabili (zona, eta, ecc.) consente di fare delle ipotesi che possono essere verificate solo mediante ulterior! osservazioni mirate.1 Si tratta, cioe, di collocare la ricerca e 1'analisi degli event! considerati rilevanti da un punto di vista epidemiologico in una prospettiva di « gathering informa34 �tion », che assegna ad ogni informazione ricavata dall'osservazione la capacita di contribuire alia definizione di un prientamento da seguire, piuttosto che alia valutazione, in base ad arbitrari livelli di significativita, di orientamenti gia prefigurati. Piii concretamente occorre disporre di due tipi di modelli osservazionali: — un modello di tipo « process-oriented » che, ad intervalli di tempo prefissati, aggiorna sullo stato del sistema in senso macroscopico (cioe sullo stato di salute delle categorie considerate a rischio); — un modello « problem-oriented » o anche « eventoriented » capace di registrare anche singoli eventi di carattere sanitario potenzialmente riferibili aH'inquinamento da sostanze tossiche del 10-7-76. I due modelli debbono essere fatti interagire nel senso che deve essere possibile ridefinire le caratteristiche formali delle categorie a rischio (quali e quanti soggetti, ecc.) e le modalita specifiche della loro sorveglianza in base al1'osservazione di « nuovi» eventi; ma anche di programmare la ricerca di eventi che hanno una probabilita a priori non nulla di verificarsi in base alle informazioni raccolte nell'anibito delle osservazioni di gruppo (ad es. procedendo a campionamenti e prove ripetute; utilizzando il criterio della massima verosimiglianza in luogo di un approccio strettamente frequentista, ecc. ...). 3. POPOLAZIONE ZONA A E ZONA B 3.1 Popolazione in studio e metodi La Tab. 3.1 riporta la distribuzione delle popolazioni di zona A e zona B per classi di eta. Tab. 3.1 - Distribuzione per classi di eta della popolazione di zona A e B e dei relativi questionari ridotti ZONA A CLASSI D'ETA Popolaz. al 10-7-76 Questionari ridotti ZONA B % Popolaz. al 15-11-77 0-2 3 - 13 14-44 ^ 45 35 165 350 180 32 143 300 148 91.4 86.6 86.0 82.2 1013 2360 1134 TOTALE 730 623 85.4 4737 230 Questionari ridotti 185 758 °/o 80.4 74.9 — — — 943 19.9 35 �Nella stessa tabella e riportato il numero di soggetti di cui e stato ridotto il questionario individuale, somministrato nel periodo immediatamente successivo all'evento ICMESA. La popolazione da noi studiata e rappresentata: — per la Zona A, da tutti e solo i soggetti titolari del suddetto questionario individuale; — per la zona B, da tutti e solo i bambini da 1 a 14 anni con questionario individuale. £ stato stampato un tabulate, per ciascuno di questi soggetti, in cui e riportata: 1) 1'indicazione anagrafica essenziale (codice, nome e cognome, domicilio, sesso, data di nascita ed eta al 107-76); 2) 1'esposizione opportunamente codificata dalle informazioni raccolte nel questionario (v. par. 2.1); 3) determinazioni di laboratorio per: — — — — — y-GT GOT GPT Colesterolo totale Ala-U per ogni determinazione analitica e riportata la data di esecuzione. Successivamente, e stato costituito per ciascun individuo un dossier contenente: una riduzione del questionario individuale e una copia di tutti gli atti sanitari erogati a suo favore dai servizi predisposti dal Piano di Sorveglianza Sanitaria. Inoltre sia per la zona A che B, suddivisi i valori di ciascuno degli esami considerati in ranges, sono stati predisposti tre diversi tipi di tabelle in cui i fattori e indicator! di rischio, sono stati analizzati: 1) secondo criteri di ponderazione (v. par. 2.3) (Tab. 3.2); Tab. 3.2 - Distribuzione della pop. di zona A per valori crescenti di f-GT e dei coefficienti di rischio. Tutti i soggetti con almeno una determinazione nel periodo 10-1-77/9-4-77 Y-GT RISCHIO 1 4.60 5.20 5.70 36 <'37 > = 37 <46 > = 46 <91 > =91 8 2 1 2 0 0 0 0 I 0 0 0 0 0 0 0 TOT. 9 2 1 2 �Y-GT RISCHIO 7 . 10.70 11.20 11.70 14.40 14.90 15.30 15.90 16.20 16.70 17.20 19.50 20.40 20.80 21.40 25 TOTALE <37 > = 37 <46 3 3 1 14 2 3 8 9 10 3 18 4 21 10 40 28 > =46 <91 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 > = 91 1 1 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 TOT. 3 3 1 15 2 3 9 9 10 3 18 5 21 11 42 30 190 199 2) secondo numerosita crescente di fattori d'esposizione per la presenza di solo uno o piu di uno, fino a tutti e cinque i fattori considerati (Tab. 3.3); Tab. 3.3 - Distribuzione delta pop. di .zona A per valori crescenti di *f-GT e per numerosita crescente di di fattori di esposizione. Tutti i soggetti con almeno una determinazione in tutti i periodi considerati (periodo: 15-8-77/13-4-78) T-GT RISCHIO <25 5 > = 25 < 37 > = 37 < 61 1 2 4 3 0 10 1 2 3 4 5 32 48 27 1 2 4 8 3 TOTALE 120 18 B > = 61 > = 121 < 121 0 0 3 2 1 0 0 1 0 1 TOT. 7 12 44 61 32 156 3) secondo la presenza di ogni specifico fattore da solo o nelle sue diverse combinazioni con ciascuno degli altri (Tab. 3.4). 37 �Tab. 3.4 - Distribuzione delta pop. di zona A secondo valori crescenti di ^-GT e secondo •fattori di esposizione singoli o a coppie. Tutti i soggetti con almeno una determinations nel periodo 15-8-771 13-4-78 Y-GT RISCHIO 1 2 3 4 5 12 13 14 15 23 24 25 34 35 45 <25 > =25 > =37 <37 <61 241 229 79 179 167 224 76 177 165 77 173 159 60 54 134 24 21 8 19 15 21 7 19 15 7 16 13 7 3 13 20 16 7 13 12 16 6 13 12 5 11 8 3 3 10 <121 > = 61 > = 121 TOT. 12 12 4 7 7 12 4 7 7 4 7 7 1 2 5 3 3 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 1 2 1 300 281 100 220 103 276 95 218 201 95 209 189 72 64 163 Legenda: fattore 1 = permanenza in zona fattore 2 = presenza in zona il 10-7-76 fattore 3 = morte di animali da cortile o domestici per sosp^etta intossicazione fattore 4 = alimentazione con prodotti dell'orto o dell'allevamento proprio o dei vicini fattore 5 = lavoro/gioco all'aperto in zona I tre tipi di tabelle coprono un arco di tempo di circa due anni suddiviso in quattro period! per la zona A e tre periodi per la zona B. L'ampiezza di ciascun intervallo e stata definita in modo tale da garantire al suo interno la massima presenza di soggetti controllati. Per soddisfare questa condizione, gli intervalli scelti non sono di uguale ampiezza e non coincidono per zona A e B. Nel caso un soggetto avesse piu determinazioni nell'ambito di uno stesso periodo, e stata presa in considerazione 1'ultima in ordine di tempo. Le tabelle, inoltre, consentono un confronto tra periodi, Tab. 3.2 e 3.4 (per ciascun periodo tutti i soggetti con almeno una determinazione) ed un'analisi di coorte, Tab. 3.3 (tutti i soggetti con almeno una determinazione in tutti i periodi). Ci sembra doveroso, infine, fare alcune considerazioni sulla qualita dei dati di seguito analizzati per una loro piu corretta interpretazione: — 1'afflusso dei soggetti di zona A e B per gli esami di laboratorio, essendo esclusivamente su base volontaria, ha riguardato gruppi di individui presumibilmente disomogenei per alcune variabili rilevanti (regolarita di pre38 �senza ai controlli, motivazioni ai controlli, completezza del tests di laboratorio previsti, etc. ...); cio potrebbe compromettere la rappresentativita dei gruppi oggetto dello studio rispetto alle popolazioni di provenienza e la loro significativita essendo la numerosita di alcuni fra questi gruppi particolarmente bassa a causa del possibile effetto di selezione delle variabili indicate; — fino al settembre 76 sono stati impegnati nella esecuzione degli esami di laboratorio da noi considerati alcuni ospedali della zona. Si dispone, per detto periodo, solo della documentazione relativa ai controlli di qualita dell'Ospedale di Desio; — non e stato possibile, contrariamente a quanto previsto, integrare il quadro emato-chimico dei soggetti ammessi allo studio con i risultati degli esami Ala-U e Porfirine, per 1'esiguita dei dati disponibili e per alcune incertezze circa la metodologia di prelievo. 3.2 Risultati e discussione zona A Per questa popolazione e valido quanto gia segnalato al par. 2.5. Si nota, cioe, che alcuni coefficient! di rischio totale concentrano gran parte della popolazione e gran parte dei valori ematochimici che si discostano dai cosiddetti « valori normali», Cio e stato verificato per gli esami GOT, GPT e y-QT. E stata cercata una conferma di questo fenomeno evidenziato dai tabulati di confronto fra period!, anche nei tabulati di analisi della coorte, ma le basse frequenze riscontrate non hanno consentito di giungere ad alcuna conclusione. L'esame pero dei coefficient! di rischio piu alti, in corrispondenza dei quali si ha una rnaggiore concentrazione di soggetti, sembra confermare anche per le coorti il fenomeno osservato. L'indicatore di rischio « moria di animali », infine, e confermato nel suo significato di « maggiore sensibilita » rispetto ai restanti fattori di rischio anche daU'esame dei tabulati che considerano detti fattori singolarmente o combinati a coppie. Le Figg. 3,1, 3.2 e 3.3 illustrano 1'andamento delle frequenze relative dei valori di Y-GT, TCP e TGO eccedenti un preflssato valore soglia nei quattro periodi considerati. Gli istogrammi, comunque, consentono solo un confronto tra periodi e non un'analisi di coorte. L'andamento temporale e sostanzialmente omogeneo per i tre esami considerati. Dall'ottobre 76 al gennaio 77, nel secondo periodo cioe, la frequenza di valori eccedenti la soglia e massima. Nei due periodi successivi tali frequenze si abbassano fino a valori inferior! a quelli osservati nel periodo immediatamente successivo all'evento ICMESA (1° periodo). 39 �Nelle Figg. 3.4-»3.9, si esaminano le stesse frequenze distribuite in periodi definiti in modo da evidenziare la possibile partecipazione di fenomeni stagionali alia comparsa delle differenze osservate. Ci sembra di poter escludere tale partecipazione sulla base dei confronti effettuati nelle Figg. 3.5, 3.7, 3.9. Oltre alia piii alta frequenza gia segnalata di valori fuori range nel secondo periodo, comune a tutti e tre gli esami considerati, dagli istogrammi rappresentati dalle Figg. 3.1, 3.2, 3.3 si rileva in particolare: — per la f-GT: un aumento dei valori nel quarto periodo rispetto al precedente; — per la TGO: una notevole differenza tra i primi due valori rispetto ai successivi; — per la TCP: un incremento di valori fuori range nel secondo periodo che e percentualmente maggiore rispetto aH'incremento degli altri due esami; — per i tre esami: valori piii alti nel primo periodo considerato rispetto agli ultimi due. La Fig. 3.10, relativa alle determinazioni di colesterolo, e stata ottenuta suddividendo i soggetti in tre class! di eta (1-19, 20-39, > 40 anni) e attribuendo ad ognuna di esse opportuni intervalli di concentrazione (in mg/100 ml). L'ultimo intervallo permette di selezionare individui eccedenti un valore considerato come 90° percentile.1 L'istogramma non considera gli esami effettuati nel primo periodo (10-7-76/7-10.76) in quanto le frequenze osservate erano del tutto trascurabili (14 persone). Un'osservazione per classi di valori nei diversi periodi e per le diverse fasce d'eta consente di notare una sostanziale irregolarita degli andamenti. Infatti solo le frequenze relative di soggetti con valori di colesterolo al di soitto del limite inferiore (161 o 181 mg/100 ml) hanno un comportamento uniforme nel tempo con un minimo nel periodo ottobre 76-gennaio '77 (intorno al 15-20%). Per converse, nel medesimo periodo si concentrano le massime percentuali di soggetti eccedenti il 90° percentile fino all'eta di 39 anni, o, comunque, con valori da 226 a 281 mg/100 ml in individui piii anziani. Di particolare rilievo appare al proposito 1'elevata percentuale (71%) di soggetti appartenenti alia classe 1-19 anni con colesterolo uguale o superiore a 191 mg/100 ml nel periodo ottobre '76-gennaio '77. L'aver riscontrato un simile dato motiva 1'opportunita di procedere, su un campione assimilabile alia popolazione in studio, ad una piu precisa definizione degli intervalli di valori consigliati, in considerazione delle particolari caratteristiche biochimiche dell'esame considerato (colesterolo determinabile sotto diverse forme metaboliche) e alia 40 �LJ ZonaA 0 0; I Bambini zona B % 100- 08_ 7 6^- .—• 4_ 2_ 1 6- 3e 10- 5- 32 S- 4. 6- 3- 4_ 2_ 2_ 0 0 10.7.76 7.10.76 1 8.10.76 26.1.77 27.1.77 14.8.77 15.8.77 13.4.78 periodl ! * i 10.7.76 7^.77 I 8.3.77 22.11.77 I 23.11.77 13.4.78 | penodi FIGUKA 3.1 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori di fGT ^ 37 U./l. �1_1 Zona A I Bambini zona B 10.7.76 7.10.76 I 8.10.76 26.1.77 I ' 27.1.77 14.8.77 I 15.8.77 ' 9.4.78 10.7.76 7.3.77 8.3.77 22.11.77 i 23.11.77 13.4.76 FIGURA 3.2 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori di TGO ^ 27 U./l. �% 1 "1 Zona A 100 ^H Bambini zona B 100s 10- 9. 40 87. 6- 22 11 S- 5- •2 4- 4_ 3- 3^ 2_ 2_ 1_ 1_ o 0 10.7.76 7.10.76 8.10.76 26.1.77 27.1.77 14.8.77 15.8.77 9.4.78 period] 10 I 10.7.76 7.3.77 i 8.3.77 22.11.77 I 23.11.77 13.4.78 Period! FIGURA 3.3 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori di TCP ^ 34 V./l. �7 GT * 37 U./1 22 22 8642_ 0 10.7.76 9.10.76 ~n<>.io.76 9.1.77 10.1.77 9.4.77 | 10.4.77 9.7.77 10.7.77 9.10.77 10.10.77 9.1.78 | 10.1.78 9.4.78 FIGURA 3.4 - Abitanti zona A: andamento temporale valori di fGT ^ 37 U./L �T GT»37U./1 18- 16- 8. 6_ 4- n dal 10.10.76 "Idal 10.7.76 U J al 9.1.77 al 8.10.76 I dal 10.7.77 • dal 10.10.77 1 al 9.10.77 "al 9.1.78 ridal 10.1.77 U al 9.4.77 • dal 10.1.76 al 9.4.78 idal 10.4.77 a 9.7.77 FIGURA 3.5 - Abitanti zona A: confronto stagionale; valori y-GT ^ 37 U./l. 45 �% TSO»27U./1 10O- 43 10- 9- . r 838 76S- 9 3 4_ 6 32_ D 2 10 10.7.76 9.10.76 10.10.76 9.1.77 I 10.1.77 9.4.77 10.4.77 9.7.77 10.7.77 9.10.77 10.10.77 9 1 - -78 I 10.1.78 9.4.78 I Period! FIGURA 3.6 - Abitanti zona A: andamento temporale valori di TGO ^ 27 U./L �9_ 8_ 6_ 5_ 2_ 1_ n dal -' • dal ™ al 10.7.76 1 dal 10.10.76 n dal 10.1.77 u 9.4.77 9.1.77 l al 9.10.76 10.7.77 • dal 10.10.77 • dal 10.1.78 9.10.77 Pal 9.1.76 F al 9.4.78 dal 10.4.77 al 9.7.77 period! FIGURA 3.7 - Abitanti zona A: confronto stagionale; valoridi TGO ^ 27 U./l. 47 �-u oo % TOP » 34 UJ1 10— 0— 9_ Q r 7_ 6_ £L S_ 4— > 22 3_ 2_ 1_ 0 10.7.76 9.10.76 10.10.76 9.1.7T 10.1.77 9.4.77 ' 10.4.77 9.7.77 I 10.7.77 9.10.77 I 10.10.77 9. 1.78 10.1.78 9.4.78 I P*"0"' FIGURA 3.8 - Abitanti zona A: andamento temporale valori di TCP ^ 34 U./l. �; 9 22 7 7 1 I ndal U al jal I ll 10.7.76 9.10.76 10.7.77 9.10.77 rjdal 10.10.76 u al 9.1.77 dal 10.10.77 al 9.1.78 I D< al | • 10.1.77 9.4.77 al 10.1.78 ll 9.4.78 ndal 10.4.77 al 9.7.77 U Perl0di FIGURA 3.9 - Abitanti zona A: confronto stagionale; valori di TCP ^ 34 U./l. 49 �ETA 1-19 annl [m> 60— 50— 30— 20— 10— I ' 8.10.76 26. 1.77 27.1.77 14.8.77 8.10.76 26.1.77 10. 7.76 7.10.76 27.1.77 14.6.77 ' 15.8.77 13.4.78 Perlodl ' ETA 20-39 annl 60 50— 20— 10— 15.8.77 13.4.78 60— 50— 40— 30— 20— 10— 10.7.76 7.10.76 8.10.76 26.1.77 27.1.77 14.8.77 15.8.77 13.4.78 FIGURA 3.10 - Zpna A: distribuzione del soggetti, disaggregati per eta, in classi di valori crescenti di colesterolo. Andamento del tempo. 50 �sua variabilita in funzione di different! condizioni ambientali e alimentari. I limit! di questi dati, gia indicati in una precedente sezione del rapporto (v. par. 3.1), ci inducono a non tentare considerazioni conclusive. Le osservazioni che seguono, percio, sono da considerare solo un contribute per una piu mirata definizione del lavoro futuro: — 1'esposizione alia nube tossica ha coinciso con un innalzamento per la popolazione di zona A, o piu precisamente per una parte di essa, degli enzimi epatici. Tale fenomeno, osservabile gia nei mesi immediatamente successivi all'evento ICMESA, raggiunge il massimo di intensita nel periodo che va dall'ottobre '76 al gennaio '77; — nel corso del '77, scomparso questo picco, gli enzimi epatici si sono mantenuti stabili nel tempo; — dagli esami di laboratorio effettuati nei primi mesi del '78 si rileva un aumento contenuto dei valori di y-GT « fuori range » che passano dal 10 % al 12 % (effetto tardivo?). I valori di TOO e TOP permangono peraltro stabili nel tempo. 3.3 Risultati e discussione zona B Da un esame di tabulati analoghi a quelli riportati in Tab. 3.2, in cui le diverse situazioni di esposizione al tossico sono trasformate in coefficient! di rischio totale, si e ricavata, per alcuni stati di rischio, la distribuzione nel tempo delle frequenze di valori ematochimici superior! ad un limite di riferimento. Piu particolarmente la Tab. 3.5 riporta le frequenze assolute e le percentuali di quei soggetti, non appartenenti alia coorte, con una esposizione caratterizzata da un coefficiente di 20.40, 21.40, 25 e con valori di y-GT o TGO o TCP al di sopra del limite di riferimento. Le frequenze estremamente basse o, molto spesso, nulle non consentono indubbiamente di valutare eventual! variazioni significative nella distribuzione di tali valori. Ciononostante 1'identificazione di questi soggetti e il successivo esame della relativa documentazione sanitaria, opportunamente integrata da dati analitici e/o veterinari, permetterebbe di acquisire indicazioni piu complete su individui che hanno subito un'esposizione al rischio particolarmente critica per la concomitanza di piu fattori. Un quadro globale della situazione riguardante quei bambini che hanno presentato, nei tre periodi di tempo considerati, determinazioni di y-GT, TGO e TCP superior! a valori soglia e deducibile, rispettivamente, dagli istogrammi di Figg. 3.1, 3.2, 3.3. Anche in questo caso si tratta di un confronto limitato a periodi, in quanto la coorte risulta costituita da un numero troppo esiguo di individui con valori di laboratorio eccedenti le soglie. 51 �Tab. 3.5 - Freguenze assolute e percentuali di soggetti, con esposizione ponderata mediante coefficienti di rischio, che hanno presentato in un dato intervallo di tempo valori di -f-GT o TGO o TGP superiori at limiti di riferimento indicati. COEFFICIENTI DI RISCHIO TOTALE 20.40 PERIODI T-G (> 37) 21.40 25 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 1 0 0 0 0 0 1 0 0 (1 %) (1 W TGP (> 34) 5 4 4 6 7 (5 %) TGO (> 27) (5 %) (2 °/o) (5 %) (7 %) 1 2 0 (1 %) (2 %) 1 1 (1 %) (1 %). 0 0 6 2 1 (8 %) (3 °/o) (2 %) ( (3 %) 1 0 (2 %) 8 %) 0 �ETAl-14annl 10.7.76 7.377 18.3.77 22.11.77 123.11.77 134.78 | Period! FIGURA 3.11 - Bambini zona B: distribuzione del soggetti in classi di valori crescenti di colesterolo. Andamento del tempo. 53 �Se, per quanto concerne le y-GT e le TCP, le frequenze assolute e percentuali del soggetti rimangono visibilmente contenute nei tre periodi, non altrettanto si verifica per la distribuzione del valori di TGO. Inoltre, 1'andamento delle TGO nei tre periodi risulta costantemente in diminuzione fino a portarsi, nell'intervallo di tempo piu recente, su livelli percentuali analoghi a y-GT e TGP. Le diverse frequenze riscontrate per le TGO non sono, per altro, attribuibili a una variabiilta accidentale (p < < 0,0005); mentre per quanto riguarda y-GT e TGP, non si puo rifiutare 1'ipotesi che le variazioni tra le rispettive frequenze siano dovute a fluttuazioni casual! del campione considerato (p < 0,05 per entrambe). La Fig. 3.11 mostra il comportamento nei tempo delle frequenze assolute e percentuali di soggetti con valori di colesterolo suddivisi per classi, seguendo il criterio gia indicato precedentemente (v. par. 3.2). Sebbene i periodi con un apprezzabile numero di esami siano limitati agli ultimi 'due, si nota tuttavia una consistente presenza (circa 30%) di soggetti nella classe di valori superiori al 90° percentile. Vale, a questo proposito, quanto gia esposto nei risultati di zona A riguardo a una valutazione degli intervalli di colesterolo piu congruente alia popolazione in studio; anche in considerazione di una concentrazione altrimenti preoccupante di bambini nella classe anzidetta. fi interessante, infine, sottolineare come la distribuzione delle frequenze della TGO di zona B segua, nei tempo, un andamento molto simile alia corrispondente distribuzione di zona A: entrambe evidenziano, come gia accennato, una graduale diminuzione nei tre periodi. Quanto detto, al contrario, non si veriflca per gli altri parametri i quali, negli ultimi due intervalli di tempo, presentano o lievi aumenti o livelli percentuali costanti. Questo differente comportamento delle TGO potrebbe semplicemente essere la conseguenza di un artificio indotto dal valore di soglia indicato, di modo che la scelta di un altro riferimento produrrebbe una diversa distribuzione delle frequenze. £ tuttavia premature avanzare qualsiasi ipotesi sulla scorta dei dati finora elaborati. Qualora si disponesse di ulterior! accertamenti di laboratorio, concernenti brevi periodi di tempo, si potrebbe giungere ad una interpretazione piu attendibile del fenomeno osservato. Per altro questa possibility ha, per il futuro, qualche probabilita di verificarsi sia a causa di una affluenza al laboratorio piu uniformemente distribuita nei tempo, sia per la rarefazione del numero individuale di prelievi annul in relazione alia riduzione da trimestrale a semestrale dei controlli sanitari specialised previsti dal Piano di Monitoraggio (punti 3.3.3.3, 4, 6, 10 del P.O.2). 54 �Occorre, d'altra parte, tenere presente che questo andamento delle TGO e dedotto da un gruppo di eta da 1 a 14 anni, ovviamente non rappresentativo dell'intera popolazione di zona B (v. Tab. 3.1). L'allargamento dell'analisi agli esami di laboratorio effettuati su soggetti adulti di zona B, permetterebbe di valutare con maggior completezza quanto appena rilevaito. 3.4 Confronto bambini zona A e B Allo scopo di analizzare possibili differenze tra soggetti con diversa esposizione al tossico si e deciso di mettere a confronto i bambini da 1 a 14 anni di zona A e B. Per i tre esami di laboratorio considerati (y-GT, TGO e TGP) sono stati fissati dei valori soglia indicati dalla Commissione Medico Clinica. Le Figg. 3.12, 3.13, 3.14 riportano, per i tre periodi gia in precedenza segnalati, le frequenze relative e assolute di soggetti con valori ecce'denti la soglia stabilita. Le figure riguardano un confronto tra periodi e non un'analisi di coorte. Per tutti e tre gli istogrammi e evidente una bassa frequenza di soggetti, fino ad arrivare alia completa assenza di soggetti di zona A in alcuni periodi. Cio rende particolarmente difficoltosa una corretta valutazione dei risultati del confronto non avendo potuto, per altro, procedere con tecniche di campionamento e non potendo percio escludere possibili interferenze di fattori di selezione (v. par. 3.1). La Fig. 3.13 evidenzia nel primo periodo frequenze maggiori e una diminuzione marcata nei successivi periodi rispetto all'andamento dei valori riportati nelle Figg. 3.12 e 3.14. Cio potrebbe deporre per una piii spiccata sensibilita ai fenomeni di intossicazione acuta della TGO rispetto alle TGP e y-GT. Le elaborazioni finora effettuate non consentono ulteriori considerazioni sul confronto fra bambini di zona A e B. Una valutazione integrata dei diversi parametri sanitari, ambientali e di altro tipo correlabili all'esposizione al tossico che ponga a confronto, per le zone A e B, bambini con quadri ematochimici alterati e bambini con quadri « normal!», consentirebbe una piu efficace e sicura (poiche, concentrando i casi, aumentano le frequenze) verifica di specifiche ipotesi epidemiologiche. 55 �% I I Bambini zona A 100-1 • Bambini zona B 4— 3 3_ 2_ 3 1_ 0 1 10.7.76 7.3.77 | i 8.3.77 22.11.77 I 1 23.11.77 13.4.78 I Periodi FIGURA 3.12 - Distribuzione temporale delle -frequenze assolute e relative di soggetti con valori di fGT ^ 37 V./l. �PI ,- - Bambini zona A 1 Bambini zona B 10- 9_ 8_ ~ 45 7_ 654_ 17 3_ 2_ 0 10.7.76 7.3.77 ll 8.3.77 22.11.77 1 3 1 I 23.11.77 13.4.78 I parlodl FIGURA 3.13 - Distribuzione temporale delle frequente assolute e relative di soggetti con valors, di TGO ^ 27 U./l. 57 �% 100—1 M Bambini zona A TGP*34U./1 Zona A Bambini zona B 32_ 3 2 0 I 10.7.76 7.3.77 . | 8. 3.77 22.11.77 23.11.77 13. 4.78 I Periodi FIGURA 3.14 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soeeetti con valore di TCP ^ 34 U./l. �4. DIPENDENTI PALTATRICI DELL'ICMESA E DELLE DITTE AP- 4.1 Popolazione in studio e metodi La documentazione clinica relativa a quest! lavoratori „ e contenuta in libretti sanitari e di rischio individual! disponibili presso lo S.M.A.L. di Meda. II modello cartaceo utilizzato per la raccolta dei dati e analogo a quello in uso per gli addetti alia boniflca; non si e pertanto ritenuto necessario procedere alia costruzione di cartelle individual! che sarebbero risultate un inutile duplicate di difficile aggiornamento. Tutti i 186 dipendenti della ICMESA e delle ditte appaltatrici hanno usufruito di almeno una prestazione sanitaria (prelievo e/o visita) nell'ambito del piano di monitoraggio. Per tale popolazione e stato prodotto un ta« bulato contenente: i dati anagrafici principali, la esposizione e la permanenza in zona, i dati di laboratorio relativi a 5 determinazioni analitiche indicate dalla Commissione Epidemiologica e rappresentate da: a) T-GT; b) GOT; c) GPT; d) Colesterolo totale; e) Ala-U. Un esame preliminare dei dati relativi alia presenza e/o permanenza in zona, raccolta anamnesticamemte dallo S.M.A.L. di Meda, ha evidenziato una scarsa affldabilita, stante il criterio adoperato di cumulare 1'esposizione lavorativa con quella residenziale. Si e prefer! to pertanto: 1) disaggregare la popolazione in studio secondo la mansione svolta nell'ambito lavorativo; 2) selezionare gli individui per i quali si dispone di almeno 4 determinazioni analitiche ciascuna delle quali in periodi prefissati, tali da includere il maggior numero possibile di soggetti. L'esame dell'andamento nel tempo dei prelievi ed una serie di simulazioni successive hanno permesso di adottare come criterio di selezione la presenza di almeno una determinazione in ciascuno dei seguenti intervalli di tempo: 1" 10-7-76 - 17.8-76; 2° 18-8-76 1-12-76; 3° 2-12-76 - 1-8-77; 4" 2-8-77 - 18-3-78. Nel caso di piu determinazioni e stata scelta quella piu lontana dal1'inizio del periodo. Utilizzando tali criteri si e selezionata una popolazione di 104 (55,9 %) individui la cui distribuzione per classi di eta e per mansione lavorativa e riportata in Tab. 4.1. Non e stato possibile prendere in considerazione gli Ala-U stante il bassissimo numero di soggetti.che risultavano 59 �essersi sottoposti a tale indagine. Analoga considerazione va fatta relativamente al Colesterolo totale nel 1° periodo che risulta essere stato determinate soltanto nel 2,9 % degli individui in studio. Tab. 4.1 - Distribuzione delta coorte di 104 lavoratori ICMESA e delle ditte appaltatrici, per mansione e classi di eta. Classi di eta Mansione Impiegati Operai ICMESA Operai delle ditte appaltatrici Totali ^ 20 21-30 31-40 41-50 51-60 5 5 3 13 6 20 6 32 5 14 7 26 1 12 4 17 3 7 5 15 > 61 Totale 1 1 20 59 25 104 (12,6%) (30,8%) (25%) (16,3%) (14,4%) (0,9%) L'elaborazione dei dati e stata operata calcolando, per le 4 determination! analitiche gia indicate, le medie e le deviazioni standard relative ai singoli period! ed analizzando I'andamento nel tempo delle frequenze di valori superior! a soglie prefissate. Per quanto riguarda invece i 15 soggetti che, fino ad oggi, hanno fatto ricorso al ricovero ospedaliero si e ritenuto opportune procedere ad un esame piu analitico dei singoli casi prendendo in considerazione le diagnosi nosocomiali piu avanti discusse. Si e infine operata una sintesi dei dati clinici disponibili su supporto cartaceo presso lo S.M.A.L. di Meda relativi ai 10 lavoratori del reparto B dell'ICMESA, reparto ove awenne 1'incidente del 10-7-76. 4.2 Risultati e discussions Nelle tabelle 4.2-» 4.5 sono riportati i valori medi e le deviazioni standard che si riferiscono a y-GT, GOT, GPT e Colesterolo nei 4 periodi di esecuzione dei prelievi, divisi per impiegati, operai della ditta ICMESA ed operai delle ditte appaltatrici. Una disaggregazione piu fine del gruppo dei lavoratori ICMESA non e stata possibile a causa della esiguita numerica del gruppo stesso. Occorre dire che dal gruppo degli operai delle ditte appaltatrici e stato escluso un individuo il quale presentava valori talmente elevati da influenzare e rendere ancora piu irregolari e difficilmente interpretabili le medie e le deviazioni standard. Questo soggetto e comunque inserito nella tabella che si riferisce ai ricoveri ospedalieri: si tratta di un individuo (C.G. di anni 37) ricoverato piu volte per una patologia di natura alcoolica. 60 �Nella Tab. 4.2 si puo seguire 1'andamento delle y-GT nei quattro periodi per le 3 mansion! considerate. Si nota una certa variabilita dei valori medi e una notevole irregolarita dell'andamento considerate per prelievi successivi e per mansioni. Nel primo e quarto prelievo sembra di vedere che gli impiegati presentano valori medi inferior! rispetto agli altri gruppi. Tuttavia nel terzo prelievo gli operai delle ditte appaltatrici presentano valori medi piii bassi, mentre gli operai dell'ICMESA valori abbastanza vicini a quelli degli impiegati. Tab. 4.2 - Y-GT: valori medi e deviazioni standard nei dive rsi periodi, per mansione. Tra parent esi il numero dei soggetti Mansion! Prelievo Impiegati Operai ICMESA Operai appall. II III IV D.S. M. D.S. M. D.S. 19,85 (20) 41,57 (19) 25,25 (20) 17,8 (20) I M. 19,38 32,25 (59) 38,41 (56) 29,63 (58) 29,98 (59) 30,27 33,12 (24) 32,91 (24) 23,62 (24) 23,12 (24) 46,82 31,74 23,17 14,48 32,24 25,42 32,34 32,42 25,57 19,88 Tab 4.3 - GOT: valori medi e deviazioni standard nei diversi periodi, per mansione. Tra parentesi il numero dei soggetti Mansioni Prelievo I II III IV Impiegati Operai ICMESA Operai appall. M. D.S. M. D.S. M. D.S. 12,90 (20) 15,57 (19) 16,00 (0 2) 12,90 (20) 4,86 13,61 (59) 16,75 (57) 14,23 (59) 14,55 (59) 5,20 14,08 (24) 23,75 (24) 13,54 (4 2) 14,95 (24) 4,03 6,15 . 13,73 5,07 5,52 6,32 6,14 8,78 5,21 4,73 C'e da notare, inoltre, che le deviazioni standard sono molto ampie e talvolta il loro valore supera quello della media, a conferma della variability ed irregolarita cui si accennava. Per quanta riguarda le GOT (Tab .3.4), gli impiegati presentano valori medi inferiori agli altri due gruppi se si 61 �eccettua il terzo prelievo, dove essi presentano il valore medio piu elevato con una deviazione standard piuttosto ampia. In generale, tuttavia, i valori medi sembrano piuttosto vicini nei vari period! e nei van gruppi e le deviazioni standard, se si eccettua il caso citato, hanno una dimensione regolare e non molto ampia. Nella Tab. 4.4 si puo seguire un com/portamento abbastanza simile per le GPT. Gli impiegati presentano valori medi inferiori agli altri gruppi tranne che nei terzo periodo. I valori medi sono piuttosto irregolari come pure le deviazioni standard, alquanto ampie, in particolare, per gli impiegati e per gli operai ICMESA. Nella Tab. 4.5 sono riassunti i dati che si riferiscono al colesterolo totale. Come si e detto non sono disponibili quelli del primo periodo. Dato il numero limitato di soggetti, non e sembrato opportuno per questo studio disaggregare piu finemente i dati anche in funzione dell'eta. Per quanto riguarda gli impiegati I'andamento dei valori medi e irregolare nei tre periodi considerati; mentre vi e una regolarita per gli altri due gruppi che mostrano limitati incrementi, probabilmente dovuti alia naturale variabilita dell'indagine. L'analisi dei valori fuori range (Fig. 4.1 -»• 4.4), condotta mantenendo la disaggregazione per mansion! gia descritta, non ha evidenziato mutamenti solidali e costanti per 1'insieme delle quattro determinazioni analitiche prese in considerazione. Risultati piu interessanti sono stati ottenuti dalla osservazione operata per singoli esami di laboratorio. In particolare, per quanto riguarda le y-GT (Fig. 4.1), le frequenze dei soggetti che superano il valore soglia prefissato appaiono costantemente elevate (^15%) con un innalzamento nei secondo periodo a carico degli operai (O.) e degli impiegati (I.). Tale innalzamento e assente nel gruppo dei dipendenti delle ditte appaltatrici (A). Nei complesso gli O. manifestano frequenze relative maggiori degli altri due gruppi. Va ancora sottolineato come si tratti del sottoinsieme piu numeroso (59 individui) e nieno sensibile, quindi, a piccole variazioni delle frequenze assolute. Infine, pur non essendo possibile una disaggregazione piii fine degli individui, che si risolverebbe in una eccessiva rarefazione, e stato valutato il contribute dei lavoratori del reparto B alle frequenze fuori range: esso si e manifestato irrilevante (un solo soggetto nel secondo periodo). Piii sfumato appare il quadro delle GOT (Fig. 4.2) nel1'ambito delle quali valori elevati (^ 10 %) si evidenziano nel secondo e nel terzo periodo per I. e A. mentre regolare appare 1'andamento per gli O. II lieve aumento 62 �] Impiegati |DipendentIditte 3 appaltatrici HE OPerai 10090807060- 50 — 403020TO10.7.76-17.8.76 18.8.76-1.12.76 2.12.76-1.8.77 l FIGURA 4.1 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle frequenze assolute e relative di individui con valori di fGT ^ 37 U./l nei 4 periodi considerati. �[ [ = Impiegati Dipendenti ditte E | = Dipenc | ^ appaltatrici appall; El] = Opera! -00 — 90 — BO — 60 — 50 — 40 n 10.7.76-17.876 n 18.8.76-1.12.76 2.12.76-1.8.77 2.8.77-18.3.78 FIGURA 4.2 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle frequenze assolute e relative di individui con valori di GOT > 27 U./l nei 4 periodi. �= Impiegati = Dipendenti ditfe appaltatrici = Operai • = Totale 90 — 80 — 70 — 605O- 4O — 30 I 10.7.76-17.8.76 18.8.76-1.12.76 2.12.76-1.8.77 FIGURA 4.3 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle -frequenze assolute e relative di individui con valori di GPT ^ 34 U./l nei 4 periodi. �1 ] = Impiegati 3 = Dipendenti ditte 3 appaltatrici COLESTEROLO 10090807060505 4030- i 2010- I 10.7.75-17.8.76 ill, Olll.nl ii FIGURA 4.4 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori oltre il 90° percentile. Andamento nel tempo. �nel quarto periodo appare di difficile interpretazione osservando le frequenze assolute. Increment! per le GPT (Fig. 4.3) si manifestano nel secondo e quarto periodo per gli O. e, in minore misura, nel secondo per A. e nel terzo per I. Per quanto riguarda il colesterolo (Fig. 4.4) e necessario sottolineare come si sia lavorato non su valori soglia ma su valori oltre il 90° percentile e per class! di eta, successivamente procedendo alia riaggregazione. Inoltre piu che per le altre determinazioni analitiche il denominatore subisce modifiche poiche un certo numero di soggetti non ha effettuato i controlli. Gli I. manifesterebbero un vero e proprio « picco » nel secondo periodo (per tutti i gruppi manca il primo prelievo) nel quale pero 7 individui su 20 non si sono sottoposti all'esame. Si avrebbe cosi un costante decremento per gli I. contemporaneo ad un incremento per gli A. Nel complesso appare difficile enucleare una ratio da tali movimenti che appaiono fortemente dubbi qualora si osservino attentamente le frequenze assolute. L'elemento piu interessante dell'analisi appare, in conclusione, 1'innalzamento delle frequenze dei valori fuori range di y-GT e GPT nel secondo periodo per gli O., implicitamente confermato dai valori elevati della prima determinazione per tutti j gruppi. I dati raccolti sui ricoveri ospedalieri a carico dei lavoratori dell'ICMESA e delle ditte appaltatrici sono riportati nella Tab. 4.6. Sono stati interessati ai ricoveri 15 soggetti, 8 dei quali rientrano nel gruppo dei 104 da noi studiati per quanto attiene alle indagini di laboratorio. Tab. 4.6 - Lavoratori ICJMESA e ditte appaltatrici Ricoveri ospedalieri: T.P. a. 63: Congiuntivite cronica da pregressa causticazione da TCP (infortunio del 1965). Segni clinici ed elettromiografici di lieve polineuropatia agli art! inferior!. Epatomegalia senza segni di scompenso epatico, meritevole di assiduo controllo clinico e ripetizione a breve scadenza dell'esame scintigrafico. P.F. a. 61: Cardiopatia ipertensiva. Spondilartrosi con discopatie multiple. Segni elettromiografici di neuropatia assile e periassile dello sciatico popliteo esterno bilateralmente. C.G. a. 37: Ricovero Clinica Lavoro 23-9-76 con diagnosi di epatopatia cronica di origine etilica, fugace sindrome di astinenza da alcool. Ricoverato 8-3-77 Ospedale di Desio con diagnosi di gastralgia in etilista cronico. Ricoverato Ospedale di Desio con diagnosi di episodio trauma cranico pre-tremens. 67 �E.G. a. 53: Ipertensione arteriosa, ipertrigliceridemia, spondilartrosi lombosacrale. B.A. a. 57: Epatomegalia con modesta compromissione funzionale ed alterazioni istologiche caratterizzate da sclerosi e fenomeni rigenerativi conseguenti ad esposizione professionale protratta e ripetuta ad agenti chimici epatotossici diversi e con verosimile attivita sinergica. Esiti di gastroresezione. Microematuria peristente. (Opportuni controlli semestrali della citologia urinaria). Subatrofia del nervo ottico di sinistra. Porpora di Bateman. Artrosi diffusa del rachide; coxa vara a destra. Morbo di Dupuytren recidivante dopo trattamento chirurgico. Z.R. a. 55: Modesta an trite iperemica da reflusso biliare duodenogastrico, esito di colecistectomia. Mancata visualizzazione del III inferiore del lobo destro del fegato al1'esame scintigrafico meritevole di controllo. Spondilartrosi cervicale con discopatia degenerativa L.5-S1. Lieve polineuropatia motoria agli arti inferiori. G.A. a. 47: Bronchite cronica. Sindrome di Wolf-Parkinson-White. Artrosi con osteofitosi del rachide lombare e cervicale e scoliosi lombare sinistro canvessa. B.V. a. 42: Ricoverato per presenza di crisi bimensili di parestesie all'emisoma destro seguita da cefalea frontoorbitaria e fenomeni disfasici. L'obiettivita neurologica ha evidenziato una risposta scorretta dell'alluce sinistro allo stimolo plantare. La radiografla del cranio ha messo in evidenza ispessimento e sclerotizzazione della mastoide e parte della squama della rocca petrosa e base della fossa cranica media (gi£ presente in una Rxgrafia eseguita nel 1962). Per un sospetto meningioma il paziente e stato sottoposto ad E.E.G. (moderate anomalie aspecifiche in area temporale sinistra e scintigrafia cerebrale) e a T.A.C. (presso il Padiglione Ponti), i cui reperti sono risultati normali. £ stato inviato pertanto secondo gli accordi, nel dubbio di una sofferenza vascolare, presso 1'Istituto Neurologico Besta. Diagnosi di dimissione: emisindrome destra da probabile compromissione vascolare cerebrale in soggetto portatore di iperostosi temporale sinistra. G.A. a. 48: Ricoverato presso Ospedale Desio il 26-121976. Diagnosi di uscita: polineurite tossica. C.L. a. 63: Ricoverato presso Clinica del Lavoro esce 2-10-76 con diagnosi di colecistopatia cronica lieve anemia macrocitica. C.V. a. 42: attualmente ricoverato presso Clinica del Lavoro. 68 �M.P. a. 32: Ricoverato presso. Ospedale di Desio il 29-9-76 al 7-10-76. Diagnosi di uscita: colica renale sinistra a risoluzione spontanea. R.C. a. 34: Ricoverato presso Ospedale di Desio. Diagnosi di uscita: parafimosi (non ha subito intervento, ha firmato la cartella). L.G.M. a. 38: Ricoverato presso Ospedale di Saronno. Diagnosi di uscita: distonia neurovegetativa, transitorio momenta iperazotemico in assenza di dimostrabili lesioni renali. S.O. a. 34: Ricoverato presso Ospedale di Saronno dal 2-4-77 al 19-4-77. Diagnosi uscita: bronchite cronica. La patologia presentata e varia: accanto ad una patologia, per cosi dire, comune compaiono spesso associazioni, S'ituazioni a cui non sono estranei fattori relativi al1'esposizione lavorativa a numerosi e vari agenti chimici. Sono, inoltre, presenti alcuni casi di turbe a carico del sistema nervoso periferico e di epatopatie. Tale complessa situazione nosografica impone per 1'intero gruppo ICMESA una particolare « attenzione » non essendo per il momenta verificabili e valutabili eventual! sovrapposizioni di danno tossico. fi evidente, cioe, che per tale popolazione come per quella degli addetti alia bonifica si impone anche per il futuro una stretta aderenza al Piano di Monitoraggio intesa a superare d tradizionali moment! iatrotropici. Nella Tab. 4.7 sono riassunti alcuni dati clinici che si riferiscono ai 10 lavoratori del reparto B della ICMESA. Alcuni presentano una serie di lesioni derinatologiche acute da composti chimici, con esiti cicatriziali o in discromia, che confermano quanto gia affermato a proposito del complesso del lavoratori ICMESA sulla validita di continuare il monitoraggio per il particolare interesse sanitario di questa popolazione. 5. LAVORATORI ADDETTI ALLA BONIFICA 5.1 Popolazione in studio e metodi Come per i dipendenti della Ditta ICMESA anche per i lavoratori addetti alia bonifica non e stato necessario prowedere alia costruzione di cartelle individuali. La dooumentazione clinica si trpvava gia raccolta nel libretto sanitario e di rischio lavorativo conservato presso il Servizio di Medicina del Lavoro dell'Ospedale Generale Provinciale di Desio. In questa fase di lavoro si sono presi in considerazione 69 �Tab. 4.7 - Lavoratori ICMESA del reparto « B », dati anamnestici e clinici Cognome Nome Data 1s visita A.A. 1915 28-7-76 Malaria, broncopolmonite, ustioni Fegato: nettamente aumentato di voda triciorofenolo, dispepsic, formi- lume, a sup. irregolare, specie lobo colii gambe sinistro. Iperpigmentazione avam(medio bevitore) bracci. I.A., non segni riferibili a intossicazione in atto B.E. 23-3-1929 28-7-76 Neurodistonia e gastroresezione, do- Fegato 2 cm di consistenza lieve- 8-9-76: quadro invariato lori iponcondrio sx. 30-9-76: mente aumentata (medio bevitore) 13-12-76: » » 18-7-77: 16-12-77: C.V. 25-4-1936 27-7-76 Intervento ulcera duodenale, cole- Micosi reg. toracica ant., varici arti 6-9-76: quadro invariato 8-11-76: » » cistectomia, dolori stomaco, prurito inferiori, +F.A. +-rGT 6-12-76: » » 16-3-77: 12-5-77: » 21-12-77: G.A. 16-1-1947 2-9-76 Negativa (medio bevitore) M.F. 7-8-1949 3-8-76 Spruzzo di TCB, esiti cicatriz. avam- Esiti cicatriz. avambraccio sx. braccio, spruzzo TCB al volto, non cicatrici (medio bevitore) 25-10-76: .lieve rialzo rGT, GPT 21-3-77: normale 17-10-77: 21-3-78: Z.G. 19-2-1943 15-9-76 Ulcera duodenale, dispepsie (medio bevitore) Fegato 1 cm 29-9-77 15-3-78: GPT-51 CA 152-1932 29-7-76 Emiparesi sx (medio bevitore) Aree eritemato-violacee al tronco, 20-9-76: quadro invariato » y, esiti di follicolite, fegato 1/2 cm 18-10-76: dall'arco 15-3-77: 13-7-77: Anamnesi \" visita Visite successive Obiettivita 1" visita Fegato all'arco 8-11-76: quadro invariato 7-4-77: 15-7-77: 8-3-78: 2-9-76: 26-1-77: 1-3-77: quadro invariato �28-9-77: 13-12-77: 20-4-78: C.E. 6-11-1956 29-7-76 Ustioni superficial! TCP, dispepsia (medio bevitore) Microcisti sottocutanee irregolari spalle e dorso, -f F.A. 25-5-77: Pitirasi secca al torace 9-2-77 25-11-77 9-3-78: Sindrome WPW - E.C.G. C.M. 20-7-1951 28-7-76 (medio bevitore) Negativa Micosi toracica, fegato all'arco 9-9-76: 9-3-78: G.G. 28-3-1935 28-7-76 Negativa Negativa 17-9-76: quadro invariato 27-10-76: » » 13-11-76: » » 20-12-76: Fegato 1/2 cm arco 1-3-77: quadro invariato 5-4-77: » » 15-6-77: » » 23-12-77: » > YGT-35 YGT-33 �494 lavoratori appartenenti alle quattro ditte maggiori: Green Line, Polish, Gubela, Scarpellini. Le ditte Green Line e Scarpellini sono state addette ai lavori di defoliazione e di decorticazione del terreno nelle zone A e B; la Polish ai lavori di bonifica delle abitazioni in zona A« e A7, mentre la Gubela si e occupata dei lavori di recinzione della zona A. Non sono stati presi in considerazione, invece, i soggetti che sono entrati nelle zone inquinate a diverso titolo, non appartenenti a tali ditte. Per i 494 lavoratori si e proweduto alia stampa automatica di un tabulate contenente i dati anagrafici e di identificazione; i giorni di esposizione la'vorativa, ricostruita anamnesticamente dal Servizio di Medicina del Lavoro e, infine, i dati di laboratorio che si riferivano alle seguehti determinazioni: a) r-GT; b) GOT; c) GPT; d) Colesterolo totale; e) ALA-urinario. Per quanto riguarda 1'esposizione lavorativa la sua ricostruzione per via anamnestica si e rivelata, ad un controllo campionario eseguito sui registri della Stazione Filtro, scarsamente affidabile. Tale ricostruzione, per altro, non era completa dal momento che il suo aggiornamento nel calcolatore arrivava fino al mese di luglio 1977. La rilevazione dell'effettiva mansione svolta, poi, e stata impossibile in questa fase, poiche avrebbe richiesto 1'esame dei registri delle ditte che, tra 1'altro, raccolgono questi dati irregolarmente e per fini amministrativi: essi sono, quindi, scarsamente utilizzabili dal punto di vista epidemiologico. Si e cercato di superare questi problem! impostando 1'esame dei dati di laboratorio nel modo seguente: 1) si sono selezionati gli individui che presentavano almeno 3 determinazioni analitiche a scadenze diverse, successive rispetto al primo prelievo effettuato in occasione della prima visita di idoneita. Cio consente, con grossa approssimazione, di seguire l'andamento dei valori di laboratorio nel tempo, anche se non consente disaggregazioni piii fini tra lavoratori di zona A e di zona B e non tiene conto, necessariamente, dell'effettivo numero di giorni di esposizione che risultano diversi per i vari soggetti; 2) si sono disaggregati i dati per ditta di appartenenza. Poiche' si conoscono le attivita prevalentemente svolte dalle singole ditte, cio consente una prima, sommaria valutazione del rischio. 72 �In base a quanto detto si sono selezionati 174 (35,2 %) lavoratori (Tab. 5.1) che avessero, oltre al prelievo iniziale, altre 3 determinazioni eseguite rispettivamente entro 60 giorni, entro 120 giorni, entro 180 giorni dalla data di quello iniziale. Nel caso di un soggetto con piu determinazioni nello stesso periodo si e scelta la determinazione piu lontana dalla data del prelievo iniziale. La periodicita a 60, 120, 180 giorni e stata adottata dopo numerose simulazioni: quella scelta e sembrata la piu idonea perche ha permesso di selezionare il maggior numero possibile di soggetti. Nel gruppo di 174 individui rientrano non solo i soggetti che hanno superato sempre con esito positivo le visite di controllo, ma anche 8 soggetti riconosciuti non idonei alle visite di controllo e non ospedalizzati e 3 dichiarati non idonei alle visite di controllo che hanno successivamente subito il ricovero ospedaliero per vari motivi. Tab. 5.1 - Distribuzione del lavoratori addetti alia bonifica: numero totale, numero e percentuale del soggetti selezionati, con almeno quattro determinazioni analitiche N. soggetti selezionati Ditte N. soggetti Green Line Polish Gubela Scarpellini Totale 129 183 58 124 47 60 18 49 494 % soggetti selezionati 174 36,4 32,7 31,1 39,5 35,2 Nelle Tabb. 5.2 a, b sono riportate, rispettivamente, le distribuzioni dei 494 lavoratori e dei 174 soggetti presi in considerazione, per ditta e classi di eta. Per quanto riguarda il colesterolo si sono potuti prendere in considerazione solo i dati di 113 soggetti su 174 dal momento che non tutti possedevano quattro determinazioni. Non si sono potuti considerare, invece, gli Ala-U per 1'insuffi" cienza e la non omogeneita dei dati disponibili. Si sono seguiti due criteri diversi per 1'elaborazione dei dati. Tab. 5.2.a - Distribuzione dei 494 lavoratori addetti alia bonifica delle 4 ditte maggiori, per ditta e classi di eta. Tra parentesi i valori percentuali Classi di etJ ^ 20 21-30 31-40 41-50 51-60 > 60 Totale 31 (24,0) 89 (48,7) 62 (48,0) 74 (40,4) 12 (9,3) 10 (5,5) 15 (11,7) 5 (2,7) 7 (5,4) 4 (2,2) 2 (1,6) 1 (0,5) 129 (100) 183 (100) Ditte Green Line Polish 73 �Classi di eta Ditte Gubela Scarpellini Totale 20 21-30 31-40 41-50 51-60 > 60 Totale 9 (15,5) 34 (27,5) 163 (33,0) 25 (43,2) 62 (50) 223 (45,2) 14 (24,1) 18 (14,5) 54 (10,9) 8 (13,8) 6 (4,8) 34 (6,9) 2 (3,4) 1 (0,8) 14 (2,8) — 58 (100) 124 (100) 494 (100) 3 (2,4) 6 (1,2) Tab. 5.2.b - Distribuzione della coorte di 174 lavoratori addetti alia bonifica per ditta e classi di eta. Tra parentesi i valori percentuali Classi di etk Ditte ^ 20 21-30 10 22 (21,3) Green Line (46,8) 31-40 7 (14,9) 41-50 51-60 > 60 Totale 4 3 1 47 (8,5) (6,4) (2,1) (100) 1 0 (0) 0 (0) 2 Totale 2 (3,4) 0 (0) 11 9 4 4 1 (50,0) (22,2) (22,2) (5,6) 3 (51,0) (16,3) (6,1) (100) 86 21 12 0 (0) 5 (4,1) 47 (27,0) Scarpellini 30 (50,0) (22,5) Gubela 26 (43,4) Polish 3 174 (49,4) (12,1) (6,9) (2,9) (1,7) (100) 25 8 1 (1,6) (1,6) 60 (100) 18 (100) 49 Per prima cosa sono stati considerati i valori delle analisi di laboratorio (y-GT; GOT; GPT; Colesterolo totale) che si riferivano al prelievo iniziale e gli scostamenti percentuali di tali valori per i 3 prelievi successivi. Al fine di rappresentare graficamente la distribuzione di questi scostamenti percentuali sono stati costruiti alcuni diagrammi con disaggregazione dei dati per ditta e per esame. Si e provveduto, inoltre, al calcolo delle medie e delle. deviazioni standard per i valori delle analisi effettuate in occasione del primo prelievo. II secondo criterio seguito e consistito nel calcolo delle medie e delle deviazioni standard per i valori delle analisi eseguite, rispettivamente, entro 60, 120, 180 giorni dalla determinazione iniziale. Per il confronto tra alcune medie ritenute particolarmente interessanti si e eseguito il test del t di Student per il confronto di dati appaiati. Uno studio mirato e stato condotto su 12 soggetti dichiarati non idonei, ma non ospedalizzati, e su 11 soggetti dichiarati non idonei ed ospedalizzati, nel corso delle visite periodiche di controllo, Per i primi sono stati esaminati 1'anamnesi, le risultanze deU'esame obbiettivo subito alia prima visita e i giudizi di idoneita e non idoneita alle visite successive; per i second!, oltre all'anam74 �nesi e all'obiettivita riscontrata in occasione della prima visita, sono state considerate le diagnosi di ammissione e di dimissione e, quando possibile, le risultanze dei controlli suocessivi alia dimissione. 5.2 Risultati e discussione Nella Tab. 5.3 sono riassunti i valori medi e le deviazioni standard delle determinazioni analitiche per y-GT, GOT, GPT e Colesterolo totale, divisi per ditta, eseguite in occasione della prima visita di assunzione. Tab. 5.3 - Medie e Deviazioni Standard delle analisi effettuate in occasione del primo prelievo, divise per ditta. Tra parentesi il numero di soggetti Ditte Green Line Polish Gubela Scarpellini D.S. M. D.S. M. D.S. M. D.S. Y-GT 18,90 36,16 (18) 22,55 (18) 20,38 (18) 217,85 (7) 22,19 21,57 (49) 16,24 (49) 17,00 (49) 219,55 (36) 11,74 8,62 17,60 (60) 12,55 (60) 15,26 (60) 186,17 (56) 10,08 GOT Analisi M. 28,27 (47) 20,12 (47) 22,17 GPT (47) Colesterolo 203,71 (14) 13,92 38,24 4,14 11,06 39,40 8,41 6,77 28,11 9,44 9,53 29,18 Si puo notare che i lavoratori della Polish presentano i valori medi piu bassi nelle quattro determinazioni; quelli della Scarpellini valori lievemente superiori ai primi per le y-GT, GOT e GPT mentre presentano i valori piu elevati per il Colesterolo; i lavoratori della Green Line e Gubela, infine, presentano valori medi ad andamento piu irregolare. Tale differenza non pare di agevole interpretazione. Per quanto riguarda i lavoratori della ditta Polish forse non e da escludere 1'impor.tanza del fattore eta. Infatti circa il 93 % dei lavoratori non supera i 30 anni di eta, con il 43,4 % dei soggetti di eta inferiore ai 20 anni. Tuttavia va tenuto presente che il 73 % circa dei lavoratori della ditta Scarpellini e costituito da soggetti di eta inferiore a 30 anni (22,5 % sotto i 20 anni): nonostante cio il valore medio del colesterblo totale e quello relativamente piu elevato. Nelle Figg. 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 sono rappresentate le distribuzioni di frequenza delle variazioni percentuali, rispetto ai valori iniziali, per le varie analisi eseguite a 60, 120 e 180 giomi, divise per ditta. Si puo notare che tali distribuzioni sono piuttosto disperse soprattutto nel caso delle ditte Polish e Scarpellini. Per le ditte Green Line e Gubela le distribuzioni sono', invece, piu concentrate su 75 �valori che tendono al negative. Un siffatto andamento delle distribuzioni di frequenza si riflette, naturalmente, su valori medi delle variazioni percentuali (Tabb. 5.4 a, b, c, d). Tali valori medi sono in generate negativi per le dkte Green Line e Gubela se si escludono i seguenti casi particolari: GOT (a 120 giorni) e colesterolo totale (a 100 giorni) per la ditta Green Line; e colesterolo (nei tre periodi) per la ditta Gubela. In quest! casi i valori medi sono risultati lievemente positivi, sempre tuttavia inferiori al 5 %. Tab. 4.4 - GPT: valori medi e deviazioni standard nei diversi periodi, per mansione. Tra parentesi il numero del soggetti Mansion! Impiegati M. D.S. 9,40 (20) . 14,80 (19) 17,00 (20) 15,75 5,00 Prelievo I II III IV 10,45 12,35 11,75 Operai ICMESA Operai appaltatori M. 11,01 (59) 21,80 (57) • 17,59 (59) 18,89 (59) D.S. M. D.S. 5,94 8,75 (24) 22,91 (24) 16,08 (24) 16,04 (24) 3,72 10,60 10,64 10,82 9,66 6,59 6,98 Tab. 4.5 - Colesterolo totale: valori medi e deviazione standard nei diversi periodi, per mansione. Tra parentesi il numero del soggetti Mansion! Impiegati Prelievo I II III IV Operai ICMESA Operai appaltatori D.S. — 233,61 (13) 203,15 (20) 210,05 (20) M. D.S. M. - M. - - - 33,31 ' 200,97 '(47) 208,29 (57) 212,44 (59) 45,97 197,25 (20) 204,68 (22) 212,55 (18) ' 36,74 33,74 45,26 43,02 D.S. — 45,25 38,26 46,31 Tab. 5.4.a - f-GT: variazioni percentuali medie rispetto ai valori iniziali, per ditta Prelievo a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni 76 Ditte Green Line Polish — 15 °/o — 19 % — 9% — 25 % + 12 »/o + 21 »/o Gubela — 36 % — 29 % — 18 % . Scarpellini + 83 »/o + 3°/o + 21 % �• . • i ; , i i i i . . •• ' ^ -100 —80 —60 —40 —20T 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180200 220 240 260 280 300 320 340 360 A(vGT1,% = —15% ( 780 A(vGT),% freq. ass. -100 -80 -60 -40 - ( 2 0 0 2 0 4 0 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 A (TGT),% A hGT)//, = —19% freq. ass. i i ' •/•*•;•••",• *| * ; * f —100— 80 —60 —40 —f 20 0 20 40 t 60 i' 80 i i . t • i . 100 120 140 160 180200 220240 260 280 300 320 340 ^, A foGT),% A M3"n,% = —25'X FIGURA 5.1.a: Ditta GREEN LINE - Esame jGT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100 —80 —60 —40 —20| 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180200 220 240 260 280 300 "320 340 Ah«T),% 60 80 100 120 140 180160200 220 240 260 280 300 320 340 " 580 600 I . freq. ass. -100—80—60—40—20 0 t 20 40 A(7GT),% = +12% A(7GT),% j ! freq. ass. —100—80—60—40—20 0 204 40 60 80 100 120 140 160 180200 220 240 260 280 300 320 340 580 600 FIGURA S.l.b: Ditta POLISH - Esame yGT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �J L freq. ass. —140—120—100 —80 —60 —40t—20 0 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 240 260 280 300 80 100 120 140 160180 200 220 240 260 280 300 80 100 160 180 200 220 240 260 280 300 A(TGT),% AM3T),% = —36% j ! freq. ass. —140—120—100 —80 —60 —40f—20 ) —40(—I 0 20 40 60 A(7GT),% = —29% -140—120—100—80 —60 —40 —201 0 20 40 60 120 140 (7GT),% A frGT)3% = —18% FIGURA S.l.c: Ditta GUBELA - Esame fGT. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �—140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 20 40 60 801 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 80J A(rGT),% A (76!!,% = +83% freq. a —140—120—100—80—60—40—20 Ot 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 240 260 280 300 A (yGT>,% A(rST)s% = +3% freq. ass. —140—120—100—80—60—40—20 0 20< 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (70!),% = +21% 740 760 A (yGT)3% FIGURA S.l.d: Ditta SCARPELLINI - Esame fGT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100— 80 —60 —40 —20 { 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220240 260 280 300 320 340 360 380 400 A (GOT),% = —5% A (GOT),% I freq. ass. —100 —80 —60 —40 —20 0 } 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220240 260 280 300320 340360 380 400 A(GOT),% = +2% j —100 —80 —60 —40 —20{ 0 520 A(GOT),% freq. ass. 20 40 60 80 A(GOT),% = -19% 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 A(GOT),% FIGURA 5.2.a: Ditta GREEN LINE - Esame GOT. Distribuzione di frequenza delle va~ riazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100—80—60—40—20 0 20 f 40 60 SO 100 120 140 160 180 200 220240 260 280 300 A{GOT),% = +21% A(GOT),% i , freq. ass. —100—80—60—40—20 0 * 20 I 40 v T 100 120 - 140 160 180 I . 240 260 280 300 i . i , i 200220 , i i I 60 SO A{GOT)3% = +4% ^ A (GOT)2% J i treq. ass. —100 __ —80 —60 —40 —20 - i 0 t 20 I - .— ' 40 60 80 - i i i 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 »> A (GOTV/o A(GOT),% = +15% FIGURA 5.2.b: Ditta POLISH - Esame GOT. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �_-t60—140—120—100 — 80 —60 —40 —201 0 20 40 60 80 , I , 100 120 140 160 180 200 A{GOTV/° A(G01},% = —19% i , freq. ass. -160—140—120—100—80 —60 —4JO —20 0 20^ 40 60^ 80 100 120 140 160 180 200 80 100 120 140160 180 200 A (GOT);,% = —40% j freq- ass. —160—140—120—100—80—60—440—20 0 20 40 60 A (GOT)3% A (GOTV/o = —18% FiGURA 5.2.c: Ditta GUBELA - Esame GOT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �\ l freq. ass. —100 —80 —60 —40 —20 0 20 140 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A(GOT),% A(GOT),% = +39% J L freq. ass. -100 —80 —60 —40 —20 0 20 } 40 60 80 100 120 140 180 200 220 240 260 280 300 A(GOT),% = +30% 520540 A (SOT),% I , freq. ass. —100—80—60—40—20 0 4 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (GOT),"/. = +19' 11001120 A (GOT),% FIGURA 5.2.d: Ditta SCARPELLINI - Esame GOT. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �freq. ass. . , i —100 —80 :" : ••;• —60 —40 >of o 20 i 40 .. 60 80 I i i i i I i i 100 120 140 160 180 200 220 240 i i I 260 280 300 i i i i I * i 320 340 360 380 400 420 ^ A(tltJ A(GFTV/. = -1% % "' i t freq. ass- —100—80 —60 —40 —20} 0 20 40 60 80 1(10 120 140 160 180 200220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 A (GPTV/o = —4°/ A (GPtV/o freq. ass. —100 —80 —60 —40 —20 J O 20 40 60 80 100 1 2 0 1 4 0 1 6 0 1 8 0 2 0 0 2 2 0 2 4 0 2 6 0 2 8 0 3 0 0 3 2 0 3 4 0 3 6 0 3 8 0 4 0 0 A (GPT),% A (GFTV/o = —12% FIGURA 5.3.a: Ditta GREEN LINE - Esame GPT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniiiali. �—140—120—100—80 —60 —40 —201 0 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 A(GPT),% A (GPTV/o = —5% - i Jreq. ass. —140—120—100—80 —60 —40 —20 0 t 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 A (GPT)j% A(GFT)S% = +1% A freq. ass. -140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 ) 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 A (GPT),% A(GPT),% = +10% FIGURA 5.3.b: Ditta POLISH - Esame GPT. Distribuzione di frequenza delle variariazioni percentuali rispetto ai valori initiali. �j ifreq. ass. -100 —80 —60 —40 —20| 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 A(GPT),% = —1% i L freq. ass. -100 —80 —60 —40 —20 \ 0 20 40 60 SO 100 120 140 160 180 200 220 A (GPT),% A (GPTV/o = —19 -100—80 —60 —40|—20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200220 A (GPT)3% A(GPT),% = —23% FIGURA 5.3.c: Ditta GUBELA - Esame GPT. Distribuziane di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �j -80 —60 —40 —20 0 L freq. ass. 20f 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 A(GPT),% = +33% j i freq. ass. -80 —60 —40 —20 0 4 20 1 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 260 300 320 340 360 380 A(GPa% = +14% A i i freq. ass. —80 —60 —40 —20 0 20 \ 40 60 80 100 120 1 4 0 1 6 0 1 8 0 2 0 0 2 2 0 2 4 0 2 6 0 2 8 0 3 0 0 3 2 0 3 4 0 3 6 0 3 B O ' / 4 6 0 4 8 0 A(GPTV% = +26% A(GPT%% FiGURA 5.3.d: Ditta SCARPELLINI - Esame GPT. Distribuzione di frequenza. delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �—100—80—60—40—2010 20 40 60 SO 100 120 140 160 180 200 100 120 140 160 180 I 200 100 140 160 200 A (Col),% A(Col),% = —10% , , freq. ass. I i I i i ... I —100—80 —60—40 —20 T 0 i 20 I 40 60 80 A (Cc%% A(Col),% = —8% -100 —80 —60 —40 —20 OJ 20 40 60 80 120 180 A(Col),% = +1% FIGURA 5.4.a: Ditta GREEN LINE - Esame colesterolo. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 f 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 A(Col),% = +9% A(Col),% freq. ass. -140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 \ 20 40 60 A(COl),% 80 = 100 120 140 160 180 200 220 A (Col)2% +11 freq. ass. *~ —140—120—100—80—60—40—20 0 4 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 A (Col),% A(Col),% = +4% FIGURA 5.4.b: Ditta POLISH - Esame colesterolo. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100 —80 —60 —40 — 2 0 0 ( 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 A(Col),% A(Col),% = + 4% I -100 —80 —60 —40 —20 0 ) 20 I 40 • 60 I 80 I • • I 100 120 140 160 180 200 A(Col)j% = +4% —100—80 —60 —40 —20 0 t 20 40 100 120 140 160 180 200 A (Col),% A(Col),% = +2% FIGURA 5.4.c: Ditta GUBELA - Esame colesterplo. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �_ —80 —60 —40 —20 f 0 20 40 _ 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A(Col),% A (Col),% = —6% . freq. ass. —80 —60 —40 —20 f 0 • ' i20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (Col)j% A (Col),% = —9% , freq. ass. , •, -80 —60 —40 —20 ( 0 20 40 60 I 80 . , I , I I , , , I 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (Col),% A (Col),% = —7% FIGURA 5.4.d: Ditta SCARPELLINI - Esame colesterolo. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �Tab. 5.4.b - GOT: variazioni percentualvmedie rispetto ai valori iniziali, per ditto. Prelievo lU6 a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni Green Line Polish — 5' 9/o + 21 9/0 + 29/o — 19 % + 49/o + 15 °/o Gubela - 19 9/o — 40 9/o — 18 9/o Scarpellini + 39 9/o + 30 9/o + 19 9/o Tab. 5.4.C - GP7V variazioni percentuali medie rispetto ai valori iniziali, per ditta Ditte Scarpellini a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni Green Line Polish Gubela - 1 % — 4% — 12 % Prelievo — 5 9/o + 1 °/o + 10 % — 1% + 33 »/o — 19 9/o + 14 °/o + 26 % — 23 °/o Tab. 5.4.d - Colesterolo totale: variazioni percentuali medie rispetto ai valori iniziali, per ditta Prelievo a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni Ditte Green Line Polish Gubela Scarpellini — 10 % — 8% + 1 % + 9°/o + 11 % + 4 °/o + 4% + 4»/6 + 2% -6% — 9 °/o — 7°/o I lavoratori delle ditte Polish e Scarpellini hanno, invece, presentato variazioni medie in generale positive, con punte anche marcate, piuttosto irregolari nei vari periodi. Unica eccezione si nota a proposito dei valori di colesterolo totale nei lavoratori della Scarpellini, che presentano un andamento negativo. Alcuni singoli scostamenti positivi dalle determinazioni iniziali di entita cospicua hanno indotto ad uno studio particolare, in cui si e seguito randamento delle variazioni stesse in termini di valori assoluti. Nei casi verificati i valori iniziali erano marcatamente bassi, sicche aumenti percentuali anche elevati, si riferivano a valori assoluti delle analisi rientranti nei limiti di riferimento e border-line. Alcuni casi isolati, inoltre, si riferivano a soggetti privati dell'idoneita al lavoro durante una visita di controllo. La notevole irregolarita nei valori medi delle variazioni percentuali in questione si puo vedere 93 �nella Tab. 5.5, dove sono riassunti i valori medi general! per le varie analisi nei periodi a 60, 120, 180 giorni: il valore minimo si nota a carico delle y-GT eseguite a, 120 giorni (—8,25%), mentre il valore massimo si nota a carico delle GOT eseguite a 60 giorni (+ 9,00%). Lo studio sui valori medi delle varie analisi di laboratorio prese in considerazione e riassunto nelle Tabb. 5.6 a, b, c, d. Per quanto riguarda le -y-GT si nota che i valori medi sono inferiori ai valori iniziali nei periodi successivi per i lavoratori delle ditte Green Line, Polish e Gubela, mentre per quelli della ditta Scarpellini vi e un aumento del valore medio in occasione del prelievo a 180 giorni. La differenza non e statisticamente significativa (P > 0,05). I valori medi delle GOT si mantengono inferiori al valore iniziale per i lavoratori Green Line e Gubela, mentre notiamo un increment© statisticamente non significative, a 180 giorni per i lavoratori della Polish (P > 0,05) e ai 120 e 180 giorni per la ditta Scarpellini. L'incremento del valore medio del prelievo a 180 giorni si nota anche per le GPT nella ditta Scarpellini, mentre per le altre ditte i valori rimangono inferiori rispetto alle determinazioni iniziali. L'incremento costante che si nota a carico della ditta Scarpellini e dovuto alia presenza di un singolo soggetto dichiarato non idoneo a proseguire i lavori di boniflca: 1'esclusione dei valori che si riferiscono a questo soggetto fa si che il comportamento degli enzimi citati sia omogeneo rispetto agli altri gruppi. Per quanto riguarda il colesterolo totale si nota che i valori medi si mantengono inferiori rispetto a quelli iniziali per le ditte Greeen Line e Scarpellini; sono praticamente costanti per la ditta Gubela, mentre vi e un aumento statisticamente significative al prelievo eseguito a distanza di 120 giorni per i lavoratori della Polish (P < 0,001). II valore medio del colesterolo ritorna, tuttavia, ai livelli iniziali nella determinazione successiva. Tab. 5.5 - Variazioni percentuali tnedie rispetto ai valori iniziali, per le varie analisi di lab oratorio. Tutte le ditte A % Analisi Prelievo a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni 94 Y-GT GOT 5,75 % — 8,25 »/o — 0,25 % 9,00 % — 1,00 °/o — 0,75 % GPT 6,50 % • 2,00 % 0,25 % Colesterolo — 0,75 % 4,00 % 0,00 % �Tab. 5.6.a - Medie e deviazioni standard per I'analisi (in U/l), hei vari periodi, per ditta. Tra parentesi il numero del soggetti Ditte Prelievi Green Line M. Iniziale 28,27 (47) a 60 giorni 15,85 (47) a 120 giorni 17,22 (47) a 180 giorni 16,68 (47) Polish Gubela Scarpellini D.S. M. D.S. M. D.S. M. D.S. 18,90 17,60 (60) 13,49 (56) 16,74 (59) 16,74 (59) 10,08 36,16 (18) 20,13 (18) 27,53 (16) 27,73 (18) 22,19 21,57 (49) 20,44 (48) 20,42 (49) 24,40 (49) 11,74 10,73 10,00 9,07 7,85 12,65 11,71 8,91 25,80 18,05 16,62 13,68 22,74 Tab. 5.6.b - Medie e deviazioni standard per I'analisi GOT (in U/l), nei vari periodi, per ditta. Tra parentesi il numero dei soggetti Ditte Green Line Polish Gubela Scarpellini Prelievi M. D.S. M. D.S. M. D.S. M. D.S. Iniziale 20,12 (47) 8,62 4,14 13,21 16,24 (49) 18)12 (48) 18,42 (49) 16,92 (49) 9,44 17,55 (47) 18,19 (47) 13,76 (47) 22,55 (18) 17,33 (18) 12,57 (18) 16,20 (18) 8,41 a 60 giorni 12,55 (60) 12,96 (56) 12,15 (60) 13,08 (60) a 120 giorni a 180 giorni 19,08 6,97 12,57 5,19 5,41 4,82 5,38 6,16 7,99 25,36 13,85 Tab. 5.6.C - Medie e deviazioni standard per I'analisi GPT (in U/l), nei vari periodi, per ditta. Tra parentesi il numero dei soggetti Ditte Prelievi Iniziale Green Line M. 22,17 (47) a 60 giorni 16,89 (47) a 120 giorni 16,63 (47) a 180 giorni 14,29 (47) Polish Gubela Scarpellini D.S. M. D.S. M. D.S. M. 13,92 15,26 (60) 12,18 (58) 13,20 (60) 14,95 (60) 11,06 20,38 (18) 19,73 (18) 14,64 (18) 14,33 (18) 6,77 17,00 (49) 19,64 (48) 14,76 (46) 17,60 (48) 11,24 8,91 4,48 5,63 5,60 7,66 7,00 5,52 7,33 D.S. 9,53 12,41 6,41 22,38 95 �Tab. 5.6.d - Medie e deviazioni standard per I'analisi colesterolo totale (in mg/100 ml), nei vari periodi, per ditta. Ira parentesi il numero di soggetti Ditte Prelievi Green Line . M. Iniziale 203,71 (14) a 60giorni 173,42 (14) a!20giorni 179,85 (14) alSOgiorni 185,00 Scarpellini Polish D.S. M. D.S. M. 38,24 186,17 (56) 197,03 (56) 205,87 (56) 188,26 (56) 39,40 217,85 (7) 215,16 (7) 221,40 (7) 218,42 (6) 33,97 35,60 27,96 41,05 48,07 38,96 D.S. 28,11 42,62 26,71 41,63 Gubela M. D.S. 219,55 (36) 195,57 (33) 197,33 (33) 201,21 (33) 29,18 39,37 35,07 30,18 In generate, si deve notare che i valori delle deviazioni standard per le varie analisi nei diversi periodi sono piuttosto difformi tra loro: in alcuni casi la D.S. e molto vicina al valore medio, in altri addirittura lo supera. Nella Tab. 5.7 sono raccolte le medie general! delle analisi prese in considerazione nei quattro periodi. Tab. 5.7 - Valori medi generali delle analisi considerate, nei vari periodi. Tutte le ditte Analisi Prelievi Y-GT u/1 GOT u/1 GPT u/1 Colesterolo mg/100 ml Iniziale a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni 23,52 16,82 18,93 20,03 16,66 16,16 15,59 14,66 18,14 16,36 14,71 15,44 200,93 194,74 200,98 193,42 In complesso i valori presentano variazioni piuttosto ridotte rispetto alle determinazioni iniziali, con la tendenza a non superarli. Uno studio particolare e stato condotto su alcuni soggetti dichiarati non idonei. Nelle Tabb. 5.8 a, b, c, d, e riassunta brevemente la storia clinica e l'obbiettivit& riscontrata in occasione delle varie visite mediche. I soggetti rappresentati sono 12, divisi nelle varie ditte. Nella tabella 5.8 d, non abbiamo cohteggiato il soggetto C.E. (22-3-1959) che e compreso nella successiva Tab. 5.10 che si riferisce agli ultimi ricoveri ospedalieri. Si puo notare che nella maggioranza dei soggetti era presente, aH'atto della prima visita di idoneita, qualche fattore anamnestico ed obbiettivo che, per aggravamento anche lieve, o per la sua persistenza nelle visite successive, ha consigliato la sospensione deH'idoneita. 96 �Tab. 5.8.a - Lavoratori addetti alia bonifica. Ditta Green Line: dati anamnestici e clinici del soggetti dichiarati non idonei ad una visita di controllo. Cognome e nome Data j, ™ita ?*? visita itou Anamnesi 1» visita Qbiettivita 1» visita Altre visite 15-2-77: + Colesterolo fegato 1 cm 15-3-77: + Colesterolo e trigliceridi 18-4-77: + Colesterolo e trigliceridi 18-5-77: + Colesterolo e trigliceridi 27-6-77: idoneo con dislipidemia aggravata 22-7-77: idoneo 26-8-77: miglioramento dislipidemia Fegato 1 cm; + T-GT 10-11-76: idoneo (ricontrollate e persi- 16-12-76: idoneo stent!) segni ECG di sofferenza cc>ronanca; j. T-GT e colesterolemia Fegato 1,5 cm; -f- TGT, GOT, GPT, F.A.; non idoneo (lavora circa 6 gg. prima dell'esito della visita) Giudizio non idoneita Controlli successivi T.L. 34-18 Organizzatore del lavoro 18-11-76 20-9-77 Arteriopatia arti infe- Fegato deborda 1,5 riori; in terapia anti- cm; + T-GT e GPT coagulaute (forte be- idoneo vitore) 29-9-77: dislipidemia marcata in antenopatico S.G. 14-5-19 Defoliazione 22-9-76 4-2-77 Riduzione visus nicRiduzione turia (medio bevitore) 4-2-77: sefgni ECG di 9-3-77: come visita I.V.S.; + Colesterolo precedente 13-2-78: si conterma conferma G.L. 4-9-24 20-9-76 10-5-77 Iperteso in terapia; dispepsie; tosse; astenia (medio bevitore) F.L. 19-4-50 trattorista 22-10-76 negativa (medio bevi- linfonodi ascellari e laterocervicali; fegato tore) 1/2 cm; lieve innalz. indici epatici idoneo: lieve epatopatia e leucocituria 16-12-76: + F.A. 7-2-77 9-3-77 ".doneo 94-77 "f F.A. 8-11-76 16-12-76 4-3-77 27-12-77 i controlli confermano il quadro: non segni intossicazione in atto 10-5-77: + F.A. �Tab. 5.8b - Lavoratori addetti alia bonifica. Ditta Polish: dati anamnestici e clinici del soggetti dichiarati non idonei ad una visita di controllo. Cognome e nome Data Data visita non idon. Anamnesi la visita Obiettivita 1' visita 27-11-76 15-3-77 negativa (abitudini al- negativa 1'alcool non raccolte) idoneo S.A. 19-4-54 10-3-77 26-4-77 negativa (medio bevi- ipotrofia testicolare tore) idoneo Altre visite Giudizio non idoneita 1-3-77: dopo assenza 15-3-77: non idoneo dal lavoro di 2 mesi per innalzamento inper incidente strada- dici epatici le, temporaneamente non idoneo per probabile epatopatia con innalzamento indici epatici 26-4-77: non idoneo; segni bioumorali di spfferenza epatocitaria (ha mangiato prima dell'esame) Controlli successivi 17-3-78: 4. Fosf. alcalina spspetta colecistopatia (controllo tra 6 mesi) �Tab. 5.8.C - Lavoratori addetti alia banifica. Ditta Gubela: dati anamnestici e clinici dei soggetti dichiarati non ido net ad una visita di controllo. Cognome e nome Data 1» visita Data visita non idon. Anamnesi 1" visita Obiettivita 1* visita Altre visile M.G. 9^-48 recinzione 22-9-76 23-3-77 bruciore occhi; tosse incremento y-GT e nervosismo (forte Fosf. alcalina bevitore) idoneo P.B. 22-9-20 geometra 11-11-76 2-2-77 psoriasi (medio bevi- Psoriasi; fegato de- 14-12-76: tore) borda 1 cm; T-GT mali (104 mU/ml) idoneo idoneo a lavori di controllo P.A. 30-6-27 recinzione 26-10-76 11-2-77 dispepsie (medio be- fegato deborda 1'"> 14-12-76: idem vitore) cm; riduzione G.R.; idoneo microematuria idoneo Giudizio non idoneita Controlli successivi 23-3-77: stabili Y-GT 1-3-78: Y-GT; consie 28-10-76 T-GT idoneo e F.A.; flogosi vie u- gliata diminuzione al2-2-77: T-GT., F.A., rinarie; non idoneo coolici leucocitaria idoneo -J--GT nor- 2-2-77: + r-GT in i- Nota: e sempre stato perteso tepatomegali- considerate idoneo ai co; non idoneo alia lavori di controllo zona A 29-4-77: idem 11-2-77: epatomegalia; 23-3-77: colecistopasofferenza renale tia, sofferenza renale non idoneo 13-3-77: lieve epatcn patia senza indici bioumorali alterati �Tab. 5.8.d - Lavoratori ad.de.tti alia bonifica. Ditto. Scarpelini: dati anamnestici e clinici dei soggetti dichiarati non idonei ad una visita di controllo. Cognome e nome Data 1* visita Data visita non idem. Anamnesi 1» visita Obiettivita la visita Altre visile Giudizio non idoneita B.C. 3-8-47 trattorista 22-9-76 20-2-77 tosse; dispepsie; ne- negativa + incremen- 24-11-76: + Fosf. al- 20-2-77: non idoneo vralgie; depressione to G.B. calina e trigliceridi; per netta alterazione (medio bevitore) idoneo indici epatici 1-2-77: assunta eroina per 4 mesi C.E. 22-3-59 defoliatore 24-3-77 6-5-77 negativa (medio bevi- leucocitaria tore) idoneo G.D. defoliazione decorticazione 22-9-76 28-10-76 epatite virale; colite; acne giovanile dispnea da sforzo; idoneo tosse; vomitp emorroidi; crampi arti inferiori; astenia, nervosismo (forte bevitore) C.M. 11-2-34 22-9-76 25-3-77 Controlli successivi tosse; dispepsie; ner- fegato deborda 1 cm vosismo (medio be- con margine taglienvitore) te; -f F.A. idoneo 6-5-7: test epatici se- dopo molti richiami riamente alterati; (si era licenziato) consigliato ricovero 6-10: epatopatia migliorata 10-12: soflerenza epatica 15-2-78: sofferenza epatica (cfr. ricoveri) 28-10-76: sospetta epatopatia con innalzamento indici bioumorali 7-12-76: dopo 2 mesi assenza per infortunio; idoneo 13-1-77: + F.A. e fGT; idoneo 24-11: -f indici epatici 12-2-77: + indici epatici 10-3-77: 4- indici epatici 25-2-77: fegato deborda 2 cm; + r-GT non idoneo con consiglio riduzione alcooHci 16-3: quadro inv. 4-4: quadro inv. 4-5: quadro inv. 30-5: quadro inv. 11-7: quadro inv. 14-2-78: quadro inv. 17-3-78: quadro riferibile ad epatopatia alcoolica �Tab. 5.9 - Lavoratori addetti alia bonifica. Ricoveri ospedalieri fino al 31-12-1977. Cognome, nome e data di nascita B.M. 11-5^4 (Polish) C.L. 28-5-38 (Polish) Ananmesi Data visita assunzione Obiettivita clinica Giudizio di idoneita Data visita che ha portato al ricovero Diagnosi dimissione negativa (medio bevi- 24-11-76: fegato deborda 17-1-77: astenia tore) di 1 dito; idoneo gramento diagnosi ammissione Controlli successivi dima- artrosi piede sinistro, idoneo ai controlli del 25-2, 17-3, 10-4neurodistonia 1977 crampi allo stomaco 7-1-77: fegato deborda di 8-3-77: colecistopatia (forte bevitore) 1 dito; idoneo coliche biliari subentranti da empiemia colecisti - colecistectomia 28-4-77: non idoneo temporaneamente (in attesa cartella ricovero) non si e piu presentato T.M. 28-1-57 (Scarpellini) negativa (medio bevi- 24-11-77: lieve incremen- 6-5-77: epatopatia di n. epatopatia con lievi 10-6-77: non idoneo tore) to fosf. ale. e dimin. d.d. alteraz. da causa non definitivamente. Per il permanere delle alG.B.; idoneo accertabile teraz. biochim. e attualmente ricoverato per biopsia Z.D. 2-9-57 (Sarpellini) tosse (forte bevitore) 17-11-76: fegato aH'arco; 11-2-77: sospetta epatite epatite cronica persi- nessun controllo glicosuria; idoneo acuta stente R.A. 10-10-57 (Green Line) negativa (medio be- 28-2-77: vitore) idoneo R.I. 14-2-49 (Green Line) cefalee (medio bevi- 18-10-76: fegato deborda 1-2-77: Herpes Zoster tore) di 1 cm M.A. 10-11-58 fegato all'arco; 11-1-77: sospetta gastrite gastrite acuta nessun controllo Herpes Zoster e pro- 4-3-77: idoneo statite subacuta epatite virale HBS Ag negativo �Nella Tab. 5.9 sono riassunti i dati del soggetti ospedalizzati prima del 31-12-77, di cui in generale si dispone di dati completi; mentre nella Tab. 5.10 sono riportati i soggetti ricoverati negli ultimi tempi e per i quali non si conosce, al momento, 1'esito del ricovero. In quest'ultima tabella compare un soggetto (T.M.: 28-1-1957) gia compreso nella precedente attualmente ricoverato per 1'esecuzione di una epatobiopsia che flnora aveva rifiutato. Tab. 5.10 - Lavoratori addetti alia bonified Ricoveri ospedalieri dall'1-1-1978: 1) M.G. (31-1-1942): soggetto medio bevitore, con anamnesi negativa; ricovero per sospetta epatite, diagnosi dimissione: epatopatia cronica (biopsia). 2) T.M. (28-1-1957): ricovero per biopsia epatica (vedi tabella ricoveri). 3) C.E. (22-3-1959): ricovero per epatopatia di n.d.d. (vedi anche tabella inidoneita ditta Scarpellini). 4) M.L. (22-1-1955): ricovero sospetta epatopatia. 5) S.M. (26-2-1958): ricovero sospetta epatite virale. Come si e gia detto per i lavoratori ospedalizzati della ICMESA, la patologia presentata e molto varia e pare difficile riconoscere qualche elemento di particolare evidenza. Un approfondimento clinico di tali casi sembra preliminare per una corretta valutazione epidemiologica. Dai dati sopra esposti, non sembra che 1'andamento degli esami di laboratorio presi in considerazione si sia modificato nel corso delle successive determinazioni, come si puo notare per esempio nella Tab. 5.7, che riporta le medie general! delle varie analisi. Anche considerando i dati disaggregati per ditta (Tab. 5.6 a, b, c, d) non si manifestano sostanziali variazioni nei 4 periodi. Un aumento, statisticamente significative, del valore medio di colesterolo totale, nel periodo a 120 giorni nei lavoraitori della Polish, non risulta di facile interpretazione anche perche esso non e confermato nella determinazione successiva. Le variazioni notate, che, d'altra parte, sono in prevalenza negative, sono probabilmente dovute alia naturale variabilita delle indagini laboratoristiche stesse. Le differenze dei valori medi delle analisi considerate tra le 4 ditte che si sono fatte osservare nel commento alia Tab. 5.3, relativa ai prelievi iniziali, sembrano seguire un andamento analogo per i lavoratori della ditta Polish, quanto meno per y-GT, GOT, GPT; 1'andamento e invece irregolare per le altre ditte. 102 �Sulla scorta del dati attualmente disponibili, non sembra che esistano differenze sostanziali e costanti tra le diverse ditte, nel tempo. Queste prime informazioni sui dati di laboratorio dovranno, comunque, essere successivamente confermate quando si potra approfondire 1'analisi attraverso disaggregazioni piu fini dei dati stessi: in particolare attraverso una valutazione sufficientemente precisa della mansione e dell'esposizione lavorativa, Sara utile, inoltre, lo studio dei dati clinici completi. 6. OSSERVAZIONI Non si intende in quest'ultimo capitolo addentrarsi in considerazioni conclusive sui risultati presentati. Per una valutazione complessiva dei dati analizzati si rimanda a quanto gia esposto nei precedent! capitoli. E nostra intenzione, invece, tentare alcune considerazioni di ordine metodologico scaturite dall'esperienza acquisita durante lo svolgimento del lavoro che, oltre ad agevolare la comprensione del reale contenuto informative dei dati riportati, servano a meglio orientare la programmazione dei lavori futuri. Partiamo da due considerazioni di base: a) nella definizione dei gruppi a rischio si sono seguiti dei criteri inclusivi relativamente ad ogni specifica zona determinate (A, B, 3" fascia). Cio comporta, ad esempio, che non tutti, o almeno non tutti in modo omogeneo, gli abitanti di zona A sono stati esposti al rischio di « tipo A » e cio vale, a maggior ragione, per gran parte degli altri gruppi considerati a rischio; b) a quasi due anni dalla fuoriuscita della nube tossica non si sono rilevate ,se si eccettua il fenomeno cloracne, manifestazioni patologiche di entita e di dimension! tali da essere evidenziate con gli strumenti di sorveglianza sanitaria del primo livello, come si deduce anche dalle tabelle 6.1-» 6.6. Tab. 6.1 - Zona A; j-GT: -frequence assolute di soggetti con valori ^ 37 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 37-60 61-120 > 121 Totale 10-7-76 7-10-76 8-10-76 26-1-77 27-1-77 14-8-77 15-8-77 13-4-78 30 18 13 61 45 29 5 79 14 15 3 32 21 12 3 36 103 �Tab. 6.2 - Zona A; GOT: frequenze assolute di soggetti con valori > 34 U/l, distribuzione net tempo per intervalli di concentrazione Periodo 27-40 41-80 > 81 Totale 10-7-76 7-10-76 8-10-76 26-1-77 27-1-77 14-8-77 15-8-77 13-4-78 25 13 — 38 Classe di valori 34 9 2 45 13 5 7 1 — 18 — 8 Tab. 6.3 - Zona A; GPT: frequenze assolute di soggetti con valori ^ 34 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 34-45 46-90 > 91 Totale 10-7-76 7-10-76 8-10-76 26-1-77 27-1-77 14-8-77 15-8-77 13-4-78 13 9 — 22 20 16 4 40 7 5 — 12 7 4 — 11 Tab. 6.4 - Bambini di zona B; f-GT: frequenze assolute di soggetti con valori > 37 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 37-60 61-120 > 121 Totale 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 4 5 1 10 3 3 _— — 3 — 3 Tab, 6.5 - Bambini di zona B; GOT: frequenze assolute di soggetti con valori > 27 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 27-40 41-80 > 81 Totale 104 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 32 13 14 2 1 17 45 23-11-77 134-78 �Tab. 6.6 - Bambini di zona B; GPT: -frequenze assolute di soggetti con valori > 34 U/l, distribuzione net tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 34-45 46-90 Totale 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 7 3 2 1 10 3 23-11-77 13-4-78 3 — 3 Una immediata conseguenza di queste due osservazioni e che il trattamento del dati disponibili con tecniche statistiche elementari puo portare in molte occasioni ad una perdita di informazione, Infatti: — il calcolo del tassi di morbosita risente della sovrastima dei denominator! (vedi considerazione a); — le medie e le varianze sono difficilmente modificabili da eventi sanitari relativamente rari (vedi considerazione b); — i tests di significativita, di conseguenza, o non possono essere applicati perche le frequenze osservate sono troppo basse dopo disaggregazioni anche minime dei dati, o, potendo essere applicati, non sono idonei ad evidenziare differenze che si sa a priori essere piccole dal punto di vista statistico ma rilevanti dal punto di vista sanitario. Per quest! motivi ritenjamo che nella programmazione delle indagini future si debba dare maggiore sviluppo a quelle tecniche epidemiologiche particolarmente idonee per 1'analisi degli eventi rari predisponendo e/o utilizzando a pieno gli strumenti di osservazione piu sensibili per la rilevazione ed elaborazione tempestiva dei dati di mortalita, con particolare riferimento ad alcune cause, della incidenza di tumori, ed in particolare di alcuni tipi fra essi, di certi quadri morbosi meno specifici e di tutti quelli piu specifici per esposizione a TCDD. In questa situazione, pero, con la dizione « eventi rari» si vogliono comprendere non solo i quadri clinici conclamati e deflnitivamente diagnosticati ma qualsiasi deviazione dallo stato di salute accertata soggettivamente, oggettivamente, strumentalmente che possa far pensare ad una associazione causale con 1'esposizione ai tossici fuoriusciti con la nube. Gli studi caso-controllo, assieme ad altre tecniche di osservazione ed analisi epidemiologica, hanno caratteristiche tali da racQomandare 1'uso quando si debbano affrontare problem! come quelli qui indicati. Gli studi caso-controllo, pero, generalmente prevedono che entrino 105 �a far parte dei « casi» quei soggetti che mostrano un quadro clinico precisamente definito in fase di progettazione dello studio stesso. Per adattare queste tecniche epidemiologiche alia specificita della situazione in cui operiamo, quindi, e opportune che al gruppo dei casi possano affluire, specificandolo di volta in volta, tanto casi clinici propriamente detti quanto situazioni cliniche o sub-cliniche meno definite come, ad esempio, sintomi denunciati soggettivamente, segni clinici obbiettivati o valori abnormi di esami di laboratorio non ricondotti a precisa diagnosi, eoc. Queste tecniche, inoltre, addensando i casi, consentono di formare gruppi di individui di numerosita tale da rendere plausibile un loro confronto e da facilitare la comprensione dei risultati raggiunti anche mediante 1'uso di tests di significativita statistica. La numerosita dei gruppi prevista da tali studi, inflne, e sufficientemente grande da risolvere i problem! di confronto piii sopra accennati ma anche sufficientemente piccola da consentire di svolgere analisi ad un piii spinto grado di approfondimento. £ possibile cioe considerare simultaneamente piii variabili (cliniche, veterinarie, analitiche) della complessa situazione di rischio. Per quanto riguarda la componente veterinaria (moria di animali, esami necroscopici, determinazioni tossicologiche), 1'utilizzazione dei dati disponibili consentirebbe di integrare 1'informazione contenuta nei questionari-intervista. II riferimento obiettivo (la determinazione tossicologica) permette ,infatti, una validazione del dato raccolto anamnesticamente. Ringraziamenti Gli autori ringraziano il prof. F. Bonetti, coordinatore del P.O.2., il prof. C. Volpato, che ha curato il collegamento tecnico-organizzativo tra gli organism! regional! e quelli del territorio, i colleghi A. Andreani, G. Beltrami, G. Blanco, F. Formigaro, A. Garavaglia, M. Mauri, A. Niccoli, A.M. Rosa per la loro preziosa collaborazione nella raccolta ed elaborazione dei dati, gli operator! dei serivzi impegnati nelle attivita del piano di sorveglianza sanitaria, che hanno fornito la base materiale per lo svolgimento di questo lavoro. 106 �LE EPATOPATIE TOSSICHE: PATOGENESI Prof. NICOLA DIOGUARDI Direttore della Clinica Medico. Ill deU'Universita di Milano Relazione presentata all'ospedale di Desio il 1° giugno 1978 ��Prof, Dioguardi: II mio intervento di questa sera e rivolto alia definizione del problem! connessi con la patogenesi delle epatiti tossiche. Nonostante che la sperimentazione tossicologica sull'animale abbia dimostrato che pochi farmaci sono reattivi suH'organismo ed in particolare sul fegato, la letteratura clinica e rioca di segnalazioni di reazioni awerse a farmaci ed, in particolare, di epatopatie da farmaci. Ogni sostanza xenobiotica viene metabolizzata nell'organismo umano a livello del sistema enzimatico microsomiale dell'epatocita. II prodotto di tale elaborazione pud essere un metabolita meno reattivo dei composti, originale e pertanto meno tossico, oppure un prodotto piii reattivo (Fig. 1). In quest'ultimo caso il metabolita FEGATO E FARMACI EPATOTOSSICITA CORRELATA CON I METABOLITI XENOBIOTICO +• SISTEMA ENZIMATICO MICROSOMIALE METABOLITI PItJ REATTIVI — TOSSINE — APTENI MENO REATTIVI quindi MENO TOSSICI Fig. 1 pub agire come aptene o come tossina e legandosi a macromolecole dell'epatocita generare reazioni lesive che vengono distinte in imprevedibili {aptene -» antigene -» reazione allergica) o prevedibili (metabolita -»tossina ->• re109 �azione tossica) (Fig. 2). Si intende per lesione prevedibile di un farmaco quella riproducibile negli animali da esperimento, legata alia dose somministrata e presente, ai dosaggi tossici, in tutti i pazienti trattati. Altri farmaci causano lesioni imprevedibili, perche non riproducibili nell'animale da esperimento e non correlate alia dose di farmaco somministrata. FEGATO E FARMACI OGNI FARMACO HA UNA POTENZIALE EPATOTOSSICITA Lesioni prevedibili: — tutti i pazienti; — dipendenti dalla dose; — spesso riproducibili nell'animale; — non sono correlate all'eta; — lesioni renali. Lesioni imprevedibili: — alcuni pazienti; — non dipendenti dalla dose; — non riproducibili nell'animale — sintomi sistemici. Fig. 2 Spettro delle lesioni epatiche da farmaco Ogni farmaco metabolizzato dal fegato induce un'alterazione istologica che sta al limite tra il compenso funzionale dell'organo e la lesione epatica ed e identificabile nell'induzione enzimatica del reticolo endoplasmico liscio (Fig. 3). L'equivaelnte morfologico di tale fenomeno e I'ipertrofia deU'ergastoplasma citoplasmatico. II fenobarbital e un esempio classico di farmaco capace di induzione enzimatica. II trattamento prolungato con fenobarbital causa epatomegalia per aumento della componente proteica degli epatociti. II farmaco determina un aumento cospicuo degli enzimi citoplasmatici che metabolizzano i farmaci ed espone, pertanto, il paziente al rischio di attivare altri farmaci somministrati in concomitanza, cioe di aumentarne la potenziale tossicita epatica. I farmaci comunque capaci di causare malattia epatica sono classificati a seconda della loro potenziale epatotossicita in: maggiori (metildopa, isoniazide, alotano) e minori (allopurinolo, fenotiazine, aspirina). 110 �FEGATO E FARMACI RUOLO DEL RETICOLO ENDOPLASMICO LISCIO SULLA TOSSICITA DEI FARMACI a) II reticolo endoplasmico liscio produce metaboliti reattivi tossici dal farmaco; b) tale produzione dipende dai livelli di attivita degli enzimi microsomiali quindi a) un elevato livello di attivita (induzione) stabilisce un alto rischio di epatotossicit^; b) riduce la latenza di compapsa degli effietti tossici. Fig. 3 Le lesioni istologiche fondan)entali del fegato causate dai farmaci vanno dal semplicp accumulo di trigliceridi nel fegato (tetracicline) alia cojlestasi (steroidi anabolizzanti, estrogeni), ad una reazione granulomatosa nel contesto del lobulo (sulfamidici), ajnecrosi ed infiammazione del parenchima in grado di configurare una vera e propria epatite acuta o cronica fino alja cirrosi, alia trasformazione neoplastica benigna o maligna del fegato (contraccettivi orali estroprogestinici) ^Fig. 4). FEGATO E FARMACI METABOilTA REATTiyO (tossing) I versus MACROMOLECOLE X ENZIMATICHE , STRUTTURALI e DI TRASPORTO NECROSI COLESTASI I L'isoniazide e 1'esempio clas^ico di lesione epatica da metabolita. Esso e metabolizz^ito dal fegato in un composto che normalmente viene eliminato daU'emunto111 �rio renale. Nei caso in cui tale composto abbia una ridotta polarita, esso viene inglobato nelle macromolecole citoplasmatiche e causa necrosi della cellula epatica con un quadro morfologico molto simile a quello dell'epatite virale. II legame tra metabolita dell'isoniazide e macromolecole avviene dopo 1'acetilazione del farmaco. Pertanto 1'epatite da isoniazide e piu frequente nei soggetti dotati di una rapida acetilazione del farmaco (induzione enzimatica) ed e comunque piii frequente nelle popolazioni orientali che non negli europei. Alia tossicita del farmaco contribuisce la somministrazione contemporanea di farmaci induttori, quali la rifampieina, mentre essa e mitigata dalla somministrazione di farmaci che bloccano le sintesi degli enzimi (PAS). Infine 1'epatite da isoniazide puo essere causata dalla reazione immunologica evocata dalle proteine citoplasmatiche alterate dal legame con il metabolita. L'epatite da isoniazide 6 un eyento frequente nei pazienti trattati per forme specifiche. E osservata con maggiore frequenza nelle donne che abbiano superato i 50 anni. L'incubazione dell'epatite e di circa 3 mesi e 1'ittero fe preceduto dai classic! prodromi dell'epatiche che possono durare da 1 a 4 settimane. La gravity della lesione epatica e direttamente correlata alia dose di farmaco somministrata. Pu6 talora ingannare la discrepanza esistente tra 1'estesa necrosi del fegato e la relativa modestia dei sintomi classici. L'epatite si risolve rapidamente con la sospensione del farmaco, 112 �NEURONOPATIE PERIFERICHE Prof. PAOLO PINELLI Direttore delta Clinica Neurologica dell'Universitd Pavia Relazione tenuta all'ospedale di Desio 1'8 gtugno 1978 di ��Prof. Pinelli: Mi complimento anch'io con il Prof. Bucinelli ed e a partire dagli accertamenti da lui fatti che possiamo analizzare il problema delle eventual! complicazioni neurologiche. Avete sentito gia il 1° giugno un'illustrazione sulle possibili epatopatie da diossina e attualmente vi e stato ricordato il risultato delle ricerche sulle atterazioni della cute. Ora la domanda che ci si puo legittimamente fare e la seguente: questa sostanza che entra nell'organismo per inalazione o per ingestione, arriva alia cute e ne provoea alterazioni, arriva al fegato e ne provoca alterazioni; a livello del S.N. che effetti produce? Nel nostro caso si tratta di impostare la risposta anche da un punto di vista epidemiologico. Ma la neuroepidemiologia impone al neurologo una preparazione tecnica e modalita di programmazione del rilievi semeiologici diverse che per la comune neurologia clinica. II rapporto al quale siamo generalmente abituati e quello del malato che ha dei disturb! e che si rivolge al medico; quindi e lui che presenta gia i primi sintomi e i primi segni. Poi il medico, attraverso una preparazione acuita dall'esperienza, arriva alia diagnosi e di qui ad un'impostazione di tipo terapeutico. Nell'approccio epidemiologico invece vi e 1'obbligo, vi e la necessita, vi e 1'esigenza razionale di andare a cercare possibili segni o sintomi di ordine neurologico in un paziente che non ha disagi tali da segnalare qualche cosa al medico; tutta la suocessiva impostazione di conoscenza ed il rilievo stesso dei sintomi ne risultano estremamente diversi. Per tornare al nostro problema, consideriamo le alterazioni potenziali che un tossico puo produrre nel S.N. Si puo anzitutto verificare un contatto diretto: attraverso 1'irrorazione sanguigna quando si fosse comunque veriflcato un abbassamento della barriera emato-encefalica, ma anche attraverso le terminazioni nervose nella cute con un processo di flusso retrograde verso la cellula. Si conoscono modelli sperimentali di questo tipo in particolare per il piombo. Ma certamente il S.N. puo essere colpito da tossici per process! patologi^i inter115 �medi, in quanto il tossico lede il fegato o 1'intestino e cosi comporta disturb! dismetabolici o carenziali. Le alterazioni saranno all'ini/io di ordine puramente funzionale e potrebbero interessare sia il S.N.C. che quel10 periferico. Per quanto riguarda il S.N.C. dobbiamo qui limitarci a delle osservazioni general! di ordine critico in quanto non emergono effettive incidenze di rischio in rapporto alia diossina. Le strutture piu sensibili sono estremamente sensibili ad un danno acuto diretto e ne seguirebbero sintomi e segni di tipo confusionale. I danni cronici possono essere responsabili di disturb! rilevabili solo con ricerche epidemiologiche estremamente impegnative e di difficile valutasione: se consideriamo i disturbi di tipo neurastenico o distimico, ci si rende conto come un loro rilievo epidemiologico diagnostico, anche col concorso di indagini con reattivi psicodiagnostici e parametri elettroencefalografici, ci porterebbero su un terreno sfuggente ad una analisi statistica differenziale soddisfacente. Di qui 1'opportunita di considerare prioritariamente 11 settore del S.N. periferico per risalire ad una piu mirala indagine sul S.N.C. se dal primo emergessero indizi positivi. L'operazione epidemiologica e meglio affrontabile per il sistema nervoso periferico perche qui certi sintomi e segni possono emergere come significativi anche prima della impostazione della ricerca epidemiologica. Per questo si giustifica 1'interesse ad analizzare stasera questi segni. Essi potrebbero figurare nel contesto di una polineuropatia (o polineuritide). II quadro della polineuropatia e piu direttamente e quasi intuitivamente rapportabile a una genesi dismetabolica tossica, perche e una affezione del sistema nervoso periferico a distribuzione simmetrica sui due lati. Dobbiamo pero tener present! anche le neuriti multiple, cioe lesion! di nervi colpiti in maniera asimmetrica. In questo caso si tratterebbe ancora di una compromissione generalizzata, ma piu lieve, che per alcuni nervi rimane subclinica. Esiste infatti la possibility che vengano alterati solo i process! che assicurano il fattore di sicurezza della funzione dei nervi; se questo margine di sicurezza fosse abbassato, la funzione del nervo sarebbe ancora normalmente assicurata, pero i traumi fisiologici che agiscono su determinati nervi, in caso di insufficiente fattore di sicurezza, possono determinare una neurite; il fattore scatenante & traumatico, ma la causa prima e 1'abbassamento dei fattori di sicurezza, provocato, in qualche modo, dal tossico. I fattori di sicurezza sono mantenuti da tutta una serie di process! e meccanismi, da strutture ed attivita biochimiche-energetiche che stanno alia base delle rispettive funzioni di conduzione e di trasmissione degli impulsi. Se consideriamo le strutture mieliniche, o le caratteristiche biojisiche della membrana e quindi dell'equilibrio 116 �elettrolitico e del process! di pompa del rispettivi ioni, e le varie sostanze fornite dalla cellula nervosa in riferimento alia liberazione del trasmettitore, vediamo che il livello della « carica » di base, per esempio il potenziale di membrana a riposo, la quantita di quanti di acetilcolina liberabili al primo impulso nervoso e il numero di recettori nicotinici di acetilcolina attivabili sul versante post sinaptico, tutti questi valori sono di circa 10 volte superiori a quelli che sono indispensabili per assicurare un normale funzionamento; abbiamo cioe in condizioni normali un fattore di sicurezza 10. Vediamo quali tipi di alterazioni possono abbassare tali fattori di sicurezza cosi da compromettere globalmente i nervi o da rendere alcuni di essi compromessi, quando cimentati da banali cause esogene. Mentre il processo « distruttivo» finale, la degenerazione walleriana, elimina drasticamente la funzione del neurone colpito, esistono certamente alterazioni «minori» che, superato un certo limite, possono bloccare la conduzione in modo reversibile. Per esempio, le alterazioni della mielina possono semplicemente ridurre la velocita di conduzione del nervo senza che ne derivi una effettiva alterazione delle prestazioni indispensabili al soggetto. Oppure il potenziale di membrana della fibra nervosa puo abbassarsi in una ristretta zona fino ad essere annullato: la fibra nervosa al di sopra e al di sotto di questa alterazione e perfetta, pero la conduzione fino al muscolo e eliminata completamente; se studiamo la eccitabilita anche a valle del punto leso, 1'eccitabilita e perfetta, tuttavia I'impulso volontario non arriva al muscolo. Questa e un'alterazione molto lieve, e ci sono oggi molti modelli sperimentali riprodotti anche con tossici, dalla acrilamide al triortocresilfosfato, agli n-esani, alle ischemie, alle compression! e cosi via: si possono cosi riprodurre dei blocchi della conduzione reversibili; cioe quando si ripristina la normalita della membrana e della mielina la conduzione riprende perfettamente senza che si sia dovuta verificare una rigenerazione. Tali disturbi di conduzione nervosa possono andare e venire, possono cosi disorientare il soggetto; anche in ^arenza di mielina il nervo funziona, pero risente di tutti i fattori ambientali in maniera notevole; se aumentiamo la temperatura di ognuno di noi, per esempio durante un bagno caldo a 38° C, la nostra conduzione e perfetta; ma in un nervo con demielizzazione segmentaria puo cessare; altri fattori possono indurre gli stessi effetti: il soggetto puo in certe ore della giornata avere buone prestazioni, in certe altre ore puo accusare un peggioramento. Vi e poi il problema delle disneuropatie. Che cosa sono? II grande magazzino deU'elemento nervoso e la cellula (soma cellulare o pirenoforo) da cui si prolunga la fill? �bra nervosa. £ prevalentemente la cellula che nutre tutto il neurone, e la cellula che manda il flusso axoplasmatico, e la cellula che provvede alia formazione di neurotrasmettitori, e la cellula che provvede al trofismo delle sue strutture lontane e delle stesse fibre muscolari. Se tale cellula e danneggiata da un tossico o da! meccanismi indiretti che esso puo suscitare, puo anche benissimo sopravvivere, ma si trovera in condizioni di insufficienza (disneuropatia). La cellula e viva, ma e malata; e quando e ammalata, che cosa puo succedere? Puo succedere che non nutre piu bene la fibra nervosa, la fibra nervosa puo diventare piii piccola, la fibra nervosa puo trasmettere meno bene gli impulsi; quindi vedremo tutta una serie di sintomi funzionali che sono legati a questa disneuropatia. Ad un grado piu elevato o piu diffuse di alterazioni subentrano anche diminuzione del riflessi, disturb! della sensibilita, debolezza motoria, che lo specialista deve saper rilevare in qualsiasi distretto venga elettivamente a determinarsi. Teniamo comunque presente che quando vengono accertati quest! primi segni clinici, anche lievi, quasi il 50 % delle fibre nervose del conseguente muscolo o area cutanea sono praticamente fuori funzione. Che cosa possono dire le indagini elettromigrafiche sulle riduzioni del fattori di sicurezza della conduzione e della trasmissione nervosa e piu in genere sulle alterazioni subcliniche? La domanda e: siamo in grado di vedere le riduzioni del fattori di sicurezza coi suddetti esami? Certe volte si, certe volte no. E naturalmente quando si cercano questi dati, diventa importante il criterio epidemiologico; nei soggetti normali fino a che punto possono essere ridotti tali fattori di sicurezza? Se si, in quale percentuale? In effetti do pub avvenire per I'azione di tossici abituali, per esempio quelli voluttuari. Tra gli esami piu comuni indichiamo la ricerca sulla velocita di conduzione del nervo che puo essere rallentata, mentre la prestazione motoria resta ancora normale. Inoltre possono essere modificati i parametri dipendenti dalla densita della unita motoria, oppure puo essere alterata ( la loro modalita di reclutamento. Si trattera di effettuare le rispettive indagini nella maniera piii corretta. £ questo il grosso capitolo della EMG quantitativa e delle elaborazioni statistiche dei dati cosi ottenuti. Per 1'applicazione metodologica e importante poter disporre di risultati comparativi, e cioe sia di quelli concernenti la popolazione sottoposta al rischio specifico, sia di quelli raccolti nelle stesse condizioni, colle stesse metodologie, in popolazioni corrispondenti,, non sottoposte a quel rischio specifico. lo direidi aver toccato cosi tuttti i punti piii important! di questo settore ed essendo convinto della validita del118 �1'impostazione che e stata data dal nostro moderatore, su quest! punti sono disponibile non solo per ulterior! informazioni, ma anche per discutere 1'apporto di altri neurologi che vedo qua present!. Vi ringrazio. 119 ��PROBLEMI DERMATOLOGICI DELLA ZONA Prof. VlTTORIO PUCCINELLI Direttore della Clinica Dermatologica dell'Universita di Mila.no Relazione tenuta all'ospedale di Desio 1'8 giugno 1978 ��Prof. Puccinelli: Preferendo lasciare spazio alia discussione che seguira, desidero riferirvi, piu rapidamente possibile, quanto noi abbiamo fatto a Seveso durante 1'ultimo semestre. Voi sapete che, dopo il periodo ambulatoriale della fase acuta del luglio 76, e stato eseguito un lavoro di ricerca di quella che e soprattutto la lesione caratteristica determinata dalla diossina nell'uomo, cioe la cloracne. La cloracne e stata sinora poco o nulla reperita nell'adulto, tanto che in tutta la zona, sino ad oggi, ne sono stati osservati 5-6 casi in tutto. La cloracne invece si e manifestata con molta maggior frequenza nel bambino tanto che nel marzo, aprile e maggio 1977, durante due screenings scolastici abbiamo potuto segnalare, vale a dire tenere in sospetta evidenza, ben 607 soggetti che sono poi stati riesaminati e controllati ripetutamente. Potremmo darvi anche d singoli risultati delle osservazioni su questi bambini, ma penso che a voi interessino soprattutto i dati general! che in seguito vi esporro. Nel secondo semestre 1977, oltre a varie ricerche collaterali, e stato effettuato un terzo screening per verificare se la patologia specifica del bambino, la cloracne, diventava piu frequente o meno. L'indagine di massa e stata effettuata soprattutto nel bambino in quanto la cloracne, nel soggetto sotto i 9-10 anni, ha un carattere molto piu specifico non essendo present! normalmente comedoni a quell'eta. Quindi, qualunque elemento noi trovassimo nelle scuole elementari poteva essere rapportato, con una certa attendibilita, alia cloracne. Sopra a tale eta la specificita delle lesioni si perde perche il ragazzo sopra i 10 anni entra nell'eta prepubere, poi pubere e comincia quindi a presentare comedoni che non si possono differenziare clinicamente da quelli della cloracne. I comedoni dell'eta pubere non avendo carattere specifico e significative, per valutarne la patogenicita, si e pensato di girare 1'ostacolo in questo modo. Se tutti i fattori intrinseci che dall'eta fra i 10 ed i 14 anni agiscono sulla parete del follicolo, determinando il comedone dell'acne comune giovanile, questi fattori pro- 123 �vocheranno in una determinata popolazione una certa percentuale di quadri di acne giovanile; tale percentuale dovrebbe essere pressapoco similare, a parita di condizioni e su popolazioni uniform! per razza, habitat, alimentazione, eta, condizioni sociali, ecc. in tutta una regione. Se nel determinismo del comedone, oltre ai fattori general! comuni, si aggiunge 1'interferenza della diossina, che e ritenuta un fattore altamente acneigeno, nella zona inquinata dal TCDD noi dovremmo trovare percentua1! di giovani colpiti da acne comedonica piii alte di quelle dei ragazzi abitanti in zone non colpite dalla diossina. Si ,'tratta di un esperimento clinico molto semplice, pratico, che consente, attraverso un esame statistico di confronto, di rilevare un dato patologico non altrimenti evidenziabile. A tal fine abbiamo esaminato la frequenza della presenza di comedoni in tutti i ragazzi delle scuole medie inferiori di Seveso, Meda, Desio e Cesano Maderno, cioe dei 4 Comuni interessati con maggiore intensita dall'inquinamento, e li abbiamo confrontati statisticamente con quelli di tutti i ragazzi di 13-14 anni delle scuole di Como e di Lecco, zone che riteniamo non inquinate. £ stata questa 1'esperienza che ci ha permesso di poter vedere se era determinabile un'attivita acneigena della diossina su ragazzi di eta superiore ai 10 anni. Parallelamente, ci e giunta richiesta dalla zona 9 di Milano, relativa alia zona di Niguarda, piu volte inondata dal Seveso in questi ultimi mesi e nella quale qualche traccia di diossina e stata trovata, di effettuare uno screening scolastico sui bambini di quella zona che, vivendo a contatto di un ambiente sospetto, avrebbero potuto essere interessati daH'inquinamento da diossina e presentare cloracne. Abbiamo esaminato in tre scuole materne ed elementari della zona 9 di Milano, circa 2.000 bambini, segnalando ogni caso sospetto. I risultati di tutte queste ricerche comprese nel periodo gennio 1977-maggio 1978, possono essere cosi sintetizzati. II complesso dei quadri di cloracne che abbiamo osservato in conseguenza dell'episodio ICMESA del 10-7-1976, puo essere suddiviso in tre gruppi. II primo gruppo comprende i quadri di cloracne osservati, nel settembre-ottobre 1976, a Bruzzano e Assago nella popolazione della zona A, quadri spesso gravi nella loro intensita clinica dermatologica; rispetto a tutta la popolazione della zona A i casi osservati riguardano circa il 6,0 % e, poich£ e stata potuto controllare solo meta della popolazione residente nella zona, tale percentuale sale, per i soli soggetti esaminati, al 13 %. Si tratta di una percentuale notevolmente elevata, ma naturalmente essa si riferisce alia popolazione che piu 124 �direttamente e piu intensamente ha subito 1'influenza diretta della nube tossica. Nel secondo gruppo, riferentesi ai casi di cloracne osservati nella pcxpolazione scolastica con gli screenings della prima meta del 1977, la percentuale del casi segnalati scende all'1,5-2 % del soggetti controllati. II terzo gruppo, relative ai casi di cloracne segnalati nel corso del terzo screening, riporta una percentuale pari allo 0,7 % dei soggetti osservati. Si noti bene, le percentuali patologiche rilevate nel corso dei vari screenings, si riferisce ai casi « segnalati». Con il termine « segnalato » si intende un bambino che e stato visitato come si puo fare in una scuola, in un esame di massa, quindi piuttosto sommariamente, senza mezzi di indagine particolari o strumentali, ed e stato quindi inviato all'ambulatorio per essere meglio guardato e controllato. Si tratta comunque di bambini che hanno presentato sempre segni sospetti, con carattere specifico piu o meno evidente, e che meritavano quindi un riesame di conferma o di esclusione. Se si tengono present! i rapporti fra casi segnalati e casi poi confermati positivi, le reciproche percentuali non cambiano sensibilmente, per cui se nel terzo screening ci sara qualche altro caso nuovo oltre ai 6 che abbiamo confermato, non riteniamo che la citata percentuale dello 0,7 % possa modificarsi sensibilmente. II dato importante e fondamentale tuttavia e questo: questi bambini che hanno presentato cloracne al terzo screening, erano gia stati osservati alia fine del 77, vale a dire ad un anno e mezzo di distanza dall'esplosione del 10 luglio '76, cioe dall'episodio acuto. Voi sapete che la nostra principale preoccupazione, al principio del '77, era di stabilire se la cloracne osservata con i primi screenings, fosse rapportabile all'introduzione della diossina nel luglio '76 o invece non fosse riferibile a diossina introdotta successivamente o addirittura ancora oggi. Non so se noi siamo tuttora in grado di portare delle cifre probanti in grado di dirimere il dilemma. L'osservazione e lo studio delle cartelle cliniche potrebbe dare qualche ulteriore indicazione ma, comunque, gia da un punto di vista generale, il dato essenziale che emerge dagli screenings scolastici e che ancora oggi alcuni bambini continuano a mostrare segni di cloracne di insorgenza recente. Infatti alcuni bambini, al terzo screening si sono mostrati positivi dopo esser stati riscontrati negativi nei due screenings precedenti. Si tratta di soli 6 casi, ma, pur nella loro esiguita casistica, sono tuttavia molto indicativi. Infine, alcuni casi che noi avevamo visti, segnalati, considerate poi negativi nel 1° screening, riesaminati successivamente, hanno mostrato qualche modesto segno di cloracne; sono bambini che presentano segni 125 �clinici molto tenui, molto piccoli, ma che acquistano notevole rilevanza in quanto insorti certamente adesso. Da tutto questo noi traiamo la convinzione che il terreno, sia pure in modo ridotto e scarso, e ancora inquinato e capace quindi di determinare quadri minimi di cloracne nei bambini che con esso sono sempre a contatto. Tutto questo, comunque, lo valuteremo meglio in futuro. I risultati del confronto tra le percentuali di acne comedonica osservata a Como e Lecco e quelle rilevate a Desio, Cesano Maderno, Meda e Seveso, considerate sotto un profilo globale in base a tutte le ricerche statistiche effettuate, dimostrano che la sintomatologia acneica e paragonabile nei due gruppi esaminati. Le statistiche infatti sono quasi sovrapponibili e, se qualche piccola diflerenza c'e, indica forse una percentuale di acne giovanile piu alta a Como e Lecco che qua, nei 4 comuni interessati. Quindi nei bambino dagli 11 ai 14 anni, non puo dimostrarsi un effetto diretto della diossina sulla produzione dei comedoni; e cio o perche la diossina non e stata introdotta, oppure non ha provocato manifestazioni apprezzabili sull'apparato pilosebaceo. II dato piii interessante invece e questo: noi abbiamo osservato, ed oggi posso riferirlo in maniera ufficiale, dopo sei mesi di meditazione, il seguente fenomeno: nell'osservazione di tutti i bambini di Como e Lecco e risultato che un certo numero di essi, corrispondente ad una percentuale fra 0,1 e 0,3 (fino a 0,4 e 0,5 nelle diverse scuole) presentano manifestazioni di tipo cloracneico, manifestazioni che in quella sede non assumevano significato specifico, ma che, se le avessimo osservate qua, certamente le avremmo almeno segnalate. Quindi, evidentemente, esiste ovunque una quota di manifestazioni che noi qui abbiamo compreso nella cloracne specifica da diossina, ma che puo trovarsi in altre zone non inquinate dal TCDD. II vecchio concetto clinico-scientifico che il bambino non presenta comedoni merita di essere rivisto, almeno entro certi limiti, in senso generale. Questa quota di manifestazioni comedoniche e loro esiti nei periodo infantile ci obbliga ad una riflessione. Non vi e dubbio infatti che finche in una scuola di Seveso si osserva il 28 % di bambini con manifestazioni di cloracne, tale fenomeno e imputabile alia diossina presente nel1'ambiente, ma quando questo 28 % scendesse gradatamente in futuro a 0,3-0,4 % allora questa percentuale perderebbe di significato specifico, rientrando in quella che potrebbe considerarsi la patologia cloracneica di base, presente ovunque. Purtroppo non esistono dati e statistiche su quella che 126 �potrebbe chiamarsi la patologia normale di una popolazione, cioe di quella patologia minima o comunque ambulatoriale, non presa in considerazione dalla medicina ufficiale in quanta non debilitante invalidante, non dolorosa e consacrata dall'abitudine, Indubbiamente a Desio vi sono persone con piccoli fatti acneici uguali a quelli rilevati a Como e Lecco. Quanti siano lo ignoriamo. E cio vale sia per ogni regione sia per ogni tipo di alterazione presa in considerazione. Questo dato, che noi abbiamo trovato ed abbiamo confermato statisticamente anche a Milano nella zona 9 dove su duemila bambini ne abbiamo osservati 5 con piccole manifestazioni sospette anche se non sicuramente specifiche, e il fattore patologico di base al quale dovra tornare statisticamente la popolazione delle zone inquinate allorche la diossina avra terminato di esercitare la sua azione tossica attuale. Quali possono essere le cause di queste manifestazioni aspecifiche non e facile dire, ma la presenza diffusa di scorie clorate solide, gassose, derivanti daH'impiego di itanti materiali che le contengono, puo avere certamente significato. Si tratta pero, comunque, di una piccola patologia di base che, al di sopra di certi limiti per ora non sale, e quindi dobbiamo attenerci a questa come base statistica. Nell'anamnesi di vari bambini nei quali abbiamo riscontrato questa piccola patologia o suoi esiti, figura sovente 1'affermazione che tali manifestazioni precedevano il 10 luglio 1976; in passato noi non accettavamo questo dato anamnestico, ma oggi siamo costretti a rivedere questo ordine di idee. Concludendo, penso di poter affermare che la cloracne di Seveso e di Comuni limitrofi interessati dall'inquinamento, sta calando statisticamente, sia quantitativamente come numero dei soggetti colpiti e sia come gravita clinica; difficilmente infatti si osservano quadri clinici piii gravi di CA1, qualche volta CA2. Si tratti infatti di pochissimi comedoni allo zigomo, in sede specifica, qualche piccola cisti, o qualche piccolo comedone di piu, ma questo e tutto. Rimangono finalmente da classiflcare ora le lesioni cicatriziali che esitano da questi comedoni e, fra queste, soprattutto I'atrojodermia vermiculata che rappresenta un segno quasi specifico di pregressa cloracne. Ma il rilievo piu importante a tutt'oggi e che alcuni bambini che in passato non presentavano alcun segno, oggi manifestano qualche cosa ed in qualche caso che abbiamo potuto seguire a lungo, puo osservarsi un andamento ondulante, nel senso di riduzione o scomparsa di manifestazioni sospette o specifiche, alternate a piccole 127 �recidive; e una fenomenologia molto attenuata, ma ritengo ormai con certezza che il fenomeno esiste. Un anno fa mi posi il quesito: le manifestazioni acneiche tardive che vediamo sono riferibili all'episodio del 10-7-76 e giorni seguenti, o sono autoctone? Oggi a questo posso rispondere che se per la maggior parte devono ancora riferirsi all'episodio del 1976, in parte sono certamente autoctone. II quesito che invece mi pongo oggi e questo: questi bambini hanno la cloracne perche toccano qualche cosa di inquinato ed eliminano facilmente questa diossina di cui il comedone e 1'espressione clinica visibile, o si tratta di una eliminazione graduale, cioe un deposito di diossina magari di vecchia data che a poco a poco viene eliminato sotto la spinta di stimoli metabolic! od altro? II problema non e di poco conto ed e molto grave, perche se il bambino una volta introdotta la diossina del1'ambiente la elimina subito, non ritengo vi siano molte preoccupazioni per il suo avvenire in quanto cio dimostra che 1'uomo smaltisce bene la diossina, eliminandola rapidamente (anche se cio e da verificare sperimentalmente); se invece il bambino avesse accumulate, nella fase acuta, dei deposit! (probabilmente in sede epatica) del tossico che elimina a poco a poco, la situazione sarebbe molto piu grave, come e facile comprendere a Voi medici pratici. Se mi e concesso esprimere un'opinione personale, penserei che sia piu aderente alia realta la prima delle due ipotesi e cio per una constatazione semplice: i bambini che hanno assunta molta diossina il 10-7-1976 direttamente dalla nube tossica e quindi massivamente, sono quelli che avrebbero dovuto presentare questo andamento ondulante piu di quelli che 1'assumono ora saltuariamente dall'ambiente, cio che invece non e. Ripeto comunque che si tratta di dati tutti da veriflcare, ed a questo proposito io chiedo a voi, che seguite sempre questa popolazione in quanto medici della zona, di voler essere attenti e segnalarci ogni manifestazione comedonica che non sia stata gia osservata, in modo che noi possiamo seguire questo fenomeno molto da vicino e per un certo tempo. In una patologia dermatologica che si va spegnendo e questo forse 1'unico problema di una certa gravitk che dobbiamo ancora risolvere. 128 �LE EPATOPATIE DELL'INFANZIA; CENNI DI CLINICA E DI LABORATORIO Prof. ROBERTO GENOVA Primario Incaricato di Pediatria all'ospedale civile di Borgomanero Relazione tenuta all'ospedale di Desio it 15 giugno 1978 ��Prof. Geneva: Spero di non deludervi perche il tema « epatopatie nell'infanzia » e molto vasto. Una considerazione di premessa e che il fegato e un organo con una notevole riserva funzionale per cui una alterazione epatica non si evidenzia subito dopo un piccolo danno epatico, ma solo dopo un interessamento discretamente importante e possibile rilevare la patologia di organo' sia clinicamente che con i vari tests di laboratorio. Nell'ambito strettamente pediatrico bisogna ricordare che vi sono delle condizioni di patologia proprie del neonato ed altre che si caratterizzano in un certo modo a seconda dell'eta del soggetto. Un concetto generale infine e che essendo il fegato un organo complesso (componente vascolare, biliare, epatocellulare, reticoloendoteliale) puo essere interessato in toto o puo andare incontro ad una patologia di settore. Le premesse generali sulle epatopatie nell'eta infantile possono essere quindi cosi riassunte: grande margine funzionale del fegato, caratterizzazioni a seconda delle varie eta, possibility di quadri infettivi ad origine prenatale. Un piccolo cenno di natura semeiologica riguarda la « fisiologica » epatomegalia del neonato e del lattante; in queste eta infatti e del tutto normale palpare il fegato ad un centimetre dall'arcata costale. Restando nel periodo strettamente neonatale esiste tutta una patologia propria di questa eta legata a condizioni infettive materne. Mi riferisco alcosi detto complesso TORCH (Toxoplasmosi,Rosolia; Citomegalovirus, Herpesvirus) cioe a condizioni infettive che si verificano in gravidanza con quadri a volte molto modesti ma che possono esprimedsi nel neonato contagiato «in utero » con una sintomatologia sia di organo (epato-splenomegalia, ittero a bilirubina mista) che generale anche di notevole gravita. Pur non trattandosi di epatopatie in senso stretto I'interessamento epatico ha una notevole componente nel quadra clinico generale. L'epatite neonatale (di solito per passaggio transplacentare del virus) ha una sua peculiarity istologica, in quanto il fegato del neonato reagisce all'insulto virale 131 �con la formazione di cellule giganti e del cosi detto sincizio cellulare. fi, inoltre una condizione che puo essere definita «a rischio» poiche con una frequenza molto maggiore rispetto alle eta successive 1'epatite neonatale puo andare incontro alia necrosi post-epatitica con la successiva evoluzione in cirrosi post necrotica. Sembra oggi che questa forma « neonatale » di epatite oltre che dal virus B possa essere data anche (come quadro epatitico puro) dal virus della rosolia o dal Citomegalovirus. Ed e interessante notare come tali virus siano stati isolati in neonati portatori di una condizione peculiare, quale 1'atresia congenita delle vie biliari, che entra in diagnosi differenziale, a volte assai difficile, con la stessa epatite neonatale. Questa associazione ha fatto formulare 1'ipotesi che 1'infezione virale endouterina possa provocare nel fegato fetale sia una condizione « malformativa » che francamente infettiva. Come accennato in precedenza la diagnosi differenziale clinica fra le due forme e spesso difficile; in entrambi i casi si ha ittero con alta quota di bilirubina diretta, ipocolia fecale, epatomegalia significativa, ipercromia delle urine. L'acolia fecale e infatti tardiva nell'atresia delle vie biliari perche attraverso i vasi della mucosa intestinale si ha nei primi giorni di vita la trasudazione di piccole quantita di bilirubina. Poiche la diagnosi di atresia deve essere fatta in tempi brevi, per evitare di intervenire quando il danno epatico legato alia condizione malformativa e irreversibile, non si puo attendere passivamente che il quadro si chiarisca da se. Cio giustifica i tentativi di documentare la condizione di colestasi dell'atresia delle vie biliari con tutti i mezzi disponibili. Tra quest! e di moderno impiego il Rosa Bengala legato con lo lodio 131. Nella condizione di atresia 1'escrezione delle feci non supera 1'8 %, mentre nell'epatite neonatale puo raggiungere il 20%; purtroppo si possono avere in quest'ultima condizione anche valori piu bassi sino al 5 %. Cio significa che non sempre si pu6 ottenere una risposta chiara ed inequivocabile e che esistono delle risposte (valori di escrezione tra il 5 e 1'8%) che possono essere interpretate in tin senso o nell'altro. Neanche il riscontro dell'arttigene di superficie del virus dell'epatite B e derimente in quanto puo aversi anche nei neonati portatori di atresia e nelle loro madri. II quadro istologico (cellule giganti, aspetto sinciziale nell'epatite, proliferazione del dotti biliari nell'atresia) e di solito derimente anche se... a volte anche la biopsia epatica puo fornire quadri intermedi in cui pur essendoci una proliferazione del dotti biliari non mancano epatociti che tendono ad assumere aspetto sinciziale. Disturb! su base genetico-dismetabolica, tendono (tranne la galattosemia che e precoce come espressione) ad 132 �estrinsecarsi nell'etk del lattante dando dei quadri caratteristici e notevole interessamento epatico. Mi riferisco alia glicogenosi, alle mucopolisaccaridosi, alia malattia di Gaucher etc. Condizioni queste abbastanza note sulle quali forse non e utile soffermarsi; piii interessante una condizione di recente riconoscimento legata al deficit di Alfal antitripsina. Questa proteina con attivita di antienzima e prodotta dal fegato e veicolata dalle Alfal globuline. La sua carenza puo essere documentata con un semplice tracciato elettroforetico delle sieroproteine, dove il picco riguardante le Alfal globuline e quasi assente. Clinicamente la condizione e sospettabile quando alia epatomegalia ed al danno epatico si associa una condizione polmonare che ricorda come corredo sintomatologico quello della fibrosi cistica del pancreas. Purtroppo anche il riconoscimento precoce della malattia non risolve molti problem! perche difficilmente si puo modificare il decorso della stessa. Tra le forme rare di malattie da accumulo con interessamento epatico merita un cenno la forma di Bolman con deficit di una lipasi acida ed accumulo anche negli epatociti di colesterolo e trigliceridi. Purtroppo questa condizione non e curabile ed il bambino muore piuttosto precocemente. Al di fuori delle forme su base genetica, altre condizioni « sistematiche » possonoavere un notevole interessamento epatico; per tutte le Istiocitosi X specialmente la forma piu grave (Letterer-Siwe) che colpisce anche il lattante, e che non infrequentemente ha un esito infausto. Non manca, purtroppo, anche nei bambini la patologia neoplastica, sia come tumori intrinseci del fegato, che come coinvolgimento epatico in corso per esempio di emoblastosi. L'epatoblastoma per fortuna e abbastanza raro; puo essere endocrino-attivo con produzione di gonadotropine e presentarsi clinicamente con un quadro di puberta precoce. Ne consegue che quando ci troviamo di fronte ad un inizio assai precoce della puberta in un soggetto portatore di epatomegalia, quest'ultima deve essere attentamente valutata e studiata. Vi sono anche dei tumori extraepatici (p.e. il Wilms) che se hanno pun to di partenza dal rene di destra possono dare una pseudoepatomegalia in quanto « spingono » il fegato dal basso e possono fare si che debordi anche di diversi centimetri dall'arco costale. Non e raro 1'errore diagnostic©, che spesso trae in inganno sin sul tavolo operatorio. Un coinvolgimento prevalentemente epatico si puo avere in alcune forme di leucemie (specialmente la mieloide cronica e la mieloide acuta) nella fase del tutto iniziale, prima ancora cioe che sia evidente il pieno corredo sintomatologico della emoblastosi (splenomegalia, emorragie 133 �etc.). In un caso venuto alia nostra osservazione la diagnosi di leucemia mieloide acuta e stata fatta dopo biopsia epatica, non essendo ancora apparentemente compromesso il tessuto midollare. Al dila dell'eta del lattante un interessamento epatico si riscontra in condizioni sistematiche quali le collagenopatie; tra queste oltre il lupus eritematodes, 1'artrite reumatoide giovanile. Un quadro congenito, ad espressione clinica ritardata, e la fibrosi epatica congenita che compare appunto oltre Feta del lattante. Cio e legato da un canto al fatto che il danno epatico e progressive, dall'altro per quell'ampio margine di funzionalita del fegato di cui facevo cenno all'inizio. Nella secondayinfanzia la patologia infettiva acuta (epatite) non e dissimile da quella delle eta successive, esiste tuttavia un quadro peculiare che pur essendo su base genetica compare di solito tardivamente. Si tratta della malattia di Wilson che nella sua intima essenza consiste in un disturbo del metabolismo del rame. Contrariamente ad altre forme congenite, la malattia di Wilson, se riconosciuta precocemente, si giova della terapia, Un segno extra-epatico precoce e 1'anello di KaiserFlescher che puo essere evidenziato con 1'esame oculistico (lampada a fessura), inoltre la glossite e l'infiammazione gengivale. A volte, poiche la turba metabolica interessa anche 1'encefalo, si puo avere un debutto di tipo neurologico con tremori, distonie, disartrie; quando questi sintomi si associano ad epatomegalia e opportuno pensare a questa condizione legata all'accumulo del rame. La cupremia e risolutiva per la diagnosi. Un cenno merita la sindrome di Mac M^hon, caratterizzata da lievi dismorfie facciali (occhi infossati e ditsanti), prurito con grattamento, come segno di colestasi. Con la biopsia epatica si documenta una ipoplasia del dotti intraepatici; a volte si associa una ipoplasia delje vie biliari extra-epatiche, mentre la cistifellea e di solito conservata. In alcuni casi sono state osservate delle schisi a livello della colonna vertebrale. Suggestivo per il sospetto diagnostico, il dato anamnestico di un prurito con grattamento che inizia verso 1'eta di 3-4 anni; la terapia e ancora « palliativa » poggiando sulla steramina che riduce la componente biliare intestinale. Per finire alcuni cenni sui tests di funzionalita epatica per quanto riguarda le loro peculiarita in eta infantile. Una prima considerazione riguarda la fosfatasi alcalina; come e noto essa e prodotta oltre che dal fegato dagli osteoblasti dello scheletro. Poiche il bambino per definizione e un organismo in crescita non meraviglia che normalmente i suoi valori di fosfatasi alcalina sono piu alti di quelli normali per 1'adulto. Nei casi ^ospetti di stasi epatica si puo dosare un sub-enzima della fosfatasi 134 �alcalina, la 5 nucleotidasi che e di produzione quasi esclusivamente epatica. Oggi trova impiego anche in pediatria il Tecnezio 99 per la scintigrafia epatica; nuovo e anche 1'uso degli ultrasuoni che avrebbero il vantaggio della assoluta non pericolosita. Infine, 1'angiografia epatica, che sembra la metodica con piu alto potere di risoluzione (1 cm di diametro), pu6 essere impiegata quando ne esiste la precisa indicazione. Con quest! ultimi cenni termina la mia esposizione, che certamente ha trascurato molte cose ma che mi auguro possa aver, anche sia poco, contribuito a destare interesse sulla patologia epatica del bambino. 135 ��ASPETTI CLINICI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE Prof. ERNESTO MARNI Aiuto delta Clinica Pediatrica dell'Universita di Pavia Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 22 giugno 1978 ��II periodo di vita endouterina suole dividers! in un periodo embrionale (dalla terza alia dodicesima settimana dal concepimento) ed in \a\-periodo fetale (dalla dodicesima alia quarantesima settimana) (fig. 1): I IPeriodo perinatale Periodi l.o Embrionario I 5g I 3- I I Fetale ( (- Ne0nato Nato pretermine 12- I I d us) 1g FIGURA V-l - / periodi delta vita prenatale e neonatale. N.B. L'andamento ponderate rispetto al primo valore (1 ng) e di ben 3 miliardi di volte. L'indicazione delle settimane e stata segnata al compimento delle medesitne. •II periodo embrionale e essenzialmente organogenetico, nel senso che in questo lasso di tempo avviene la formazio e la differenziazione dei vari organi ed apparati; il periodo fetale e invece caratterizzato dalla maturazione, sia in senso morfologico che biochimico, e dallo sviluppo ed accrescimento dei vari organi e tessuti, II limite di demarcazione tra questi due periodi non e netto, ma va inteso in senso biologico, con passaggio graduate da embrione (fino al terzo mese) a feto con caratteristiche e funzioni che vanno perfezionandosi all'adattamento alia vita extrauterina; tuttavia questa distinzione (embrionefeto) poggia su basi biologiche documentate in quanto, dalla sedicesima settimana circa, il modo di reazione del concepito agli agenti patogeni cambia radicalmente: da quest'epoca si puo infatti osservare 1'inizio della produzione anticorpale, il fenomeno della infiltrazione cellulare antiinfiammatoria, i process! di rigenerazione locale, attuandosi cosi una reazione generalizzata sempre piu simile a quella del neonato. 139 �Non sempre pero la sequenza di event! biochimici e morfologici awiene in modo ordinato ed equilibrate: questo pu6 avvenire sia per cause genetiche o cromosomiche (circa il 25 % dei concepiti va incontro ad alterazioni' dello sviluppo dovuto a queste cause) ed allora 10 zigote porta gia in se una alterata struttura biochimica che prelude alia formazione, piu o meno completa, di un essere malformato o, piu genericamente, malato: gran parte di questi esseri vengono espulsi nei primi periodi di vita (aborto), oppure giungono alia nascita con un quadro clinico (fenotipo) piu o meno tipico di malformazioni o malattia: esempi ne sono le trisomie cromosomiche (sindrome di Down, di Edwards, ecc.), le aneuploidie a carico dei cromosomi sessuali (sindrome di Turner, di Kleinefelter, ecc.), o malattie trasmesse in modo recessive o dominante (ad es. talassemie, emofilie, ecc.). Lo zigote congenitamente sano (75 % dei concepiti) puo pero essere turbato nel suo normale sviluppo anche da fattori estranei alia sua costituzione genica, dovuti al1'ambiente che lo circondano; ambiente inteso in senso la to: dall'utero materno, all'intero organismo materno, allo stesso ambiente in cui vive la madre che non protegge sempre e comunque il prodotto del concepimento, ma, anzi, puo essere tramite di fattori piu o meno nocivi sia per 1'embrione (e in questo caso, se non si giunge al1'aborto, si puo determinare una embriopatia con malformazione in senso stretto di organi ed apparati), sia per 11 feto (in questo caso se non si perviene ad aborto o par to premature, si osservera una fetopatia come esito di malattia sofferta in utero, oppure si avra la nascita, piu o meno a termine, di un feto ancora malato). fi dunque evidente 1'importanza dell'epoca in cui una determinata noxa patogena agisce (orologio o calendario embriologico o fetale). E altresl importante che la noxa patogena agisca per un tempo sufficiente con una determinata soglia di intensita, poiche, a seconda della intensita con cui viene esercitata, si puo andare incontro a vari eventi: aborto, nascita di un feto malformato, malato, sano, piu o meno vitale e piu o meno a termine. Purtroppo solo nel 10 % delle alterazioni dello sviluppo e possibile riconoscere fattori ambientali noti; nel 65 % dei casi questo non e possibile. Gli agenti sicuramente teratogeni per 1'uomo non di natura farmacologica sono elencati nella tab. 1: 140 �Tab. 1 - Agenti, sicuramente teratogeni per I'uomo, di natura non farmacologica Gruppo Agenti fisici Agente teratogeno Sintomatologia Radiazioni ionizzanti Lesioni variabili soprattutto a carico del SNC Neoplasie, soprattutto leucemia Agenti biologic! Virus della rosolia Lesioni oculari, cardiache Infezione citomegalica Varia Malattia erpetica Varia Agenti chimici Metil-mercurio Malattia di Minamata (microcefalia, paralisi cerebrale) (Slone, 1977) Anche i farmaci somministrati alia gravida possono pero avere effetti dannosi (tab. 2): Tab. 2 - Farmaci teratogeni per I'uomo Farmaci Sintomatologia Steroid! sessuali Androgeni, progestinici sin- Mascolinizzazione del feto tetici (chimicamente vicini femmina al metiltestosterone) Dietilstilbestrolo Adenocarcinoma della vagina in giovani donne Antagonist! dell'acido folico Ritardo della crescita, mal(methotrexate, arainopteri- formazioni del SNC e varie na, ecc.) . altre Antiblastici Anomalie del SNC, dello scheletro ecc. Tetracicline Scolorazione dentaria, dello smalto (Slone, 1977) 141 �Sia per fattori genetic! che per fattori peristatici e dunque possibile osservare nel 2-3 % del neonati malformazioni, dalle piu gravi e incompatibili con la vita, alle piii lievi, quasi tratti caratteristici individuali. Praticamente ogni organo, apparato o tessuto puo presentare note malformative e non sembra qui il caso di addentrarci in una analisi delle singole malformazioni osservate nella specie umana: bastera sottoporre una figura riassuntiva delle maggiori malformazioni tratta dal testo di pediatria di Harnack: 5-12 idrocefali -5-10 anencefali (<f < 9) 9-12 cheilognato-palatoschisi —15 sindromi di Down 3-4 palatoschisi isolate (tf < 9) '*$> —50-60 vizi cardiaci 2 atresie c fistole esofagec , 2 ernie diaframmatiche „.. 1 agenesia renale 1 atresia delle vie biliari 1 occlusione del duodenq_.r__J o del tenue •— I rene cistico 3 sindattilie 5 polidattilic crnie ombelicafi 10-20 mielomeningoceli o meningoceli (tf < 9) 20-30 displasie e lussazioni dell'anca (tf1 < 9) 10-25 malfoimaziom a fessura del sisiema urogenitale 10-20 picdi lorli lj?) FIGURA V-12 - Malformazioni riconpscibili net primo periodo di vita (150-250 malformazioni su 10.000 nascite nell'Europa centrale, con la frequenza di distribuzione, per singola anomalia). (Da HARNACK, Kinderheilkunde, Springer-Verlag, 1974). Data la problematica specifica dei Consorzi Sanitari di Brianza di Seveso non sembra inutile riportare una tabella in cui sono elencati gli effetti tossici della TCDD nel1'uomo (sottolineando pero che non si tratta di malformazioni, ma di danni documentati in soggetti generalmente adulti) (tab. 3): 142 �Tab..3 - Efletti tossici delta TCDD nell'uomo Dermatologici = cloracne; porfiria cutanea tarda; iperpigmentazione e irsutismo. Internistici = danno epatico; aumento dei livelli serici di alcuni enzimi; disordini del metabolismo dei grass! e dei polisaccaridi; disordini cardiovascolari, respiratori, pancreatici, urinari. Neurologici = polineuropatie; senso di stanchezza alle gambe; disturbi sensoriali. Psichiatrici = neurastenia o sindrome depressiva. Dal Vietnam e stato segnalato un aumento di malformazioni quali spina bifida e palatoschisi, mentre e stato segnalato un aumento di alterazioni cromatiniche in lavoratori esposti a prodotti contenenti TCDD. Nella tab. 4 sono riportati alcuni dati sperimentali neH'animale: Tab. 4 - Efletti teratogeni ed embriotossici provocati da TCDD negli animali Ratio = emorragie intestinal!; malformazioni renali. Topo = palatoschisi; malformazioni renali. Ricordiamo ancora la possibile interferenza con lo sviluppo del sistema linfatico e infiltrazione grassa del fegato. LA SITUAZIONE LOCALE Le denunce di neonati malformati pervenute agli uffici del medico provinciale per gli anni 1976, 1977 suddivise per tipo di malformazione sono elencate in tabella (tabella 5): 143 �Tab. 5 - Tipo di malformazione osservati at momenta della nascita durante gli anni 1976, 1977 negli 11 comuni sotto contralto Tipo di malformazione anno Anencefalia Agenesia polmonare Atresia condotto uditivo Cardiopatia congenita Estrofia vescicale Gastroschisi Idrocefalo Ipospadia Malformazione addominale Malformazione anale Malformazioni agli arti inferior! Meningocele e mielomeningocele Neoplasia Osteogenesi imperfetta Sindrome di Down Sindattilia 1976 1977 0 0 0 0 0 0 0 2 0 4 0 0 0 0 2 0 Totale 1 1 1 8 1 1 1 2 2 1 10 1 2 1 2 3 4 38 Nel 1976 su 3209 nati sono state denunciate solo 4 malformazioni (1,24 %o); il dato e sicuramente non attendibile; in caso contrario saremmo la popolazione piii sana del globo e non se ne vede il motivo; la verita e che i casi di malformazione non venivano denunciati che in modo sporadico. Nel 1977, forse a seguito della sensibilizzazione dei sanitari, sono stati denunciati 38 casi di nati deformi su 2774 nati (13,69 %>): la differenza con 1'anno precedente e vistosa, ma persistono ancora grosse perplessita sulla reale e completa denuncia di nati deformi; _non considerando i dati ISTAT, essi pure assolutamente inattendibili per difetto, si rimane sempre a livelli assai bassi rispetto a quanto segnalato in letteratura mondiale. Riteniamo che ancora niolte malformazioni sfuggano alia denuncia e crediamo di dover veriflcare questo sospetto con adatti filtri di controllo di cui diremo piu oltre. A seconda del tipo di malformazione segnalato, le cardiopatie congenite passano da 0 a 8 casi 144 �(2,8 &; nel mondo: 6,8%) e le malformazioni agli arti inferior! da 0 a 10 (ma sono tutte da verificare). Data la scarsa attendibilita ed incompletezza dei dati find ad ora pervenuti e stata proposta alia Commissione Medico-Epidemiologica dell'Ufficio Speciale 1'adozione di un sistema integrativo (e non sostitutivo) di quello imposto per legge, al fine di conoscere con piu esattezza la scituazione del territorio; apportando alcune modifiche al progetto originale, la Commissione ha ritenuto di approvare uno schema d'indagine comprendente tre filtri: 1) a livello dei consultori del territorio; 2) a livello degli Uffici d'igiene al momento vaccinale (III somministrazione antipolio); 3) a livello della visita scolastica all'entrata nella scuola dell'obbligo. In queste occasion! e prevista la compilazione di una scheda di sospetto di malformazione che sara inviata alia sede del settore sanitario deH'Ufficio Speciale. Qui, sotto la responsabilita del Coordinatore per la Pediatria e di un empidemiologo, si procedera alia verifica delle sospette malformazioni e, dopo la stesura di una cartella clinica ritenuta adatta ai fini della ricerca, si procedera all'inserimento dei casi accertati in un apposito registro di nati malformati. Alleghiamo la scheda di segnalazione di sospetta malformazione o affezione genica, rilevando che si tratta di comunicazione di semplice sospetto, quindi da intendersi in senso largamente estensivo, senza problemi di false segnalazioni o doppie comunicazioni; e infatti necessario raccogliere nel modo piu ampio tutti i sospetti malformati, lasciando alia verifica diagnostica 1'eliminazione sia delle false segnalazioni che dei casi comunque non pertinenti a questa indagine. Crediamo che in questo modo si possa ottenere il massimo di informazioni dal territorio, potendo cosi disporre di documentazione largamente utile a qualsiasi tipo di confronto con altre casistiche. Naturalmente esistono altri problemi inerenti alle possibili influenze negative della TCDD sulla riproduzione, come la natalita, la natimortalita, la prematurita e basso peso alia nascita, 1'abortivita e gli effetti genetici. In questo senso sara necessario far seguire al suddetto progetto di ricerca altre indagini specifiche che meglio chiariranno 1'influenza del contatto del tossico con la popolazione e potranno altresl servire di modello operative per altri territori. 145 �Malformazioni {barrare i codici che interessano) SISTEMA NERVOSO CENTRALS 01 02 03 04 05 Anencefalia Encefalocele Mielomeningocele, Mielocele, Meningocele Spina fibida Microcefalo Altre 06 07 08 09 10 11 Occhio Anoftalmia Microftalmia Cataratta Colomboma Glaucoma Altre 12 13 Atresia orecchio esterno Altre 14 Naso ORGANI DI SENSO Orecchio CUORE E C1RCOLO Cardiopatie congenite non cianogene: 16 accertata 18 accertata comunicazione interventricolare comunicazione interatriale 20 accertata Pervieta del dotto di Botallo 22 23 24 accertata sospetta accertata stenosi aortica e coartaz. aortica ,, altre Cardiopatie congenite cianogene: 26 SSto tetralogia di Fallot 28 29 30 accertata sospetta accertata trasposiz. grossi vasi arteriosi ,, altre APPARATO RESPIRATORIO E DIGERENTB 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 146 Labbro leporino Palatoschisi Labbro leporino + palatoschisi Malformazione lingua, bocca, faringe Agenesia o ipogenesia polmone Altri difetti laringe, trachea, bronchi, polmoni Fistola tracheo-esofagea o atresia esofagea Atresia intestinale Assenza, atresia o imperforazione dell'ano Altre �CAVITY 41 42 43 44 ADDOMINALE Ernia diaframmatica Onfalocele Ernia inguinale Altre SISTEMA 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 GENITOURINAR10 Agenesia renale Rene policistico Altre malformazioni renali Estrofia vescicale Anomalie degli ureteri e della vescica Idronefrosi, idrouretere ed altre Ipospadia Criptorchidia bilaterale (in nato a termine) Altre anomalie organ! genitali maschili Anomalie organi genitali femininili OSSA E ARTICOLAZION1 55 56 57 58 59 60 61 62 63 Sindattilia Polidattilia Piede torto Lussazione anca Focomelia Altre malformazioni delle estremit& Alterazioni osteo-muscolari della testa e del tronco Acondroplasia Distrofie osteo-cartilaginee CUTS 64 65 Difetti congeniti della cute Emangiomi di 0 superiore a 5 mm (rilevati oppure piani in sedi atipiche) ANOMALIE CROMOSOMICHE 67 69 71 vl 11 76 Criduchat Sindromedi Turner Altre AFFEZIONI GENICHE (barrare i codici che interessano) 77 78 79 80 81 Diabete mellito Mucoviscidosi Emofllia Talassemia Altre 147 �• M \ A » CMO ara^ �-if �BlBLIOGKAFIA UTILE DISPONIBILE PRESSO IL CENTRO DI DOCUMENTAZIONE DELL'UFFICIO SPECIALE — A. Carattere generate: BURGIO G.R., PERINOTTO G., Pediatria essenziale, UTET, Torino, 1978 (vedi spprattutto cap. V, pagg. 66-113). SAXEN L., // registro delle malformazioni in Finlandia (19631976), Prosp. Fed., 27, 217, 1977. SLONE D., SHAPIRO S., Effetto teratogeno dei farmaci, Prosp. Ped., 27, 225, 1977. THALHAMMER O., Infezioni prenatali da virus, Prosp. Ped., 8, 469, 1972. — B. Sul problema specifico della TCDD: FELLIN G., TOGNONI G,, Note sulla cinetica e sulla tossicologia della TCDD per gli operatori sanitari, Assessorato Sanita Regione Lombardia, settembre 1976. TucHMANN-DiiPLESSis H., Problems embryologiques poses par I'accident de Seveso, Coucours Medical, 99, 6899, 1977. TUCHMANN-DUPLESSIS H., Influence of environmental factors on offspring, Views of Working Group, Lyon, 8-15 feb. 1977. Evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to mansome fumigants, the herbicides 2,4-D and 2,4,5-T ecc., International Agency for Research on Cancer, 15, 40-103, 1977. WORLD HEALTH ORGANIZATION, Environmental health criteria for tetrachlorodibenzodibenzodioxin. 150 �ASPETTI CLINICI DELL'ABORTIVITA (ETIOPATOGENESI E PREVENZIONE) Prof. G. BATTISTA CANBIAKI Direttore delta I" Clinica Ostetrico-Ginecologica dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 29 giugno 1978 ��Non vi e dubbio che anche il fenomeno dell'abortivita richiede un accurate studio epidemiologico e infatti basta pensare che circa li 50 % delle uova fecondate puo esitare in aborto nelle prime fasi di sviluppo (Hertig). Purtroppo il problema etiologico dell'aborto spontaneo non e sempre bene identificabile e cio spiega come, per taluni casi, 1'alto indice di abortivita sia considerate « sine causa» mentre approfondite indagini multidisciplinari potrebbero spesso spiegare i motivi del cosiddetto aborto abituale. In ogni caso, per affrontare il problema etiopatogenetico rimane valido un certo schematismo che elenca una serie di cause riferibili ai difetti germinal! e dell'annidamento, alle malattie che colpiscono 1'organismo della gravida, alle anomalie del suo apparato genitale, alle insufficienze di natura endocrina, ecc. (tab. 1). Fattori ovulari Questi riguardano le alterazioni di crescita del concepito e va subito detto che numerosi aborti sono conseguenza di aberrazioni cromosomiche: in uno studio condotto da Singh e Carr su 387 aborti spontanei, sono stati reperiti 168 embrioni, 50 sacchi ovulari vuoti intatti e 69 sacchi lesionati, 95 embrioni avevano corredo cromosomico normale e tuttavia 16 di questi presentavano anomalie strutturali. Nell'aborto piu tardivo e invece piu frequente il rilievo di un impianto placentare inadeguato, riferibile ad annidamento sul segmento uterino inferiore, a malattia cardiovascolare ipertensiva o diabetica, circostanze nelle qUali puo verificarsi un'anomalia della circolazione nella zona della placentazione, riferibile a danno di natura vascolare. Ma non vanno ignorati i fattori esogeni che possono rendere imperfetti uno o ambedue i gameti, rendendo patologico il prodotto del concepiment-o. Basta far riferimento alle azioni tossiche o farmacologiche sull'organismo materno, effetti che si sviluppano attraverso un meccanismo diretto (passaggio della sostanza dalla madre al feto), indiretto (mediato da modificazioni delle funzioni materne) o multiplo, 153 �Pertanto, di fronte ad un'aggressione farmacologica o tossicologica si possono avere effetti indifferent! od effetti dannosi (nella maggior parte del casi). I meccanismi d'azione vanno tuttavia correlati al periodo di sviluppo, per cui e necessario considerare: a) la fase gametica (prima del concepimento) quando talune sostanze possono interferire sul metabolismo del1'acido desossiribonucleinico, realizzando delle « mutazioni » che non risultano letali per il corredo genico, ma che possono ingenerare sterilita; b) la fase blastogenetica (fino al 16° giorno), quando la blastocisti e scarsamente protetta sia dai liquid! extravascolari che dal sangue materno per cui, se il danno esogeno non e compensato, puo verificarsi 1'aborto precoce; c) la fase embriogenetica (fino alia 12" settimana), periodo nel quale puo verificarsi un'azione letale o teratogenica sui tessuti ovulari. E va detto che la differente sensibilita dei vari abbozzi embrionari agli agenti chimicofisici dipende dalle proprieta biochimiche, dalla velocita di accrescimento e dal potenziale differenziativo del p.d.c. Tale comportamento spiega infatti come per ogni malformazione esista un periodo vulnerabile; d) la fase fotogenetica (dalla 13" settimana al parto) durante il quale 1'effetto teratogeno diminuisce progressivamente, fino a scomparire. Questa modalita di comportamento da spiegazione, per esempio, dei different! effetti lesivi sul concepito ad opera del virus della rosolia, in rapporto all'epoca gestazionale. Va naturalmente ricordato che il concetto di barriera placentare intesa come « filtro » e assai relative: in pratica oggi si sa che la placenta e permeabile a qualunque molecola. Ed e sulla base di queste conoscenze biologiche che si possono individuare i rischi offerti dai vari agenti chimici e fisici, quando la madre si espone ad essi. Sono state individuate, a questo proposito, vere e proprie intossicazioni. Di queste, le acute (che possono essere di vario genere) rappresentano pericoli specifici per il p.d.c. nel corso dello gravidanza, secondari alia compromissione di fondamentali funzioni materne come la circolatoria, la respiratoria, la digestiva e la metabolica. Fattori specifici possono invece comparire al termine della gestazione. Sono invece intossicazioni croniche quelle professional! che possono portare a riduzione della fertilita, all'aborto ripetuto, al parto prematuro, ai ritardi di accrescimento. Gli stessi effetti possono essere sostenuti dagli inquinamenti dell'ambiente. Nello stesso capitolo trovano posto il fumo, gli stupefacenti, le tossicomanie, determinati farmaci (come il talidomide, alcuni citostatici e ormoni sessuali) e le vaccinazioni. Corre appena 1'obbligo di dire, a questo proposito, che 154 �mentre va evitata la vaccinazione per la rosolia, sono invece possibili, nel corso della gravidanza, quelle per il tetano ,il tifo, la pertosse e 1'influenza. Cosi come va anche detto che esiste una ,farmacoterapia positiva nei confront! dell'unita materno-fetale: infatti possono rivelarsi vantaggiosi per il p.d.c, determinati antibiotici (come la pennicillina e le cefalosporine), i betastimolanti, i cortisonici, 1'insulina. Fattori materni E noto che una malattia -febbrile acuta puo indurre la morte dell'embrione e quindi 1'aborto, mentre la tubercolosi e la sifilide sono raramente causa di aborto. Lo sono invece la peritonite diffusa, gli ascessi appendicolari e pelvici. Da qualche tempo si sostiene che anche 1'herpes genitale pu6 essere abortivo. Ugualmente responsabili si rivelano le deficienze di nutrizione che possono ostacolare il proseguimento della gravidanza. Certamente importanti sono le anomalie degli organi riproduttivi: tra queste assumono rilevante importanza quelle dello sviluppo uterino, in particolare i difetti di •fusione piu pronunciati (utero bicorne) quando 1'architettura anormale del viscere non permette una distensione consensuale all'accrescimento del feto. Ugualmente incident! sul tasso di abortivita si dimostrano i miofibromi dell'utero, soprattutto se il loro sviluppo sottomucoso deforma la cavita e modifica la vascolarizzazione della decidua. Si devono ancora ricordare le lesioni cervicali estese all'orifizio uterino interno, con conseguente insufficienza segmentaria, responsabili di ripetuti abort! tardivi e di parti prematuri, e la presenza del vizi di posizione; la retroversoflessione in talune rare circostanze puo essere causa di aborto per incarcerazione del viscere nella piccola pelvi. Infine sembra utile soffermare la nostra attenzione anche sulle turbe endocrine che talora giocano un ruolo importante nell'aborto spontaneo, anche se una valutazione precisa deH'importanza delle deficenze ormonali richiede ulteriori progress! nel settore dell'endocrinologia. £ acquisito che il corpo luteo, con 1'instaurarsi della gravidanza, continua a produrre estrogeni e progesterone; gli stessi ormoni vengono inoltre elaborati dal trofoblasto e si ritiene che, unitamente alia gonadotropina corionica, vengano elaborati in quantita sufficiente a mantenere la gravidanza fin dalla 7" settimana. Ora, se nelle prime settimane 1'increzione di estrogeni e di progesterone da parte del corpo luteo e insufficiente, il tessuto deciduale puo risultare inadeguato all'annidamento e alia nutrizione del1'uovo per cui si puo verificare 1'aborto precoce; oppure 155 �puo accadere che lo sviluppo del trofoblasto sia anormale e quindi inidoneo a secernere quantita di ormoni sufficiente a mantenere il livello richiesto nel momento in cui la funzione del corpo luteo regredisce. Questa breve rassegna etiopatogenetica dell'aborto spontaneo ha fatto escludere gli aspetti diagnostic! e terapeutici del problema: del resto essi sono da tempo noti, e quindi, probabilmente, interessano meno i presenti. Pertanto vale la pena, prima di concludere, fare riferimento alia prevenzione in ostetricia: questo tema, tra 1'altro, ci trova ampiamente impegnati anche per la numerosa casistica che nel nostro Istituto ci deriva da molte Regioni per lo studio e la cura dell'aborto abituale. Si deve infatti considerare una prevenzione primaria che, nel nostro campo, si attua attraverso un'educazione socio-sanitaria e sessuale; ed una prevenzione secondaria, piu specifica, ed in funzione delle different!' situazioni patologiche da prevenire. La prevenzione in ostetricia va riferita a tre fasi fondamentali dell'eta feconda della donna: esse riguardano I'epoca pre-gravidica, la gravidanza, il parto ed il puerperio (tabelle 2-34-5). Dalle tabelle si puo desumere come di fronte alia prevenzione non possa esistere suddivisione tra ostetricia e ginecologia: effettivamente, esistono condizioni ginecologiche che — se corrette — eliminano la patologia ostetrica; e modalita di comportamento ostetrico che possono evitare il verificarsi di situazioni patologiche ginecologiche. Cosicche si puo affermare che la prevenzione ostetrica e fatta dal ginecologo e quella ginecologica dall'ostetrico. Tabella 1 I. DIFETTO DEL PLASMA GERMINALE A. ovulo B. spermatozoo II. DIFETTO DI ANNIDAMENTO A. endometrio progestazionale inadeguato III. MALATTIA MATERNA A. infezioni acute gravi B. deficienze nutrizionali gravi C. malattia debilitante cronica IV. ANOMALIE DEGLI ORGANI DELLA RIPRODUZIONE A. lacerazioni cervicali B. miomi dell'utero C. anomalie congenite 156 �V. TRAUMI FISICI A. traumi esterni gravi B. laparotomia VI. INSUFFICIENZE ENDOCRINE A. deficienza di gonadotropina corionica B. deficienza di progesterone C. deficienza tiroidea VII. FATTORI PSICOGENI VIII. INCOMPATIBILITA DEL GRUPPO SANGUIGNO ABO Tabella 2 LA PREVENZIONE IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA Generica: educazione socio-sanitaria e sessuale. Specified: per le situazioni patologiche da prevenire. Ostetricia e ginecologia sono inscindibili: — la prevenzione della patologia ostetrica si attua correggendo le affezioni ginecologiche; — la prevenzione della patologia ginecologica si attua con una corretta conduzione del parto. Tabella 3 PREVENZIONE IN OSTETRICIA In epoca pregravidica (controlli medici e ginecologici): A) sterilita della coppia (endocrina, anatomica); B) malattie della madre pericolose per il feto; C) malattie congenite anamnesticamente sospettabili; D) esposizione ad agenti esterni nocivi; E) assunzione di farmaci potenzialmente teratogeni vaccinazioni; F) infertilita (malformazioni, insuff. istmica, miomi, ecc.). Tabella 4 PREVENZIONE IN OSTETRICIA In gravidanza (controlli ostetrici ripetitivi): A) condizioni socio-economiche e ambiente di lavoro; B) identificazione precoce di stati patologici materni; C) diagnosi di malformazioni del p.d.c.; D) stato di salute e di maturita del feto; , E) rischio del parto premature; F) prevenzione farmacol. della malattia da membrana jalina. 157 �Tabella 5 PREVENZIONE IN OSTETRICIA In travaglio: monitoraggio biofisico e biochimico (> T.C.; < P.V.). In puerperio: A) sieroprofilassi Rh; B) informazioni e pratica della contraccezione. 158 �ASPETTI EPIDEMIOLOGICI DELL'ABORTIVITA Prof. GIANNI REMOTTI Straordinario di Patologia Ostetrica e Ginecologica delI'Universitd. di Milano Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 29 giugno 1978 ��Prof. Remotti: L'epidemiologia dell'aborto non e un argomento molto vasto, anche dal momento che 1'aborto non e di per se una malattia contagiosa, e quindi, proprio anche per questa ragione, non e state particolarmente studiato dal punto di vista epidemiologico. Tuttavia neH'ambito della distribuzione dell'abortivit£ esistono alcuni aspetti che sono stati molto dibattuti e tra questi ce ne sono anche alcuni che indubbiamente possono interessare in modo particolare nella nostra zona in rapporto col fatto che si e ritenuto un certo momento che potesse esserci un effetto della TCDD sull'abortivitk spontanea, e proprio per valutare se questo effetto esisteva il problema ha dovuto essere affrontato dal punto di vista epidemiologico. A proposito della frequenza dell'aborto dobbianio chiaramente fare una distinzione tra abortivita spontanea e abortivita, chiamiamola cosl, volontaria; bisogna tenere presente che la presenza di questi 2 tipi di abortivita interferisce di solito molto pesantemente nelle statistiche. Se esistono delle leggi cosiddette liberal! (che danno la possibilita di interrompere la gravidanza per chi vuole abortire) le statistiche sull'abortivita spontanea generalmente sono fedeli e rispecchiano esattamente 1'andamento del fenomeno. Se invece non esiste liberty di abortire, accade che l'abortivit& clandestina si riversa in parte nella categoria degli aborti spontanei, soprattutto per effetto di aborti volontari tecnicamente imperfetti. che entrano nella patologia post-abortiva e di conseguenza arrivano in quest'ultima a conoscenza degli organi che raccolgono le statistiche. Una statistica valida sulla frequenza con cui la gravidanza evolve spontaneamente in aborto necessiterebbe anzitutto la conoscenza di quante donne sono gravide; questo tentativo e stato fatto qualche volta anche in tempi molto lontani (il primo obbligo storico di denuncia della gravidanza e stato fatto da Enrico II di Francia che aveva fatto una legge che obbligava a denunciare ad un apposite Ufficio 'tutte le donne che rimanevano in stato interessante: risale quindi a 4 secoli addietro). Pero il tentativo non ha avuto nessun successo e anche quando 161 �tentativi del genere sono stati ripetuti come ad esempio nella Germania nazista, il risultato e stato non diciamo zero, ma indubbiamente inadeguato. Poi, siccome la donna che aveva iniziato una gravidanza e non la portava a termine, in pratica veniva esposta a delle conseguenze sia di ordine penale ,sia magari soltanto di ordine, chiamiamolo sociale, non abbiamo nessuna statistica valida che si riferisce alia abortivita spontanea fino al 1920. Nel 1920 e uscita in Russia la prima legge moderna che rendeva libero o quanto meno permetteva con condizioni molto larghe 1'interruzione volontaria della gravidanza: ebbene le statistiche sull'abortivita di questo Paese, in conseguenza della liberalizzazione dell'aborto volontario, hanno subito rivelato una contrazione notevolissima nel numero degli aborti cosidetti spontanei, cioe degli aborti che richiedevano un ricovero in Ospedale come se fossero spontanei (fig. 1). L'introduzione della legge liberate sull'aborto ha condotto a un aumento nettissimo nel numero totale degli aborti cioe delle gravidanze che si interrompevano, pero ha portato anche a una riduzione molto netta del numero degli aborti cosidetti spontanei; seguendo il trend degli ultimi 20-30 anni, la linea di abortivita avrebbe dovuto mantenersi piu o meno a un certo livello invece vediamo che la fascia degli aborti spontanei e molto piu bassa. Questo praticamente cosa significa? Che prima una fascia compresa nell'abortivitk spontanea era invece data da aborti volontari che successivamente si ricoveravano in Ospedale ed erano diagnosticati come spontanei, perche probabilmente non si raggiungeva o non si voleva rilevare la prova del fatto che 1'interruzione fosse stata volontaria. Questa osservazione si riferisce ad un Paese dove non era in atto nessun programma contraccettivo. Analogamente, ancora oggi abbiamo molte statistiche sull'abortivita che devono essere interpretate in modo un po' particolare, cioe alia luce della legislazione esistente al riguardo. Un'altra osservazione che ritengo importante quando si parla di abortivita o di quozienti di abortivita riguarda il fatto che esistono molti sistemi statistici per rilevare il tasso di abortivita. Si dice: in fondo non dovrebbe essere difficile: si hanno tot aborti e si calcola cosa rappresentano in percentuale. Invece in statistica se non si fa attenzione alle volte anche partendo dagli stessi dati si possono dimostrare cose molto diverse, esattamente tra loro opposte. Quindi bisogna che facciamo una rassegna rapida anche perche poi devo lasciar parlare il prof. Candiani su cose molto piu interessanti dei quozienti di abortivita: dobbiamo comunque tenere presente che esistono vari criteri per calcolare questi quozienti. 162 �II quoziente che 6 utilizzato dalla maggior parte delle statistiche sanitarie, cioe quello delle organizzazioni sanitarie, riferisce il numero di abort! al totale della popolazione, cioe un tasso di abortivita per 1000 abitanti, Questo tipo di statistica puo indubbiamente avere insieme delle funzioni importanti e dei grossi element! di errore, soprattutto in rapporto con quello che si vuole ottenere dallo studio di questa statistica. Perche? Se no! calcoliamo il numero degli aborti per abitanti della zona, noi abbiamo un dato che pu6 essere molto diverse anche se in realta per le donne che rimangono gravide il rischio di abortire e uguale; questo accade quando abbiamo una situazione in cui confrontiamo una popolazione nella quale esiste una netta preponderanza di persone anziane, con un'altra costituita in netta prevalenza da persone giovani come per esempio in zone di recente immigrazione. Se troviamo 5 aborti per 1000 abitanti dove c'e una popolazione giovane, puo significare che abbiamo relativamente pochi aborti, se li troviamo viceversa da una popolazione costituita da anziani puo significare che quasi tutte le gravidanze vanno incontro ad una interruzione abortiva. Questo sistema di valutazione statistica deve essere quindi impiegato soprattutto in un caso: quando si vuole preventivare la capacita di un servizio sanitario che assista questi aborti, o lo si vuole creare in una zona la cui popolazione abbia caratteristiche «normali» cioe vicine alia media nazionale: si prevede allora un determinate numero di aborti applicando questo criterio statistico. Un criterio piii accurate di tipo analogo si ha rapportando il numero degli aborti al numero delle donne in eta fertile, se si dispone di questo dato; in questo caso evidentemente ci riferiamo ad un quoziente nel quale il denominatore e piu omogeneo, cioe abbiamo un denominatore costituito tutto da persone che possono abortire, mentre nel caso contrario avremmo potuto avere nel denominatore solo un piccolo numero di persone in grado di iniziare una gravidanza, e quindi di abortire. La finalita praticamente e la stessa del metodo precedente, ma i risultati saranno piu attendibili in quanto partono da dati meno influenzabili da fattori estranei (composizione per eta o sesso della popolazione, etc.). Quando invece si vuol verificare se una determinata malattia o '(come nel caso qui della Brianza) una determinata sostanza incide sull'esito di una gravidanza, cioe in altre parole se la gravidanza viene danneggiata al punto di provocare un aborto bisogna calcolare un rapporto che non sia tra aborti e popolazione, ma viceversa tra aborti e numero delle gravidanze. In pratica piu frequentemente si ricorre al rapporto col numero delle na163 �scite; si utilizza il numero delle nascite piu che le gravidanze per la ragione che il numero delle nascite si ottiene con estrema facilita attraverso le anagrafi; invece il numero delle gravidanze puo risultare abbastanza piu difficile da raccogliere. Questo rapporto tra aborti e nascite e serve essenzialmente a vedere 1'effetto di una qualsiasi condizione patologica sulla gravidanza. Vi sono anche qui alcuni fattori interferenti: ad esempio si e dimostrato che c'e una certa influenza, tra percentuale di aborti e dimension! della famiglia: quanto piu ampia e la dimensione media delle famiglie di una popolazione, aumenta il numero delle interruzioni delle gravidanze. II rapporto che di fatto risuita piu corretto per quello che si riferisce alia valutazione dell'effetto di un qualsiasi agente patogeno sulla gravidanza e il rapporto aborti/totale delle gravidanze. Per fare questo rapporto tra aborti e totale delle gravidanze, sarebbe necessario pero conoscere in partenza quante sono le gravidanze, ma questo evidentemente richiederebbe quella famosa denuncia di gravidanza che come abbiamo visto non si riesce in pratica ad ottenere mai. Allora si finisce col1'accontentarsi di dati indiretti, cioe si sommano le cifre di tutti gli eventi connessi colla conclusione di una gravidanza {aborti, nati morti, nati vivi) e si ottiene una cifra probabilmente molto vicina (e comunque mai superiore) al numero totale delle gravidanze. La fig. 2 dimostra 1'importanza della scelta del metodo nel determinare il tasso di abortivita. In questa statistica noi vediamo 1'andamento del numero di gravidanze per 1000 persone, in Ungheria dove nel 1956 e stata introdotta una legge che liberalizzava 1'aborto. Si vede come si e avuto un decremento abbastanza costante dell'indice di natalita, dal 1880 al 1950. Si vede anche come condizioni completamente estranee all'esito delle gravidanze possono interferire notevolmente su un indice di abortivita calcolato rapportandosi alia popolazione totale: infatti si vede che la guerra del '14-'18 ha abbassato nettamente 1'indice di natalita, e quindi, in corrispondente misura, quello dell'abortivita se rapportato al totale della popolazione. Ma questo non certo perche la guerra migliora le condizioni della gravidanza: e perche si comirciavano meno gravidanze, poiche il richiamo alle armi delle classi maschili giovani aveva un effetto contraccettivo molto netto. Certamente non se ne puo concludere che la guerra abbassando 1'indice di abortivita migliori 1'esito delle gravidanze. Tutt'altro! In quel caso non era la guerra che faceva bene alle gravidanze, cioe le faceva arrivare quasi tutte a termine bene, senza abortire, ma semplicemente abbassava il numero 164 �delle gravidanze e 1'impiego di un tasso di abortivita inadatto che da questa falsa impressione. In Svezia invece dove 1'introduzione dell'aborto libero piu o meno coincide con 1'anno in cui e entrata in vigore in Ungheria (Io precede solo di 4 anni) siccome esisteva gia una contraccezione efficace, si vede (fig. 3) che la fascia dell'abortivita volontaria non ha quasi effetto sul1'andamento dell'area del parti: infatti si vede che praticamente la linea dal '30 al 70 si mantiene orizzontale. Quest'altra statistica (fig. 4), che e stata fatta a New York, la presento perche serve a spiegare 1'importanza del « denominatore » cioe del numero delle gravidanze cui si rapporta il numero degli aborti che e stato calcolato in 2 modi. Nella prima fascia e stato calcolato sulla base del totale delle gravidanze di cui si veniva a conoscenza successivamente; la fascia superiore si riferisce invece soltanto al totale delle gravidanze gici diagnosticate all'epoca in cui si e verificato 1'aborto. Si vede come, volendo partire da una diagnosi di gravidanza gia fatta alia 4*-5* settimana, accadeva che il numero degli aborti era estremamente alto perche la diagnosi di gravidanza veniva fatta di solito successivamente. Le donne in cui veniva fatta la diagnosi di gravidanza in un'epoca precoce della gravidanza sembrava abortissero quasi tutte, ma perche? Semplicemente per la ragione che in genere la donna veniva a farsi visitare dall'ostetrico soltanto quando aveva dei disturb!, cioe aveva gia una minaccia di aborto, mentre viceversa, quelle che avevano una gravidanza normale e stavano bene, arrivavano a farsi visitare piu avanti, alia 6% alia 7°, all'S" settimana di gravidanza e quindi non entravano nelle statistiche che calcolavano gli aborti alia 4* settimana. Quindi avevano un tasso di abortivita che superava solo il 25 %, cioe una gravidanza su 4, di quelle viste a quell'epoca, si interrompeva. Segue un'altra statistica (fig. 5) che dimostra come se si facesse una diagnosi sistematica molto all'inizio della gravidanza, si vedrebbe che gli aborti sono molto, molto piii frequenti di quanto si ritiene normalmente. In questa statistica e considerato un piccolo numero di gravidanze, 34 in tutto, repertate nell'utero di donne sottoposte ad isterectomia, per cause che non avevano niente a che vedere con la gravidanza in atto; in genere non si conosceva nemmeno 1'esistenza della gravidanza. Si trattava di donne operate da 15 a 30 giorni, dopo 1'ultima mestruazione, che cioe non avevano neanche ancora avuto il ritardo mestruale e in cui quindi praticamente la donna stessa non sapeva di essere gravida. Ebbene in questo gruppo si e trovata una quota di embrioni gravemente anormali, cioe non in grado di svilupparsi e che quindi senz'altro sarebbero andati incontro 165 �ad una interruzione della gravidanza magari asintomatica, estremamente alta: intorno al 18" giorno per esempio abbiamo addirittura una maggioranza di embrioni anormali 1 rispetto a quelli normal! e anche piu avanti, al 26° la quota di embrioni anomali rappresenta circa 1/3 del totale delle gravidanze. Vi sono poi altri indici che mirano ad altre finalita, cosi per esempio 1'indice di Kapor e Beric che e un indice che tiene conto del numero degli aborti rapportato al numero degli anni di matrimonio meno un anno per ogni gravidanza, che serve non tanto ad indicare 1'andamento di un fenomeno della popolazione, quanto a prevedere per una singola donna di quella determinata popolazione, quanti aborti in media puo attendere di avere nel corso della sua vita, Abbiamo poi 1'indice di Tietzte che e il quoziente di abortivita totale per donna, che indica a sua volta il sistema con cui una donna controlla la sua fecondita. Ma consideriamo ora con attenzione quello che puo interessare maggiormente noi, in questa zona. In questa zona, dopo una certa discussione, si e deciso di scegliere il criterio del «Pregnancy Loss Rate » cioe delle gravidanze che vanno incontro a perdita (cioe quante gravidanza vengono perse) cioe il rapporto tra numero di aborti e numero totale delle gravidanze di cui si viene a conoscenza. In pratica di quali gravidanze veniamo a conoscenza? Veniamo a conoscenza di quelle gravidanze che o vanno incontro a un aborto, o vanno incontro a un parto. £ chiaro che da questo computo escono tutti i casi di aborto volontario, e perche? Perche1 di quelli clandestini non veniamo a conoscenza e per quelli legali, non e certamente il fattore studiato quello che influisce sul1'esito di quella gravidanza. Nel caso particolare non e la diossina (ammesso e non concesso che la diossina possa far interrompere una gravidanza) che fa si che quella gravidanza si interrompe ma semplicemente quella gravidanza e come se non fosse esistita, dal punto di vista dell'esito. £ un esito che e del tutto indipendente dall'andamento naturale delle cose ed e esclusivamente collegato ad una scelta o del medico o della donna, a seconda che si tratti di un aborto terapeutico o di un aborto semplicemente volontario. Qual'e normalmente il « Pregnancy Loss Rate »? Qual'e la quota di gravidanze che si interrompono spontaneamente? La prima statistica che e stata fatta su una popolazione piuttosto ampia, e stata portata nel 1927 alia World Population Conference di quell'anno e indicava (sulla base delle 20 statistiche piu rappresentative che allora erano disponibili in cui andava dal 5,1 al 12,9 %) come media il 9 %. Molto interessante anche una ricerca 166 �in Thailandia, su un gruppo di 1000 donne che sono state chiamate (nel 71) con la promessa di un controllo del glucosio nell'urina; effettivamente questo controllo e stato fatto, pero in piu e stato fatto un test di gravidanza, di cui non e stata data comunicazione alia donna; poi quando c'era stato un test di gravidanza positive attraverso le anagrafi si e verificato com'era finita la gravidanza. Se era nato un figlio, bene: altrimenti evidentemente aveva abortito. Sulla base di questo calcolo si e visto anzitutto che le donne tra i 15 e 19 anni (ricordiamoci che siamo in Thailandia e non in Italia) erano per il 39 % in stato di gravidanza; questo stato di gravidanza si riduceva al 7 % oltre i 35 anni. Sul totale delle donne in stato di gravidanza, che erano oltre 100, si e rilevato che le gravidanze che andavano perse erano il 16 %. In Italia purtroppo non abbiamo dei dati cosl attendibili anche se si ammette che in quel 16 % probabilmente entravano anche alcuni aborti provocati, dal momento che semplicemente si sapeva che la gravidanza non era arrivata a termine; pero va ricordato che 1'aborto provocato in Thailandia non e una cosa inolto diffiusa, poiche le famiglie molto numerose li vengono accettate senza gross! problem!, dato che il bambino gia a 8-10 anni non e piu economicamente passive. In Italia abbiamo alcuni dati: abbiamo i dati dell'ISTAT in cui facendo il rapporto tra aborti e aborti piu nati nel 1971 c'era il 13,95 % di interruzioni di gravidanza, nel '74 si era scesi al 12,31. Anche in Lombardia abbiamo qualche dato: nel '76 avevamo il 12,81, tra il '66 e il '73 su una statistica piu selezionata, raccolta negli Ospedali della Lombardia, che teneva conto di tutte le gravidanze di tutti i parti avvenuti e di tutti gli aborti avvenuti si aveva il 12,80. Si puo quindi presumere che effettivamente viste le due sorgenti nettamente diverse che si sono utilizzate in Lombardia 1'abortivita chiamiamola cosi spontanea come si poteva avere nell'epoca fino al 5 giugno scorso, si collocava aH'incirca fra il 12,50 e il 13 %. Ho accennato che c'e stata discussione se era opportune scegliere questo criterio per la valutazione dell'indice di abortivita; voglio per questo farvi vedere un'ultima diapositiva per spiegare perche si e arrivati alia scelta di questo criterio. Partiamo da una ipotesi che evidentemente e una ipotesi limite: che una sostanza tossica X (che puo anche essere un agente fisico, per esempio una fuga di materiale radioattivo) esponga una popolazione a un inquinamento che oltre ad avere un effetto tossico sulla gravidanza, anche riduca la fertilita. Ricordiamo infatti che sugli indici di abortivita rapportati al totale della popolazione (abbiamo visto quella statistica ungherese che mostrava 167 �un abbassamento nettissimo nel corso degli anni della guerra) il numero del concepimenti ha un'importanza notevole, Se questo inquinamento riducesse dell'80 % la fertilita di una popolazione e questo stesso agente arrivasse a interrompere tutte le gravidanze che egualmente sono iniziate e, inoltre, se in questa popolazione (sapendo che esiste il rischio) fosse stato eseguito un programma contraccettivo abbastanza efficace, diciamo al 50 %, il risultato cosa sarebbe? Che, mentre in condizioni normali su 100,000 donne in eta fertile si avrebbero 8000 gravidanze all'anno, in questo caso, sia per effetto della riduzione della fertilita, sia per effetto del programma contraccettivo, noi avremmo soltanto 800 gravidanze. Delle prime 8000 gravidanze, normalmente (basandoci sull'indice di interruzioni di gravidanza della Lombardia che -e di circa il 12,30%) si arriverebbe a un po' di piu di 1000 aborti: cosi se noi rapportassimo 1024 aborti alle 100.000 donne in eta fertile, noi avremmo un indice di abortivita del 10,24 %o. Questo in condizioni normali. Prendiamo invece il secondo caso: avevamo solo 800 gravidanze e sappiamo che quella sostanza ha un effetto tale per oui tutte le gravidanze si interrompono, cioe e una sostanza o un agente radiante (come abbiamo detto) estremamente tossico, estremamente lesivo per la gravidanza. Le 800 gravidanze si interrompono tutte, abbiamo quindi 800 aborti; rapportiamo questi 800 aborti alle 100.000 donne in eta fertile, e con il primo criterio statistico noi avremmo un indice di abortivita soltanto del1'8 %o. In altre parole se prendessimo in esame soltanto questo indice di abortivita, dovremmo arrivare alia conclusione che quella sostanza che interrompe tutte le gravidanze in effetti riduce il tasso di abortivita: conclusione evidentemente assurda. Fortunatamente nel caso della diossina non siamo in questa situazione dell'interruzione del 100% delle gravidanze, ma chiaramente non potevamo adottare un criterio di valutazione di questo tipo, cioe del rapporto col numero delle donne in eta fertile, perche in questo modo il risultato avrebbe potuto essere falsato anche solo dalla contraccezione. Per questo abbiamo scelto il criterio del Pregnancy Loss Rate che e quello che viene utilizzato attualmente e sul quale potremo eventualmente anche dare qualche informazione in sede di discussione per valutare 1'abortivita nella nostra zona. Le figg. da 1 a 5 sono tratte da: « Abortion » di Potts, Diggory e Peel {Cambridge University Press, ed. 1977). 168 �ESPERIENZE SULL'INCIDENTE DI SEVESO a euro, del Programma operative n. 2 (Sanita) delfUfficio speciale di Seveso (1978). L. BISANTI, F. BOKETTI, F. CARAMASCHI, G. DEL CORNO, C. FAVARETTI, S.E. GIAMBELLUCA, E. MARKI, E. MONTESARCHIO, V. PUCCINELLI, G. DEMOTTI, C. VOLPATO, E. ZAMBRELLI. ��I. Introduzione II 10-7-76, a mezzogiorno, si verified una reazione incontrollata in una fabbrica per la sintesi di triclorofenolo, I'lCMESA di Meda, una citt& a circa 30 km a nord di Milano. La valvola di sicurezza del reattore non era provvista di dispositivi protettivi cosicche i vapori caldi furono immessi nell'atmosfera e la nube risultante, trasportata da urt debole vento, comincio a depositarsi sul terreno di un'area a sud-est della fabbrica. Pochi giorni dopo, cominciarono ad apparire lesioni, del tipo ustione, sulla pelle di parecchie persone, soprattutto i piu giovani; inoltre si verified una moria di animali di allevamento, soprattutto conigli. Fu solo 9 giorni piu tardi che riCMESA ammise che anche la TCDD e non solo TCP, idrossido di sodio, triclorofenato di sodio, etilenglicole, avrebbe potuto essere stata emessa dal reattore; cosi per circa 2 settimane la gente non fu sottoposta ad alcuna misura contro i danni da TCDD. Immediatamente, il Laboratorio Provinciale di Igiene e Profilassi comincio a lavorare sull'estensione e 1'intensitk deirinquinamento da TCDD con determinazioni di GC-mS su campion! di suolo superficiale prelevati ad intervalli di 50-100 metri. Furono delineate tre zone, come si puo vedere in fig. 1. La zona A fu inoltre divisa in 7 subzone (A1-A7): la zona Al, la piu vicina alia fabbrica, e anche la piii inquinata. La zona B si stende a sud-est della zona A, mentre la zona R (« rispetto ») che circonda sia la zona A che la zona B, fu inizialmente considerata priva di contaminazione. In seguito, con il miglioramento della sensibilita dei tests, fu rilevato un inquinamento moderato ed irregolare. La Tab. 1 mostra la dimensione dell'area interessata, le concentrazioni medie e massime di TCDD per tutte le zone e subzone. Le concentrazioni medie di TCDD, piii elevate nella sottozona Al (580.4 ng/mq), sono molto basse nella zona B (3 jig/mq) ed R (0.9 ug/mq); ma una distribuzione irregolare di TCDD, in particolare in zona B ed R, e suggerita sia dagli ampi intervalli delle singole misurazioni sia dalle percentuali per ciascuna zona, dei punti privi di contaminazione (soglia di concentrazione: 0.75 p,g/mq): dal 24.5% in zona B al 68.6% in zona R. 171 �Quando furono disponibili i primi dati si prowide al1'evacuazione della zona A; invece gli abitanti di zona B ed R non furono evacuati ma furono invitati a seguire alcune norme di comportamento, che comprendevano il temporaneo controllo delle nascite e la sospensione del1'allattamento al seno. Fu predisposta solo 1'evacuazione dei bambini e delle gravide. Fu proibito di coltivare verdure e di allevare animali, furono distrutti gli ortaggi e gli animali commestibili furono allontanati o abbattuti dopo rimborso economico. Cosi gli abitanti di zona A devono essere considerati come un gruppo direttamente esposto alia nube tossica e. alia zona gia inquinata, ma solo per un periodo di 19 giorni. Gli abitanti di zona B, rimasti nelle loro case, potrebbero essere considerati un gruppo esposto continuamente a livelli di TCDD molto piu bassi? II fatto che questa esposizione cronica sia reale o solo teorico dipende da: 1) quanta TCDD depositata nel suolo possa in realta raggiungere gli organismi, se vengono rispettate le norme di comportamento prescritte dalle Autorita Sanitarie. Questo 6 un punto di controversia che non e stato ancora chiarito da nessuno; 2) quanto attualmente vengono seguite le norme. fe veramente difficile stabilire questo. Per esempio, a causa della mancanza di grosse consegiienze sanitarie molta gente non ha mai smesso, o ha ripreso, a coltivare verdure e ad allevare animali. Alia fine dell'agosto 1978, un centinaio di questi sono stati denunciati aH'Autorita Giudiziaria per disobbedienza alle ordinanze sindacali di non coltivare verdure e di non allevare animali (Corriere della Sera, sett. 1, 1978). Inoltre a causa di molte controversie politiche ed ideologiche che sono imperversate nella zona anche i questionari di esposizione, somministrati alle popolazioni di zona A e B che avevano accettato di cooperare, sono spesso non attendibili. II piano di sorveglianza sanitaria, illustrate due anni fa a Gargnano {Fara, 1976) e in seguito lievemente modificato, comprendeva: 1) sorveglianza clinica di ciascun individuo abitante nella zona inquinata. Questo non fu impostato principalmente per scopi epidemiologici, ma fu deciso per questioni umanitarie in seguito alia domanda della popolazione; 2) controllo longitudinale di gruppi ad alto rischio; 3) progetti speciali per indagare i danni neurologici, immunologici, cromosomici. Come suggerito da precedent! incident! che avevano coinvolto 1'uomo e dagli esperimenti sugli animali; 4) sorveglianza degli indicatori sanitari generali. Gli obiettivi del programma e 1'ampiezza dei mezzi per 172 �raggiungerli erano in contrasto con la reale situazione, in particolare riguardo alia quasi totale mancanza di servizi di sanita pubblica. Nonostante cio, la decisione del Consiglio Regionale di non affidare la responsabilita diretta del piano ad organizzazione esterna, ma quella di migliorare i servizi periferici e di completare il loro staff. Questa decisione, anche se democraticamente corretta ed in linea con la strategia regionale in campo sanitario, determine una notevole lentezza per il decollo del piano e per la sua piena funzionalita. Cosi, dopo il generoso aiuto dato da molti su base volontaria nei primissimi mesi, le cose procedettero lentamente. Per esempio, il gruppo di lavoro epidemiologico ha cominciato il suo lavoro solo nel gennaio 1978! Percio, la raccolta e 1'elaborazione dei dati disponibili e ancora ben lontana dalla completezza. Sullabase degli interessi prevalenti in questa sede, presenteremo i dati sulle malformazioni, abortivita e mortalita. Presenteremo alcuni dati sull'unica conseguenza, clinicamente rilevabile, dell'incidente: la cloracne. Daremo inoltre alcune informazioni su alcuni progetti specific! di ricerca in corso. La Tab. 2 mostra la distribuzione per zone della popolazione interessata dall'incidente. La zona A comprende segment! della popolazione di 2 comuni, Seveso e Meda; la zona B comprende quelli di 3: Seveso, Cesano e Desio; la zona R, 31.800 persone, segment! di sei (i 4 gia citati piii Seregno e Barlassina). In base alia Tab. 2 gli 11 comuni possono essere divisi in 3 gruppi. II primo gruppo, Seveso e Cesano, ha piu del 50 % degli abitanti in zona inquinata {A + B + R); il il secondo gruppo {Meda e Desio) ha circa il 20 %; mentre il terzo gruppo (sette comuni) ha solo lo 0,2 % degli abitanti in zona inquinata. II Cloracne Durante il primo mese dopo 1'incidente, furono osservate tra gli abitanti della zona solo lesioni dovute ai component! della nube in grado di produrre ustioni; nel periodo successive furono diagnosticati 187 casi di cloracne, 164 in bambini da 0-14 anni e gli altri 23 in adulti. Una prima ondata di cloracne, 50 casi (34 bambini di 0-14 anni) fu scoperta tra settembre e dicembre 1976; 137 altri casi (solo 7 in adulti) furono diagnosticati tra febbraio e aprile 1977, compresi sia i casi presentatisi spontaneamente ai medici che quelli rilevati durante uno screening scolastico mirato. La distribuzione dei casi e dei tassi, per zona di inquinamento, e riassunta in Tab. 3. I tassi per la cloracne (1) 173 �«precoce» e(2) « tardiva» della zona A sono i piu elevati. Ma per la cloracne « tardiva » i tassi per la zona R di Seveso e Meda sono piu elevati di quelli della zona B. La presenza di alcuni casi di cloracne in zone dove 1'inquinamento del terreno 6 scarso, irregolare o apparentemente assente, e difficile da spiegare, anche perche spesso le risposte ai questionari di esposizione sono reticent! o non affidabili. Se si fa attenzione al fatto che la zona R di Seveso e Meda e piu vicina alia zona A di molte parti della zona B-sud, si pu6 pensare che la gente di questa zona abbia probabilmente avuto contatto diretto o indiretto con la zona A prima della sua evacuazione e della sua recinzione. La Tab. 4 mostra la distribuzione per zone di inquinamento (ed i tassi) della cloracne « precoce » e « tardiva » ed anche delle « altre lesioni » (definizione che comprende atrofodermia e lesioni dermatologiche con insorgenza riferita antecedente al 10 luglio 1976) in bambini di 0-14 anni. La cloracne « precoce » ha colpito apparentemente solo bambini di zona A;1 il tasso piu alto di cloracne «tardiva » si osserva in zona A ed il piu basso nelle zone non (A, B, R), mentre nella zona B ed R i tassi di cloracne « tardiva » sono bassi e molto simili. 'Le considerazioni gia avanzate per le precedent! tabelle possono essere ripetute. Inoltre, si devono considerare le « altre lesioni », la cui distribuzione in zona A, B, R non differisce da quelle della cloracne. II significato di queste lesioni e la loro distribuzione per zona, tenuto conto che la produzione di TPC da parte dell'ICMESA risale al 1975, e ora sotto attenta valutazione. La Tabella 5 mostra i rischi relativi di cloracne nei bambini per coppie di zone. I rischi relativi di zona A vs B, R e non R sono i piu elevati, i rischi relativi di B ed R vs non (A, B, R) sono intorno a 7, mentre il rischio relative di B vs R e circa 1. Altri studi sono in corso sulle persone colpite da cloracne. Dai rapporti clinici e dermatologici non sembra che finora tali soggetti presentino segni di patologia, ed anche il sistema immunitario non sembra presentare segni di alterazioni, a due anni daH'incidente, in confronto ai controlli (Sirchia et al., 1978). III. Malformazioni Subito dopo 1'incidente del 10 luglio 1976, temendo che la TCDD potesse essere responsabile di un aumento del tasso di malformazioni (come suggerito dalla letteratura sulla sperimentazione animate), special! raccomandazioni 174 �furono impartite ai medici locali che sono il mittente delle denuncie di inalformazioni, mettendo in evidenza 1'importanza di attenersi alia notifica. Questo fu fatto perche e ben conosciuto che le malformazioni in Italia sono largafnente sottodenunciate: la Tab. 6 mostra che solo 1 o 2 malformazioni su 1600-1800 nascite furono notificate, per ogni anno, tra il 1972 e il 1975, nei 4 Comuni che sarebbero diventati i piu inquinati da TCDD. I corrispondenti tassi (0.55 - 1.24 x 1000) non erano troppo diversi dai tassi nazionali, 1.6 - 1.9 X 1000; inoltre e stato accertato che prima dell'evento ICMESA niolti medici avevano consentito a non segnalare innumerevoli malformazioni, perche una tale notificazione era sentita dei genitori come un segno socialmente negative. (Uno studio retrospettivo e ora in via di esecuzione per recuperare le malformazioni insorte negli anni precedent! per mezzo di controlli sui bambini ed esame delle denuncie di morte per causa). Durante il 1976 furono notificate solo 4 malformazioni, di cui 3 prima del luglio e 1 in agosto, tutte ovviamente non correlate alia TCDD: il possibile aumento di malformazioni era atteso per 1'inizio del gennaio 1977, quando le donne stavano per partorire i loro bambini concepiti a distanza di tre mesi o meno dalla data dell'incidente. Durante il 1977 (senza aggregazioni in qualche particolare mese) furono notificate 38 malformazioni negli 11 Comuni, 7 a Seveso e Cesano, 16 a Desio e Meda, 15 negli altri 7 Comuni. Durante il 1° semestre 1978 furono notificati altri 22 casi di malformazioni. I tassi per i tre gruppi di Comuni sono, rispettivamente, 12,72, 23,02 e 9,81 nel 1977; 8,13, 9,18 e 13,44 nel 1978 (Tab. 6). Dunque, e stato osservato un preoccupante aumento di malformazioni nell'intera area degli 11 Comuni che puo suggerire il fatto che « qualcosa e avvenuto ». Ma molti punti sono in contraddizione con 1'eventualita di associare un tale aumento con 1'iricidente. 1) Nel 1977 il tasso a Meda e Desio, meno inquinati, e due volte superiore al tasso di Seveso e Cesano, piu inquinati; mentre, nel 1978, il tasso piu alto viene rilevato ancora a Meda e Desio sebbene a Seveso e Cesano le malformazioni siano aumentate (16,7%); 2) un contemporaneo aumento delle notifiche di malformazioni si e verificato in numerose provincie della Lombardia (Tab. 7): esso e raddoppiato a Mantova e Varese triplicate a Sondrio, aumentato in modo diverso nelle altre 4 provincie, ed e probabihnente dovuto a un miglioramento nell'accuratezza della notifica (in armonia alle raccomandazioni impartite dalle Autorita Sanitarie); 3) la distribuzione delle malformazioni per tipo non 175 �mostra alcuna aggregazione e un'ampia varieta di malformazioni in confronto al loro numero totale (Tab. 8); 4) i tassi osservati nel 1977 e 1978 nei different! gruppi di Comuni, superior! a 23.0 X 1000, non sono piii elevati di quello solitamente osservato nei paesi occidentali dove i sistemi di notifica funzionano. Cio e confermato anche da uno studio longitudinale nel nostro paese promosso dal Consiglio Nazionale delle Ricerche: il tasso su 2409 nati in 4 cliniche ostetriche, 23.2 x 1000, e del medesimo ordine di grandezza di quello osservato ora nell'area di Seveso (Fara e Marubini, 1974). I itassi di malformazioni per il 1977, calcolati per la zona inquinata (Tab. 9), sono 12.45 (non R) e 23.93 (zona R). Nessuna malformazione e stata osservata nella zona B (su 66 nati) e in zona A (su 4 nati). Sarebbe interessante conoscere se 1'assenza di malformazioni in zona A e B e solo dovuta al piccolo numero di nascite, e se 1'ipotesi di un aumento del tasso di malformazioni e ancora compatibile con 1'osservazione di tali risultati negativi. Nella Tab. 10, sono state calcolate le probabilita che nessun caso di malformazioni sia osservato fra i nati di zona A e B, supponendo alcuni livelli teorici dell'incidenza di malformazioni. Poco si puo concludere per zona A: la probabilita che 1'incidenza abbia toccato il 50 %, e solo del 6 %; ma non si puo rifiutare 1'ipotesi che 1'incidenza abbia raggiunto il 5 o il 10 o anche il 20%, perche la probabilita che non si veriflchi alcuna malformazione su 4 nascite e ancora, ri'spettivamente, dell'81,5 %, 66% e 41 %. Al contrario, c'e ancora una probabilita del 20% che nessuna malformazione sia osservata in zona B su 66 nascite, se 1'incidenza fosse uguale a quella di zona R (cioe 2,4%); ma ci sarebbe solo la probabilita del 3,4% se 1'incidenza fosse del 5 %. Dunque, nonostante il basso numero di nascite in zona B, fra le quali non si e verificata nessuna malformazione, si puo concludere che 1'incidenza in zona B non e piii elevata di quella in zona R. Niente si puo dire per la zona A, con solo 4 nascite, eccetto che, se si verificasse un aumento, questo non sarebbe superiore ad un'incidenza del 20%! Un'osservazione per concludere questa parte. II fatto che le malformazioni non siano aumentate nella zona potrebbe essere dovuto al tipo di aborto « terapeutico» a cui alcune donne si sono sottoposte temendo gli effetti; d'altra parte nulla si puo dire su quelle che abortirono segretamente all'estero. Ma dei 30 abort! ufficiali, che furono esaminati dal Prof. Gropp della Societa Europea di Teratologia, 4 erano di donne di zona A, di cui 3 esposte per 14 giorni prkria dell'evacuazione. 176 �Nessuna malformazione e stata trovata nei loro embrioni (Rehder et all., 1978). Percio, nonostante alcune incertezze intrinseche alia diagnosi embriologica di malformazione, si puo concludere che almeno 8 gravidanze in zona A non presentavano nessuna malformazione. IV. Abortivita spontanea Per valutare i possibili effetti dell'inquinamento da TCDD sulla frequenza degli aborti spontanei si stanno seguendo due linee di indagine: la prima assume come fonte di informazione le denunce di aborto spontaneo che i medici inviano al Medico Provinciate, la seconda Integra tale fonte con una speciale ricerca sulle schede ospedaliere di ammissione/dimissione. II primo studio consente il confronto con i dati regional! e nazionali, quando disponibili, mentre il secondo costituisce un'indagine ad hoc. La Tab. 11 mostra i tassi di abortivita per 100 gravidanze, per.anno. Tali tassi fluttuano dal 1973 al 1977. Nel 1977 essi sono costantemente piu elevati che nel 1976: tuttavia sono inferior! o simili a quelli degli anni precedenti. Non e agevole interpretare questq aumento che potrebbe essere influenzato da una migliore sollecitudine, da parte dei medici, nella notificazione. Infatti 1'aumento, per altro piuttosto limitato, si verifica in itutti gli 11 Comuni. La figura 2 mette a confronto i dati esposti con quelli di Milano e della Lombardia. L'andamento dei tassi della zona inquinata e molto simile a quello di Milano e della Lombardia, i quali sono sempre piu elevati fino al 1976. Nel 1977 si assiste al gia citato incremento dei tassi nella zona inquinata, ma tuttavia 1'incremento di notificazioni non permette che il tasso superi il livello rilevato a Milano ed in Lombardia. Per quanto riguarda la seconda linea di ricerca, 1'obiettivo e quello di rapportare gli aborti spontanei di un certo periodo con il totale dei concepimenti avvenuti nello stesso periodo di tempo. Preganncy loss Rate(PLR) 1 +aborti(G+F+M) ; x 100 ~ nati vivi+natimorti(L+A+S)+ aborti(G+F+M) = I dati sui nati vivi ed i nati morti provengono dalle anagran' comunali e dalle schede ospedaliere. Gli aborti terapeutici sono esclusi sia dal numeratore che dal denominatore del tasso. Tale.sistema di raccolta dei dati e stato 1 G = gennaio; F = febbraio; M = marzo; L = luglio; A = agosto; S = settembre. 177 �possibile solo a partire dal 10-7-76: dopo la data dell'incidente ICMESA, infatti, le schede p&pedaliere relative ai soggetti domiciliati nell'area C.S..Z Brianza di Seveso vengono archiviate separatamente da tutte le altre. I dati sono stati esaminati manualmente perche nel calcolatore regionale, che opera piu con criteri amministrativi che epidemiologici, i dati non sono registrati nominativamente. La Tab. 12 mostra i PLR trimestrali dal luglio 1976 al dicembre 1977. Nei Comuni con oltre il 50% degli abitanti in zona inquinata, i tassi mostrano un incremento nel quarto trimestre 1976 per poi ridiscendere nei trimestri successivi. Nelle citta con circa il 20 % degli abitanti in zona inquinata, i tassi presentano un incremento fino al primo trimestre 1977 cui segue una diminuzione in quelli successivi. Negli altri 7 comuni 1'andamento e simile. Non e facile interpretare questi dati, anche perche non si dispone di informazioni anteriori alia data dell'incidente. Tra 1'altro sara difficile ottenere queste informazioni a causa deH'impostazione del sistema informativo delle schede ospedaliere. Inoltre, anche se le difficolta fossero superate, non si potra risalire oltre il primo gennaio 1976 data di inizio della sistematica raccolta delle schede di ammissione/dimissione in Lombardia. Attualmente si sta cercando di giungere ad una piii precisa definizione dei livelli di esposizione. La Tab. 13 mostra i PLR per area di inquinamento (zona B, terza fascia ed altre zone): i dati della zona A sono stati esclusi per il piccolo numero di gravidanze. I PLR di zona B sono sempre piii alti che in altre zone. Solo nel terzo trimestre del 1977 i tassi presentano differenze statisticamente significative (P < 0.005). Tuttavia, le fluttuazioni dei tassi nella zona B, nei vari trimestri, non hanno messo in luce differenze statisticamente significative. V. Tassi di natalita e. di mortalita generica I dati sulle nascite e le morti vengono forniti dalle anagrafi comunali aH'Ufficio del Medico Provinciale. I tassi sono calcolati per anno e per 1000 abitanti. La Tab. 14 mostra i tassi di natalitk dal 1973 al 1977. Essi sono forniti per 3 gruppi di Comuni che differiscono tra loro per la quota di abitanti in area inquinata. Tali tassi sono in generale decremento dal 1973 al 1977. Nella fig. 3 il decremento e molto evidente nel 1976, soprattutto nei due Comuni con oltre il 50% delle persone in zona inquinata. La riduzione della natalita si verifica con grande evidenza dei Comuni piu inquinati, probabilmente, a causa della campagna di controllo delle na178 �scite intrapresa dalle Autorita per circa un anno a partire dal luglio 1976. La fig. 4 mostra i tassi di natalita per le 4 e le 7 citta, per la Lombardia e 1'Italia. Nelle aree inquinate i tassi sono in generale piii elevati che in Lombardia ed in Italia. II fenomeno piu interessante si verifica nel 1977 quando la natalita nelle aree inquinate presenta un marcato decremento rispetto agli anni precedent!. Per quanto riguarda la natalita, si e in grado per ora di fornire solo tassi generici. Finora e stato impossibile ottenere tassi specific! per cause di morte, sesso ed eta a causa della mancanza di informazioni specifiche. Tuttavia, e in corso un programma di ricerca per ottenere, per il passato, tassi di mortalita per eta e sesso, mentre quelli per causa di morte saranno possibili solo d'ora in avanti. La Tab. 15 mostra i tassi generici di mortalita per anno, per i 3 gruppi di Comuni. Si possono osservare andamenti diversi dei tassi a Cesano Maderno e Seveso, che hanno piii del 50 % di abitanti nelle aree inquinate. I tassi sono in creseita a Cesano Maderno fino al 1975 per poi scendere nel 1976-1977. A Seveso invece essi decrescono fino al 1975, presentano un incremento nel 1976, per scendere di nuovo nel 1977. Nei Comuni con circa il 20 % di abitanti in zona inquinata (Desio e Meda) i tassi sono irregolari con modeste variazioni. Negli altri 7 Comuni i tassi di mortalita sono stabili se si eccettua un incremento nel 1976. La fig. 5 mostra gli stessi dati disaggregati per i 4 e i 7 Comuni. Si verifica un incremento dei tassi di mortalita nel 1976: tale incremento ha fatto sorgere qualche sospetto per una sua possibile associazione con 1'inquinamento da TODD. Tuttavia, la disaggregazione semestrale dei tassi (Tab. 16) mette in luce che Fincremento e generalmente a carico del primo trimestre dell'anno, anteriore aH'incidente del 10 luglio. Tale fenomeno si verifica in tutti gli 11 Comuni ed in partieolare a Seveso. Esso si ripete nel 1977 se si esclude il caso di Seveso dove il tasso e piii alto nel secondo semestre. La fig. 6 mette in relazione i tassi generici di mortalita nei 4 e 7 Comuni con quelli dell'Italia e della Lombardia. In Italia e in Lombardia i tassi sono sempre piii elevati che nelle aree inquinate. Inoltre, in Lombardia si verifica lo stesso moderato incremento dei tassi osservati nelle aree inquinate. In conclusione, la natalita ha presentato un xnarcato decremento nel 1977 probabilmente a causa della campagna di controllo delle nascite; mentre i tassi di mortalita, stando almeno ai dati finora a disposizione, non sembrano essere stati influenzati daH'inquinamento da TCDD. 179 �VI. Specifici programme di ricerca Specific! programmi di ricerca sui problem! immunologici, neurologici e citogenetici sono stati affidati a gruppi di specialist!: finora si sono avuti solo rapporti parziali che vengono di seguito riferiti. Immunologia: 45 bambini che vivevano in zona A (21 di essi con cloracne « precoce ») sono stati esaminati per saggiare la loro risposta immunitaria, in confronto con gruppi non esposti di controllo eseguendo un « matching » per eta. 11 progetto e iniziato nel settembre 1976 ed i test sono stati ripetuti 3 volte ad intervalli di 4 mesi. Secondo la valutazione statistica dei dati, non sono state dimostrate differenze significative tra i bambini esposti ed i controlli (Sirchia et al., 1978). Neurologia: 1'esame strumentale di gruppi di persone ha messo in luce piii alte quote di alterazioni neurologiche subcliniche di causa ignota in zona A che in zona B ed R (in particolare riduzione delle velocita di conduzione). Tale reperto e confermato dalle osserva/ioni eseguite nel 1978. Non e stata trovata alcuna associazione tra lesioni cutanee e danni neurologici. fi in corso un'attenta valutazione di questi reperti (Boeri et al., 1978). Test citogenetici: sono stati condotti su linfociti di sangue periferico stimolati con fitoemagglutinina, ottenuti da 125 persone di zona A, 59 operai dell'ICMESA e su 69 controlli. La frequenza di gaps, breaks e riarrangiamenti non e significativamente diversa nei vari gruppi, ne tra le persone con cloracne e senza cloracne .Tuttavia, negli operai ICMESA, negli abitanti di zona A e nelle persone con cloracne e stata osservata una piu alta frequenza di aberrazioni cellulari totali (Morganti et al., 1978). Le ricerche immunologiche, neurologiche e citogenetiche sono tuttora in corso per verificare se qualche alterazione apparira col tempo. Conclusioni Quanto esposto costituisce un primo rapporto su alcuni punti particolari della ricerca affrontata dal gruppo di lavoro della Regione Lombardia. Gli sforzi congiunti, partiti alia fine di luglio 1976, e basati su di un piano sviluppato non solo per esigenze di conoscenze epidemiologiche ma anche per rispondere all'urgente domanda di assistenza sanitaria, di aiuto e di prevenzione che saliva dalla popolazione interessata, hanno trovato immediatamente grandi difficolta. Gli ostacoli sono stati molti e grandi, dalla disponibilitk di informazioni inadeguate di natura demografica e dalla mancanza di organizzazione delle strutture local! di sa180 �nita pubblica; dalla lotta politica pro o contro la disposizione di indurre abort! sulle donne gravide e da un'infinita di soluzioni senza senso per determinare 1'inquinamento proposte da molti cosiddetti « scienziati» provenienti anche dall'estero; e per finire con la sempre piu diffusa resistenza della popolazione a collaborare con il piano di sorveglianza. Tuttavia non tutti i dati sono disponibili per dipingere un quadro definitive degli eventi sanitari seguiti all'incidente del 10 luglio 1976. In parte essi sono perduti per sempre, in parte sono stati raccolti ed accumulati ma la loro elaborazione e stata ritardata dalla mancanza di operatori e dalla necessita di rivolgersi ad attivita piu urgenti. L'analisi sistematica e 1'elaborazione dei dati e partita solo all'inizio del 1978 quando il gruppo di lavoro a Seveso e stato completato. L'interpretazione dei dati presentati non sembra per ora indicare 1'insorgenza di importanti eventi nel campo delle malformazioni, degli aborti, della natalitk e della mortalita (tassi generici). £ difficile dire se questo deve essere attribuito ad una esposizione a TCDD di per s6 limitata oppure all'efficacia delle misure sanitarie immediatamente prese, compresa 1'evacuazione degli abitanti di zona A. Per quanto riguarda la cloracne, per lo meno i casi piu gravi <«precoci») sono stati trovati tra gli abitanti di zona A (o tra quelli die vi si trovavano al momento del1'incidente); nonostante le raccomandazioni di rivolgersi ai medici, non sono stati reperiti casi in zona B e solo uno in zona R, il quale aveva una storia di contatto con la zona A. I casi « tardivi » (molto meno gravi) sono stati diagnosticati per lo piti durante uno screening, ma la loro distribuzione non e confinata alle zone A e B: essa copre anche la zona R e 1'area cosiddetta non (A, B, R) con una prevalenza maggiore nella zona R di Seveso e Meda, molto piu vicina alia zona A che alia zona B. Tale mancanza di sovrapposizione della cloracne con la mappa deH'inquinamento da TCDD sul terreno e oggetto di attenta valutazione attraverso 1'esame dei questionari-intervista somministrati ai soggetti con cloracne. A parte il fatto che gli abitanti della zona R di Seveso e Meda hanno avuto, dopo 1'incidente e prima dell'evacuazione, facile accesso e contatto con la zona in seguito definita zona A, c'e la possibilita che il 10 luglio 1976 la nube abbia interessato 1'atmosfera di un'area piu vasta di quella delimitata sulla base dei livelli di TCDD determinati sul terreno. Cio sara chiarito solo quando il reattore ICMESA, attualmente sotto sequestro giudiziario, sara studiato con riferimento a quanto in esso contenuto. Sono necessari altri studi per chiarire il significato del1'atrofodermia e delle altre lesioni diagnosticate come si181 �mili ad esiti di cloracne e con insorgenza dal punto di vista anamnestico anteriore al 10 luglio 1976. Sono necessari ulterior! dati anche per 1'interpretazione del segni di interessamento neurologico che sono stati trovati con maggior frequenza negli abitanti di zona A che negli altri gruppi; e per la spiegazione del loro significato clinico e dell'apparente mancanza di correlazione con la cloracne. Infine, sebbene gli studi immunologici e citogenetici, su soggetti con e senza cloracne, non abbiano messo in luce finora alterazioni significative, c'e un generale accordo sull'opportunita .di continuarli dal momento che non si puo escludere che in futuro si possa presentare qualche anormalita. Riassunto Si riportano i primi dati su specific! problem! sanitari sollevati dall'incidente di Seveso del 10 luglio 1976. Sono stati diagnosticati 187 casi di cloracne, per lo piu in bambini: 50 nel periodo immediatamente successive all'incidente, gli altri piu tardi nel corso di 1 anno. Nella zona piu inquinata {zona A) sono stati trovati quasi tutti i casi di cloracne « precoce », ma la distribuzione territoriale del tassi di prevalenza della cloracne mostra qualche discrepan/a con la mappatura analitica del terreno; vengono discusse le interpretazioni di tali risultati. 38 malformazioni sono state diagnosticate nel 1977 (9 in zona A e B), piu che negli anni precedent!, ma ancora meno di quanto atteso in una popolazione « normale » ben controllata: non e stato osservato alcun clustering di tipi particolari di malformazioni. Gli aborti spontanei, valutati sia come tassi di abortivita che come pregnancy loss rates, mostrano variazioni irregolari e statisticamente non significative, senza particolare accordo con la mappatura analitica del terreno. Non sono state osservate differenze nei tassi di natality e di mortality in confronto ad aree vicine. Sono commentati anche alcuni dati che si riferiscono a ricerche mirate sui problem! neurologici, citogenetici ed immunologici. Vengono discussi i limiti del dati attualmente disponibili e sono anticipate alcune linee di ricerca. 182 �BIBLIOGRAFIA BOERI R., FILIPPINI G,, MASSETTO M., BORDO B,, CRENNA P., ZECCHINI A., Preliminary results of a neurological investigation of the population exposed to TCDD in the Seveso region. Incontro Italo-Polacco, Varenna (Como) 17-18 giugno 1978. CARRERI V., BURATTA A. (1976), Andamento epidemiologico della rosolia negli anni 1971-1975. Confronto con i casi di aborto e di nati malfortnati in Lombardia, Ann. Sclavo, 18, 714-19. FARA G.M. (1976), Preliminary data on the accident in Seveso. In: Round Table on the Seveso accident (M.A. Klingberg. Chairman). Proc. 5th Conference of the European Teratology Society (in press). FARA G.M., MARUBINI E. (1974), Monitoring Birth Defects: an Italian Project. Proc. 3 rd Conference European Teratology Society. Abstract in Teratology, 10, 309. MORGANTI G., Relazione conclusiva sull'attivita di ricerca clinica nel settore genetico, Milano 31-7-1978. MODLIN J.F., HERRMANN K., BRANDLING-BENNET A.P., EDDINS D.L., HAYDEN G.F. (1976), Risk of Congenital abnormality after inadvertent Rubella Vaccination of Pregnant Women, New Engl. J. Med., 294, 972-74. REHDER H., SANCHION: L., CEFIS F., GROPP A. (1978), Pathologisch-embryologische Untersuchungen an Abortus-fallen im Zusammenhang mit dent Seveso-Unglilck, Schweiz. med. Wschr. 108, 1617-25. SIRCHIA G., Relazione riassuntiva sull'attivita di ricerca clinica nel settore immunologico, Milano 31-5-1978. Tab. 1 - Distribuzione delle concentrazioni di TCCD (pig/ m2) nel terreno delle zone A, B, R. Campioni di terreno analizzati con it metodo GC-MS (dati -forma dalla Regione Lombardia, Piano Operative Zona Area (ha) Valori di TCDD in |ig/mq media A A A A A A A A B R tot 1 2 3 4 5 6 7 80.3 10.7 580.4 5.1 421.1 9.2 350.5 7.2 134.9 16.3 62.8 14.0 29.9 17.8 15.5 269.4 3.0 1430.0 0.9 (2) max 5447 1700 2015 902 427 270 91.7 43.8 9.7 Campioni negativi (1) N. % 306 51 19 34 26 50 61 65 106 449 12 1 0 3 3 2 2 1 26 308 Ouantita "• di TCDD T sul terreno piom (gr.) cam 3.9 1.9 0 8.8 147.5 62.1 26.5 32.2 11.5 9.7 4.0 3.2 1.5 10.02 24.5 68.6 4.1 2.7 8.0 8.5 (1) valore < 0.75 ug/m5 (2) solo 950 ha mappati 183 �Tab. 2 - Distribuzione degli Zona Comuni Zona A Zona B Zona R Zone A, B, R Zona non A, non B, non R Totale per Comuni Totale C.S.Z. 5.656 13.037 19.571 36.838 75.102 Barlassina Lentate Meda Seregno 72 72 < 62 — 4.017 4.079 5.584 13.037 15.492 36.838 2 Bovisio M. Cesano M. Seveso Varedo 668 2.736 628 167 14.991 7.945 167 17.727 9.241 11.058 16.072 7.734 11.841 11.225 33.799 16.975 11.841 73.840 Desio Muggio Nova 4.608 — 1.373 4.737 5.981 3 27.030 18.690 19.467 33.011 18.690 19.467 71.168 31.800 37.267 182.843 1 E C.S.Z. 1-2-3 730 — 220.110 �Tab. 3 - Dati di doracne (n. e X 1000 abitanti) per zona d'inquinamento. (1) Cloracne (2) Cloracne sett.-dic. 76 feb.-apr. 76 « precoce » « tardiva » Zone d'inquinamento Cloracne (1) + (2) N. Zona A ZonaB Seveso Meda Cesano M. Desio Seveso Meda Cesano M. Desio Altri Comuni ZonaR ZonaR ZonaR ZonaR Zona non Zona non Zona non Zona non XlOOO N. XlOOO N. XlOOO 46 0 1 63.01 15 9 28 20 13 2 13 14 8 5 10 20.55 1.90 3.52 4.98 0.87 0.43 1.68 0.90 0.50 0.18 83.56 1.90 3.65 4.98 0.87 0.43 1.68 0.90 0.50 0.18 d (A, B, (A, B, (A, B, (A, B, R) R) R) R) Totale 0 0 0 0 0 0 3 0,13 , 50 61 9 29 20 13 2 13 14 8 5 13 187 137 Tab. 4 - N. e percentuale di soggetti 0-14 anni con lesioni dermatologiche [zona A, B, R, non (A, B, R)] Zona A Zona B Zona R (1) Cloracne, sett.-dic. 76 ( « precoce ») (2) Cloracne feb.-apr. 77 (3) Cloracne d) + (2) (5) Totale dei soggetti 0-14 anni (**) o/o 31 14.5 0 0 11 5.1 8 0.5 63 42 2 19.6 0.9 8 7 0.5 0.5 63 38 214 — N. 1.68 Zona non (A, B ,R) N. °/o 0 0 0 0 0.7 46 0.1 0.7 0.4 46 44 0.1 0.1 8,680 48,263 (*) Atrofodermia febbraio-aprile 1977 + lesione dermatologiche antecedent! 11 10 luglio 1976; + atrofodermia antecedente il 10 luglio 1976. (**) Popolazione 0-14 anni al 31 dicembre 1976. Tab. 5 - Cloracne {!) + (2) in soggetti 0-14 anni. Rischio relative per coppie di gruppi (zone), errore standard e limiti di confidenza al livello di probabilita del 95 % Rischi Relativi (RR) E.S. Limiti di confidenza al 95 °/o Inferiore A A A R B R vs vs vs vs vs vs B = 44.6 D 33.4 non (A, B, R = 255.9 B = 1.33 non (A,B, R) = 5.7 non (A,B, R) = 7.7 0.39 0.21 0.23 0.38 0.38 0.19 Superiore 20.6 22.0 164.1 0.6 2.7 5.2 96.5 50.8 339.1 2.8 12.2 11.2 185 �Tab. 6 - Malformaizoni nelle aree interessate doll'incident e ICMESA e in Italia dal 1972 al 1978 (I-VI) Anno Seveso + Cesano Meda + Desio Altri 7 Comuni Italia 1.8 1972 1/1712 or 0.58 %. N.A. 1973 1/1812 or 0.55 &, N.A. 1.6 1974 1/1721 or 0.58%, N.A. N.A. N.A. N.A. 3/1630 (1.84 %,) 15/1529 (9.81) 10/716 (13.97) N.A. 1975 2/1603 or 1.24& 1976 0/754 1977 7/550 (12.72) 5/298 (16.7) 1978 (I-VI) 1/825 (1.212&) 16/695 (23.02) 7/321 (21.8) N.A. N.A. N.A. = Non ancora disponibile Tab. 7 - Malformazioni (%) in Lombardia e nelle sue provincie. Dati per 1970-1975: Carreri e Buratta {1976). Anni 1976-1977: per cortesia del Dott. V. Carreri, Assessorato alia Sanita, Regione Lombardia (dati non pubblicati) Provincie 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 Brescia Bergamo Como Cremona Mantova Milano Pavia Sondrio Varese 4.01 3.08 3.82 7.21 1.16 0.74 6.03 3.09 1.80 4.75 3.37 4.11 6.54 3.97 2.00 3.73 3.02 1.73 4.33 2.41 5.64 4.17 0.59 3.08 N.A. 3.12 1.51 4.91 1.97 5.52 6.20 1.75 3.49 4.01 2.09 1.92 4.40 3.44 4.56 2.09 2.22 3.44 5.46 1.79 2.20 3.62 5.02 5.61 5.60 1.94 3.86 4.38 3.31 2.82 3.70 5.14 6.39 6.44 1.38 4.13 5.59 2.07 1.74 3.14 3.62 6.50 6.93 3.84 4.99 7.48 6.02 4.45 Lombardia 2.25 2.94 3.01 3.52 3.50 4.01 4.15 4.85 Italia 1.9 1.8 1.8 1.6 186 �Tab. 8 - Tipi di malformazione osservati al momenta della nascita durante gli anni 1976, 1977, 1978 negli 11 Comuni sotto controllo Tipo di malformazione 1976 Anno 1977 Totale 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 8 1 1 1 2 2 1 10 1 2 1 3 0 2 0 0 0 4 Agenesia poknonare Anencefalia Atresia condotto uditivo Cardiopatia congenita Estrofia vescicale Gastroschisi Idrocefalo Ipospadia Malformazione addominale Malformazione anale Malformazione podale Meningocele e mielemeningocele Neoplasia Osteoegnesi imperfetta Sindattilia Palatoschisi Trisomia 21 Ernia inguinale Anomalia degli ureteri e vescica Polidattilia Piede torto Altre malformazioni delle estremita Altre malformazioni organi senso Altre anomalie organi genitali maschil Atresia orecchio esterno Labbro leporino Ernia diaframmatica Capezzoli soprannumerari 38 n 0 0 0 0 0 0 0 1978 1 0 0 15 0 0 0 4 0 n 7 5 0 0 0 2 2 1 1 3 0 4 1 1 2 2 1 1 53 Tab. 9 - Malformazioni/nascite per zone inquinate e per anno [1976-1978 (7-V7)] Anni (mesi) 1976 (VII-XII) 1977 Zona A Zona B Zona R 0/2 0/29 0/221 0/4 0/66 1978 (I-VI) O/... I/... 9/376 (23,93 %,) 5/... 3 C.S.Z. (non A, B, R) 1/1280 (7,8 %,) 29/2328 (12,45 %,) 16/... Ammettendo un tasso di malformazioni di zona B uguale a zona R ci si dovrebbe attendere 1.5 •*- 0.7 oppure da 0,8 a 2,2 malformazioni su 66 nati (P < 0.05). 187 �Tab. 10 - Probability di alcun caso di malformazioni net 1977 in zona A e zona B ammettendo alcuni ipotetici livelli d'incidenza {adattato da Modlin e al, 1976) Zona A Zona B Malf. osservate 0 6 N. nati 1977 4 66 Zona A Zona B ipotetici di malformazioni ( x 100) N. casi di malt, attesi Probabilita di nessuna malfor. N. casi di malf. attesi Probabilita di nessuna malfor. 2.4 5.0 10.0 20.0 50.0 0.096 0.2 0.4 0.8 2.0 0.907 0.815 0.660 0.410 0.060 1.6 3.3 6.6 13.2 0.201 0.034 0.001 4x10-' Tab. 11 - Tassi d'abortivita spontanea (x 100 gravide) dal 1973 al 1977 Comuni Anni 1974 1975 1976 1977 9.55 9.76 10.04 10.13 10.19 12.34 10.57 10.81 9.01 12.31 10.91 10.88 10.89 Cesano M. Seveso Desio Meda Totale 4 Comuni Altri 7 Comuni Totale 11 Comuni 1973 10.15 10.90 10.55 10.45 9.64 10.01 9.54 10.11 9.74 11.38 11.81 11,63 Tab. 12 - Pregnancy loss rates (PLR) per trimestre dal luglio 1976 al dicembre 1977 Lugl.sett. 1976 Comuni Cesano M. Seveso Desio Meda Altri 7 Comuni A P R A P R A P R Ott.dic. 1977 Apr.gin. 1977 Lug.sett. 1977 Ott.dic. 1976 Gen.mar. 1977 27 164 16.5 18 200 9.0 50 427 11.7 30 141 21.3 26 187 13.9 58 414 14.0 21 188 11.2 33 208 15.9 84 462 18.2 21 171 12.3 27 197 13.7 59 418 14.1 24 186 12.9 25 198 12.6 44 423 10.4 25 186 13.4 32 237 13.5 66 •543 14.8 A = aborti; P = concepimenti; R = PLR 188 �Tab. 13 - Pregnancy loss rates (PLR) per zone inquinate e per trimestre dal luglio 1976 at dicembre 1977 Lugl.sett. Ott.die. Gen.mar. Apr.giu. Lug.sett. Ott.die. A P R A P R 3 27 11.1 19 138 13.7 4 18 22.2 5 29 17.2 8 28 28.5 17 104 16.3 15 118 12.7 17 135 12.5 10 32 31.2 16 140 11.4 4 29 13,7 20 144 13.8 A P R 74 670 11.0 94 632 14.8 119 713 16.6 81 621 13.0 67' 634 10.5 99 691 14.3 Comuni 1976 Zona B Zona R 3... CSZ non A, B, R 1976 1977 1977 1977 1977 A = aborti; P = concepimenti; R = PLR Tab. 14 - Tassi di natalita (x 1000) dal 1973 al 1977 Anni 1973 1974 1975 1976 1977 Cesano M. Seveso 18.78 17.51 14.86 13.62 10.94 Desio Meda 17.44 16.63 16.54 15.77 13.20 Comuni Totale 4 Comuni 18.21 17.07 17.51 15.36 12.10 Altri 7 Comuni 17.68 17.15 16.68 14.14 13.22 Totale 11 Comuni 17.93 17.11 16.22 14.72 12.66 Tab. IS - Tassi grezzi di mortalita (X 1000) dal 1973 al 1977 Anni Comuni 1973 1974 1975 1976 1977 Cesano M. Seveso Desio Meda 6,28 9.18 8.92 8.48 6.65 7.50 8.27 7.72 7.13 6.83 8.86 8.33 7.07 '9.55 9.05 8.25 6.51 7.72 7.69 8.71 Totale 4 Comuni 8.00 7.51 7.86 8.33 7.51 Altri 7 Comuni 7.91 7.94 7.80 8.36 7.69 Totale 11 Comuni 7.95 7.73 7.83 8.35 7.61 189 �Tab. 16 - Tassi grezzi di mortalita semestrale (X 1000) dal 1976 al 1977 Anni Gennaiogiugno Luglio die. Gennaio- Gennaio- Luglio- Gennaiodie. giugno die. die. Cesano M. Seveso Desio Meda 3.64 5.66 5.16 4.38 3.43 3.89 3.88 3.86 7.07 9.55 9.05 8.25 3.57 3.65 4.14 4.43 2.94 4.06 3.54 4.28 6.51 7.72 7.69 8.71 Totale 4 Comuni 4.60 3.73 8.33 3.93 3.58 7.51 3.88 3.81 7.69 3.91 3.70 7.61 Altri 7 Comuni 4.45 3.91 8.36 Totale 11 Comuni 4.52 3.83 8.35 190 �t ,/SEVESO CESANO UAflFDU MADERNO \ Illllllllll Zona A « M | Zona B | Zona R 0 400 m. FIGURA 1 - Mappa delle zone contaminate dell'area di Seyeso. 191 �—— — •— —*— -O- 1973 Comuni Comuni Milano Lombardia 1974 1975 I97B 1977 FIGURA 2 . Tasso d'abortivitcl (x 100 gravidanze) dal 1973 al 1977. 20 \ \ Cesano e Seveso Desio e Meda Altri comuni 1973 1974 1975 197G Luglio 1977 10 FIGURA 3 - Tassi di natalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 192 �4 Citta 7 Citta Italia Lombardia 1973 1974 1975 1978 1977 FIGURA 4 - Tassi di natalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 10 — 4 Comuni ——— 7 Comuni 1973 1974 1975 1976 1977 FIGURA 5 - Tassi grezzi di mortalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 193 �1 4 Comuni -—— 1 Comuni -•- Italia X Lombardia 1973 1974 1975 197E 1977 FIGURA 6 - Tassi grezzi di mortalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 194 �DISTRIBUZIONE DEI CASI DI CLORACNE NELL'AREA DI SEVESO IN SEGUITO AD INQUINAMENTO DA TCDD (2,3,7,8 TETRACLORODIBENZO-p-DIOSSINA) a cura del Programma operative n. 2 (Sanita) dell'Ufflcio speciale di Seveso (marzo 1979) DEL CORNO G., FAVARETTI C., CARAMASCHI F., GIAMBELLUCA S.E.'; MONTESARCHIO E.2; BONETTI F., VOLPATO C.3. 1 2 3 4 Epidemiologi. Ricercatore operative. Coordinatore dei Servizi Pediatrici. Dirigenti del Programma Sanitario. ��1. Premessa Tra le manifestazioni piii tipiche e diffuse osservate in soggetti coinvolti in episodi di inquinamento da TCDD sono a tutt'oggi da annoverare alterazioni di vario tipo ed entita a carico della cute. Soprattutto la cloracne, descritta per la prima volta da Herxheimer (1899) e, successivamente, segnalata in vari episodi di intossicazione in addetti alia produzione industriale di sostanze nocive, costituisce un quadro dermatologico tipico dovuto al1'azione di alcune categoric di composti clororganici (PCB, PCF, TCP) o di loro impurezze (diossine). Dal punto di vista clinico, la cloracne e una manifestazione caratterizzata dalla presenza di comedoni di grandezza variabile e di cisti cornee a distribuzione simmetrica, di regola non associata a fenomeni infiammatori, localizzata elettivamente ai lati del volto con inizio dalle regioni temporali, causata dall'eliminazione di prodotti clorati attraverso 1'apparato pilosebaceo. In casi particolarmente gravi le manifestazioni possono localizzarsi in altre sedi e presentare fenomenologia infiammatoria o pustolosa (Puccinelli, comunicazione personale). Episodi di manifestazioni cloracneiche in lavoratori del1'industria sono riferiti da Bauer et al. 1961; Bleiberg et al. 1964; Carter et al. 1975; Dugois et al. 1968; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jensen e Walker 1972; Jirasek et al. 1973, 1974; Kimming e Schulz 1957; Oliver 1975; Poland et al. 1971; May 1973; Taylor et al. 1974, 1977. In alcuni casi 1'esposizione ai tossici dur6 per anni; tra esposizione e prime manifestazioni cutanee furono osservati dei periodi di latenza con una forte variability individuale; numerose lesioni risultarono resistenti a qualsiasi terapia e gli esiti si evidenziarono con ritardi di anni dalla comparsa dei primi segni (May 1973; Bauer et al. 1961; Jirasek et al. 1973, 1974). Accanto alia caratteristica patologica dermatologica, questi ed altri autori riferiscono alterazioni, di vario tipo ed entita, a carico di numerosi organi ed apparati quali: nervoso, gastroenterico, respiratorio, cardiaco, ecc... In questo articolo viene descritta e studiata la distribuzione delle lesioni dermatologiche osservate su un ampio territorio (9.285 ettari) della Regione Lombardia, parte 197 �T il CESANO MADERNO BOVISIO Zona A Zona | B _] Zona R 0 400 m. FIGURA 1 - Mappa delle zone contaminate dell'area di Seveso. 198 �del quale fu direttamente coinvolto nell'incidente del1'ICMESA di Seveso avvenuto il 10 luglio 1976. Com'e noto, un guasto nell'impianto di produzione di TCP dell'industria chimica ICMESA, situata a 20 km circa a nord di Milano, causo 1'inquinamento di una vasta area a sud-est dell'impianto. In seguito a sistematici dosaggi della TCDD in campioni di terreno, fu definita 1'entita e 1'estensione della contaminazione e si stabilirono j confini di tre zone con differenti livelli di inquinamento. La fig. 1 mostra le delimitazioni di queste tre zone: . — la zona A (80.3 ettari), che risulta la piu inquinata, fu suddivisa in sette sottozone (da Al a A7), di cui la Al e confinante con la ditta ICMESA; — la zona B (269.4 ettari) costituita da una parte del territori comunali di Cesano Maderno, Seveso, Desio e con livelli di inquinamento mediamente inferiori a. zona A; — la zona R (o zona di « rispetto », con un'area di 1.430 ettari) che circonda le due zone precedent! e presenta una distribuzione discontinua del contaminante con concentrazioni relativamente basse di TCDD. E stata individuata, all'interno della zona A, una porzione di territorio a massimo livello di inquinamento e sono stati identificati gli eventual! casi di cloracne ivi resident!. Questa zona, che comprende un gruppo di vie appartenenti alle zone Al, A2 e A3, fu definita come zona A max e la sua delimitazione stradale con relativi numeri civici e illustrata in fig. 2. 199 �FIGURA 2 - Rappresentazione grafica delle vie della zona Amax e di una parte delle delimitazioni territoriali delle zone A, B, R. Legenda Limite zona A, Limite zona B; Limite zona R • Limiti confini comunali Vie con abitazioni di zona Amax (coincidente, con buona approssimazione con le zone Al, A2, A3 Nord) Cotnune di Meda : Zona Al 1) Via Privata Icmesa 22, 41, 43; 2) Via Certosa 3, 10, 123) Via Vignazzola 53, 55, 71, 79. Comune di Seveso: Zona A2 4) Via Grossi 2. Zona A3 Nord 5) Via Porta 3, 8, 24, 30, 34, 36, 38, 40, 41, 44, 50, 52, 54, 58, 60, 62; 6) Via De Amicis 3, 5; 7) Via Fogazzaro 5, 7, 9. 200 �La Tab. 1 riporta: 1'area delle zone interessate, i valori medi ' e massimi di concentrazione di TCDD nel terreno per singole zone e sottozone, il numero di campioni raccolti e quelli risultati negativi {concentrazione < 0.75 Hg/mz), oltre ad una stima della quantita di TCDD caduta sul terreno. Le tre zone sopracitate fanno iparte, a loro volta, di un territorio piu ampio costituito da undici Circoscrizioni Comunali e in cui 1'organizzazione e la gestione di numerosi attivita afferent! al Piano di Sorveglianza Sanitaria per le zone colpite sono affidate ai Consorzi Sanitari di Zona Brianza di Seveso 1, 2, 3. La Tab. 2 riporta il numero di abitanti dei tre Consorzi Sanitari suddivisi per Comune di residenza e per zona di appartenenza. I dati sono stati forniti dalle rispettive Anagrafi Comunali e sono aggiornati a tutto il 31-12-1976. Non e stato sinora possibile acquisire il dato sulla popolazione residente al luglio 1976 e distinto per classi di eta (v. nota di Tab. 2); pertanto, per alcune statistiche relative alia classe d'eta 0-14 anni si sono utilizzate stinae della popolazione al dicembre 1976.' Scopo di questo articolo e di giungere ad una piu corretta definizione di aree a differente livello di rischio attraverso 1'integrazione della rnappatura analitica del terreno con la distribuzione territoriale del casi di cloracne, che costituiscono un sensibile indicatore di esposizione al tossico. Oltre ad un'analisi sulle caratteristiche di tale distribuzione, viene eseguito un tentative per stabilire una possibile associazione fra manifestazioni cloracneiche e grado di inquinamento del terreno. Tab. 1 - Distribuzione delle concentrazioni di TCDD m1) nel terreno delle zone A, B, R. Campioni di terreno analizzati con il metodo GC-MS {dati forniti dalla Regions. Lombardia, Piano Operative Zone Area (ha) Valori di TCDD in ng/mq media A tot. Al A2 A3 A4 A5 A6 A7 B R 80.3 10,7 5.1 9.2 7.2 16.3 14.0 17.8 269.4 1430.0 (2) max 580.4 5447 421.1 1700 350.5 2015 902 134.9 62.8 427 29.9 270 15.5 91.7 3.0 43.8 0.9 . 9.7 n. campioni 306 51 19 34 26 50 61 65 106 449 n. o/o Quantita di TCDD sul terreno (gr) 12 1 0 3 3 2 2 1 26 , 308 3.9 1.9 0 8.8 11.5 4.0 3.2 1.5 24.5 68.6 147.5 62.1 26.5 32.2 9.7 10.02 4.1 2.7 8.0 8.5 Campioni negativi (1) (1) valore < 0.75 (2) solo 950 ha mappati 201 �Tab. 2 - Disaggregazione degli abitanti del 3 C.S.Z. per Comune di residenza. e per zona C.S.Z. Comuni C.S.Z. 1 Barlassina Lentate Meda Seregno 62 C.S.Z. 2 Bovisio M. Cesano M. Seveso Varedo 668 C.S.Z. 3 Desio Muggi6 Nova Totale C.S.Z. 12-3 Zona A Zona B Zona R Zona Zone A, B, R non B,non A, non R Totale per Comuni Totale C.S.Z. 72 — 730 72 4.017 4.079 5.584 13.037 15.492 36.838 5.656 13.037 19.571 36.838 75.102 2.736 628 167 14.991 7.945 167 17.727 9.241 11.058 16.072 7.734 11.841 11.225 33.799 16.975 11.841 73.840 1.373 4.608 5.981 27.030 18.690 19.467 33.011 18.690 19.467 71.168 4.737 31.800 37.267 182.843 — 220.110 Nota: il numero esatto di abitanti dei tre C.S..Z al 10-7-76 non e stato mai rilevato per una serie di difficolt^ operative. Attraverso successive elaborazioni si e cercato di approssimare i ntuneri veri con delle stime, ottenendo, in alcuni casi, stime diverse per uno stesso dato di popolazione. Ai fini dell'analisi epidemiologies, tuttavia, le grandezze statistiche di uso tradizionale (frequenze relative, quozienti, tassi, ...), calcolate a partire dai valori disponibili per uno stesso parametro, non hanno manifestato variazioni apprezzabili (comunque contenute entro poche unita percentuali). S ritiene, pertanto, opportune avvertire che i numeri assoluti che figureranno in alcune tabelle sono da considerarsi approssimati, mentre le corrispondenti grandezze relative sono sufficientemente attendibili. �Nel presente lavoro non viene affrontata la valutazione delle informazioni ricavate da un questionario-intervista somministrato ai dermolesi, ne viene esaminata la documentazione clinica, raccolta dai servizi sanitari, riguardante quest! ste^si soggetti. Per una dettagliata analisi 'di questi dati si rjimanda, rispettivamente, agli articoli di Caramaschi et al. (1979) e Favaretti et al. (1979). Inoltre, un'ampia e dettagliata descrizione delle metodologie seguite i nella trattazione del diversi argomenti esaminati, nonche un'approfondita discussione sui principal! criteri conpscitivi che hanno guidato tali scelte metodologiche, sono esposte nel lavoro di Montesarchio et al. (1979). i 2. Popolazione In studio e metodi Le informazioni e i dati, che verranno in seguito esposti e discussi, sono stati raccolti dall'e'quipe dermatologica della I Clinica Dermosifilopatica dell'Universita di Milano (dir. Prof. V. Puccinelii), che opera nell'ambito del Piano di Sorveglianza Sanitaria e che e presente a Seveso con gli stessi operator! dal luglio 1976. Questa equipe ha visitato tutti i .casi di lesioni dermatologiche presentatisi spontaneamente agli ambulator! o selezionati attraverso uno screening sulla popolazione scolastica del tre Consorzi Sanitari di Seveso. I soggetti sono stati classificati dall'equipe dermatologica in rapporto al diverse quadro cutaneo manifestato o riferito anamnesticamente alia visita. Di seguito viene riportata la terminologia sistematica adottata:1 — soggetti con lesioni cutanee specifiche (cloracne); — soggetti osservati nel periodo febbraio-aprile 1977 (screening dermatologico) e successivamente definiti « negativi»; — soggetti con atrofodermia segnalata nel periodo febbraio-aprile 1977 (screening dermatologico); — soggetti con lesioni specifiche (cloracne e atrofodermia) insorte prima del 10-7-76. II -gruppo di soggetti con lesioni dermatologiche specifiche (cloracne) era costituito complessivamente da 187 individui alia fine della primavera 1977. Di questi, 164 erano, al 10-7-76, bambini di eta compresa fra 0 e 14 anni; mentre gli altri 23 erano adult! distribuiti nel seguente ordine: 19 in zona A, 1 in zona B, 1 in zona R, 1 in zona non A, non B, non R e 1 in altri Comuni. A questo riguardo occorre distinguere tra i casi di cloracne manifestatisi nel quadrimestre settembre-dicembre 1976 e quell! segnalati in epoca pi£i recente ma, soprattutto, accertati in seguito allo screening condotto nelle scuole, su bambini fino al 14° anno d'eta, dal febbraio all'aprile 1977. 203 �Tab. 3 - Distribuzione per sesso ed eta (.riferita al 10-7-76) delle mantfestazioni dermatologiche Classi d'eta 0- 4 5- 9 10- 14 15- 19 20- 24 25- 29 30- 34 35- 39 40- 44 45- 49 Cloracne sett.-dic. 1976 Cloracne febbr.-apr. 1977 f Segnalati allo screening e successiv. « negativi > Atrofodermia febbr.-apr. 1977 5 121 38 0 0 0 0 0 0 0 mf 16 277 99 1 0 1 0 0 0 0 m 0 17 3 0 0 0 0 0 0 0 f 3 m 11 156 61 1 0 1 0 0 0 0 137 230 164 394 20 m 6 6 4 2 1 1 0 0 0 mf 11 13 10 10 2 2 0 1 0 1 m 4 59 18 2 0 0 0 0 0 0 4 36 9 1 0 0 0 0 1 3 8 95 27 3 0 0 0 0 n f 5 7 6 8 1 1 0 1 0 1 20 30 50 83 54 mf 1 f Cloracne e atrofodermia ante 10-7-1976 14 2 0 0 0 0 0 0 0 mf 0 31 5 0 0 0 0 0 0 0 m 0 27 7 0 0 0 0 0 0 0 f 0 18 4 0 0 0 0 0 0 0 mf 0 45 11 0 0 0 0 0 0 0 16 36 34 22 56 0 �La Tab. 3 riporta la suddivisione per class! d'eta e sesso, della popolazione di dermolesi. L'analisi della distribuzione quantitativa nel territorio del casi di dermolesione e stata condotta calcolando delle frequenze relative per Comune di residenza e per zona di appartenenza dei soggetti. Si e ritenuto di utilizzare il termine di frequenza relativa perch£, in questa circostanza, e parso quello di piii facile ed immediata comprensione oltre che il piu adatto ad interpretare i fenomeni osservati. Non e stato possibile, come verra in seguito chiarito, calcolare dei tassi di incidenza n6 quasi mai ragionare in termini di prevalenza. Per quest'ultima, forse, un indice piu pertinente risulta 1'espressione della prevalenza periodale, che non implica necessariamente la conoscenza della data di insorgenza della malattia ma che, a rigore, necessita del dato della popolazione media nel periodo considerato. II termine di frequenza relativa va qui interpretato come 1'equivalente di « proportion » trattandosi di un rapporto di derivazione (la « massa » dei bambini 0-14 anni dei tre C.S.Z. e condizione di esistenza della « massa » dei bambini con cloracne). L'esistenza di un'associazione tra la diffusione del contaminante e la distribuzione territoriale dei casi di cloracne e stata ricercata attraverso 1'applicazione di opportune elaborazioni. A questo scopo e stato utilizzato il procedimento statistico per il calcolo di « trend linear! di frequenze e proporzioni» {Armitage, 1955) e si sono calcolati important! indici epidemiologici quali il rischio attribuibile (RA) e il rischio relative (RR). Quest'ultimo esprime, con buona approssimazione, 1'en? tita del rischio di presentare manifestazioni cloracneiche per il gruppo di soggetti appartenenti a una certa zona in confronto al gruppo di una seconda zona. 3. RISULTATI 3.1 Distribuzione delle lesioni dermatologiche Non e stato possibile recuperare, per buona parte dei casi, la data di insorgenza della patologia dermatologica a causa di una documentazione incompleta ed imprecisa. La Tab. 4, che riporta il numero e la percentuale di casi di cloracne con data di insorgenza accertata, dimostra I'impossibilita di disaggregare i casi secondo un criterio temporale che permetterebbe di calcolare, tra 1'altro, dei tassi di incidenza. 205 �Tab. 4 - Percentuali del soggetti con doracne di cui & ri•ferita la data di insorgenza nelle Relazioni del Servizio Dermatologico. niimpvn Casi con data dTcS? di Soggetti con cloracne accertata nel periodo settembre-clicembre 1976 50 43 86.0 Soggetti osservati nel periodo febbraio-aprile 1977 e successivamente definiti «cloracneici» 137 46 33.5 Totale soggetti- 187 89 47.5 Gruppi n. "nsorgenza % Pertanto e stata eseguita un'analisi degli event! secondo il solo criterio spaziale disegnando anzitutto delle mappe su cui visualizzare la localizzazione del casi (v. figg. 3, 4, 5, 6, 7) e successivamente calcolando le frequenze relative del casi di cloracne disaggregati per zone e per Comuni di residenza (Tab. 5). 206 �FIGURA 3 - Distribuzione del cast di cloracne osservati nel territorio delta Brianza di Seveso dal 10 luglio '76 al luglio 77. A = 1 caso A = 50 cast. 207 �FrcuRA 4 - Distribuzione del cast di sospetta cloracne osservati nel territorio della Brianza di Seveso dal 10 luglio 76 al luglio 77 ad insorgenza riferita antecedenfe al 10 luglio 76. O = l caso. 208 �S.D FIGURA 5 - Distribuzione del casi di atrofodermia osservati nel territorio della Brianza di Seveso dal 10 luglio '76 al luglio 77. D = 1 caso. 209 �FIGURA 6 - Distribuzione del cast di atroiodermia osservati nel territorio delta Brianza di Seveso dal 10 luglio '76 at luglio 77 ed insorgenza riferita antecedente al JO luglio '76. O = l caso. 210 �1 FIGURA 7 - Distribuzione del soggetti selezionati net corso di screenings scolastici effettuati -fi.no al luglio 1977 e ritenuti successivamente negativi per cloracne nel territorio delta Brianza di Seveso. 211 �Tab. 5 - Distribuzione territoriale dei cast di cloracne in soggetti di ogni eta. Sono riportate le frequenze assolute e, in parentesi, le irequenze relative espres$e in n.- di cast per 1000 residenti. Cloracne sett.-dic. 76 Zona , Coinune Meda Seveso Subtotale Zona A B Cesano M. Seveso Desio Subtotale Zona B P *• Meda Cesano M. Seveso Desio Cloracne febbr.-apr. 77 Tntf.i, Totale n. soggetti n. soggetti n. soggetti 3 43 15 58 (86,8 %,) 46 (63 %.) 15 (21 %.) 61 (83 %.) — Subtotale Zona non A. B, R nei 3 C.S.Z. Altri Comuni (Milano, Mariano C., Cabiate) Totale Meda Seregno Bovisio M, Cesano M. Seveso Varedo Desio Nova M. 9 7 1 (1,6 jfc) 1 9(1,9%.) 20 (5 %.) 1 20 13 28 2 1 63 64 (2,01 %.) 14 (0,9 %.) ~ 14 1 3 8 13 1 5 2 13 (1,7 %.) 47 47 (0,25 %.) Subtotale Zona R non A non B non R nei 3 C.S..Z 1 1 1 . 29 (3,6 %.) 3 5 2 3 3 6 50 137 187 Per quanto attiene ai casi di cloracne del periodo settembre-dicembre 1976, essi appartengono per piii della meta alia zona 1 e costituiscono il 63 %o della popolazione A di questa area. Relativamente alia distribuzione delle cloracni accertate a partire dal febbraio 1977 si osserva ancora una-frequenza nettamente piu elevata in zona A (21 %o). II gruppo della cloracne nella sua totalita mostra una maggior frequenza nella zona R dei Comuni di Seveso e Meda in confronto alle frequenze di zona B (rispettivamente 3,6 %o e 5,0 %o contro 1,9 %, di zona B). Questa distribuzione delle lesioni cutanee specifiche, che non sembra coincidere del tutto con la disseminazione del tossico nei territorio determinata per via analitica, trova forse una giustificazione nella posizione relativamente ravvicinata nella zona R di Seveso e Meda alia zona A. Cio po212 �trebbe aver favorito, durante i giorni successivi all'incidente e precedent! 1'evacuazione della popolazione dalle aree piii inquinate, un agevole accesso nella zona piu tardi classificata come A. D'altro canto non va esclusa 1'ipotesi che la disseminazione aerea del tossico abbia interessato limit! territorial! piii vasti di quelli deflniti dalla TCDD depositata sul terreno. Ne consegue che qualche soggetto residente nella zona R di Seveso e Meda puo aver sviluppato manifestazioni cloracneiche per essere venuto a contatto diretto (anche per inalazione) con dosi elevate di TCDD. La Tab. 6 presenta le frequenze assolute e relative dei bambini da 0 a 14 anni con lesioni cutanee. I casi di cloracne accertata nei mesi di settembre-dicembre 1976 sono localizzati in zona A max e in zona A (rispettivamente il 48,1 % e il 14,5 % dei bambini delle due zone presentavano lesioni tipiche in fase precoce), mentre sono del tutto assent! nelle zone B, R e non A, B, R. Tab. 6 - Distribuzione territoriale dei casi di cloracne e delle altre lesione dermatologiche per i soggetti di eta 0-14anni al 10-7-76. Sono indicate le •frequenze assolute e, in parentesi, le frequenze percentuali rispetto alia popolazione della stessa classe di eta. Cloraneici 0-14 anni Gruppi Atrof. e lesioni cutanee specif. 0-14 anni Tot. Zone sett.dic. 1976 febb.apr. 1977 tot. Zona A (Pop0.,4 = 214) 31 (14.5) 11 (5.1) 42 (19.6) 2 (0.9) 44 (20.5) Zona A max (Pop.0.]4 = 54) 26 (48.1) 0 (0.0) 26 (48.1) 0 (0.0) 26 (48.1) Zona B (Pop.0_14= 1.468) 0 (0.0) (0.5) 8 8 (0.5) 7 (0.5) 15 (1.0) Zona R (Pop.0.,4 = 8.680) 0 (0.0) 63 (0.7) 63 (0.7) 38 (0.4) 101 (1.2) Polo (Pop.,,.,, = 7.501) 0 (0.0) 19 (2.5) 19 (2.5) 8 (1.1) 27 (3.6) Zona non A non B - non R nei 3 C.S.Z. (Pop.\14=48.263) 46 46 44 90 (0.0) (0.1) (0.1) (0.1) (0.2) 3 2 5 1 Altre zone 0 6 ' valore determinate supponendo che in ogni Comune appartenente alia zona indicate le sottopopolazioni resident! nella zona stessa avessero, al 10-7-76, la stessa struttura per eta della popolazione dell'intero Comune. 213 �Le percentuau di cloracne riscontrate nel periodo febbraio-aprile 1977 oscillano tra il 5,1 % in zona A e lo 0,1 % in zona non (A, B, R), con una leggera prevalenza di zona R (0,7%) rispetto alia zona E (0,5%). Analogo comportajnento mostrano le percentuali calcolate per il totale dei casi di cloracne: da 48,1 % di zona A max a 0,1 % di zona non A, B, R. Una considerazione a parte merita la situazione del quartiere Polo di Meda ubicato nella zona R, confinante a ovest con la zona A e a sud con le zone B ed R di Seveso e distante 1 km circa in linea d'aria dalla ditta ICMESA (v. fig. 2). Nel quartiere si sono veriflcati 19 casi di cloracne con una frequenza relativa (2,5 %) superiore a quella di zona B ed R. II gruppo delle altre lesioni (atrofodermie dello screening dermatologico e patologia dermatologica insorta prima del 10-7-76), pur rispettando la stessa distribuzione per zone osservata a proposito della cloracne, mostra differenze piti esigue tra le percentuali: massimo per il quartiere (Polo di Meda (1,1 %) e un minimo per la zona non A, B, R(0,l%). Anche in questo caso la frequenza percentuale del quartiere Polo sembra riflettere 1'esistenza di una dissociazione itra la distribuzione della patologia cutanea e quella della contaminazione del terreno. Un'ulteriore conferma di questa tendenza si puo rilevare dall'osservazione della Tab. 7 in cui sono elencati i rischi relativi calcolati sui rapporti tra i casi di cloracne con eta 0-14 anni delle zone A, B, R, quartiere Polo e non A, B, R. La Tab. 7 riporta gli intervalli di confidenza dei rischi relativi al livello di significativitk del 5 %. I casi di cloracne delle zone R e non A, B, R, sono stati disaggregati nei rispettivi Comuni di appartenenza e i corrispondenti rischi relativi sono stati calcolati in rapporto alia popolazione di 0-14 anni ivi residente. Nella disaggregazione non sono stati considerati quei Comuni di zona non (A, B, R) con un numero troppo esiguo di casi di cloracne (Seregno, Bovisio M., etc..., v. Tab. 5). Inoltre, si e ritenuto di non calcolare il rischio relative della porzione di zona R appartenente al Comune di Meda, in quanto su 20 casi rilevati in quest'area, 19 risiedono al quartiere Polo. Dalla Tab. 7 ,si deduce che il rischio di manifestare lesioni cloracneiche aumenta gia considerevolmente per un soggetto di zona A rispetto ad uno di zona B (RR = 44.6), diminuisce nel confronto tra zona A verso Seveso zona R (RR = 17.4), totale di zona R (RR = 33.4) e quartiere Polo (RR = 9.4) per poi elevarsi ulteriormente rispetto a Cesano M. e Desio di zona R e all'intera zona non A, B, R. Complessivamente il rischio di manifestare cloracne 214 �Tab. 7 - Rischi Relativi (RR) calcolati per i cast di cloracne di eta 0-14 anni e con riferimento alle zone A, B, R, non (A, B, R) e quartiere Polo. (I valori del rischi relativi < 1 sono riportati per facilitare la Uttura). Zona A e B £ m S 2S £ £ a£ 6S § § §s Q. Polo _. Cesano c Seveso N Desio Tot. Zona R M BN. ^Meda "j^Cesano o^ Seveso a •$ Desio 2 B Tot. Zona non A, B, R SB; VS vs vs vs vs vs vs N Nota: <*) = p < 0.05; OJ-T3 — 44.6 {**) 9.4 ( **] 8.12 (**) 1.8 vs vs vs vs vs {**) = p < 0.01. e o < g™ Zona A N^Zona B Zona non A, B, R nei 3 C.S.Z. Zona R o 2> tn 1 a> Q a* 3§ o o HN 17.4 {** 146.3 (**) 33.4 (**) 3.3 15.6 (**! 1.8 8.4 (**] 4.7(**) — 8.6 (**) 1.9 2.6 (") 8.1 (**) - 1.33 3.9 (**) 4.9 (*) 1.1 1.2 2.2 2.1 1.0 4.0 4.7 (**) 2.6 (**) — og •a 1 ra T^ SI o S .9 VI i/> Q > (U V ucrt 5§« 0 0 HNI<: 70.6 (**) 141.6 {**) 36.8 (**) 343.7 (**) 255.9 (**) 3.2 (*) 1.6 7.7 («) 5.7 (**) 7.5 (**) 15.1 (»*) 1.7 8.1 (**) 4.0 (**) 2.1 (*) 4.2 (**) 2.0 — 1.9 3.8 (**) 3.9 (**) 2.1 (*) 1.1 36.6 (**) 27.2 (**) 4.2 (**) 3.1 (**) 19.7 (**) 14.7 (**) 2.3 1.7 10.3 (**) 7.7 (**> 4.9 (**) 9.3 (**) 1.4 9.3 (**) ^ __ �Tab. 7 bis - Limiti (inferiore, superior e) degli intervdlli di confidenza dei Rischi Relativi di Tab. 7. Livello di significativitci del 5 °/o . . • ~ ~ ^-^—™»^^" < I _ N CQ 4> < ca c o Zona A vs Zona B vs M § £ 20.6 96.5 . N Q. Polo RJ CJ 0 N vs Cesano PC vs Seveso Desio Meda Wfsj vs 2.1 10.9 Zona R —— 1 — <U *-f °S eg _!OL 5.3 16-6 — U g.n .« c *OJ 42 O 3.7 17.8 0* 35.1 609.7 sS _ £S 22.0 50.8 36 67.0 0.4 8.0 2.0 35.3 °s o <3s_ I ID tn 5« S'g 2^7 8-0 1.6 4.4 37.8 131.7 65.5 306.3 0.7 3.8 0.7 15.5 3.3 •$ s 1.2 8.5 37~ 15.1 2.1 7.7 6.6 34.6 0.7 4.2 3.7 17.8 19.4 70.0 O l_ 134.3 879.3 2.5 Cesano vs 0.6 2.8 2.1 7.1 20.2 0.5 2.4 0.5 9.1 vs Seveso vs „§<* HN< 164.1 399.1 2.7 12.2 13.6 98.3 15.9 46.7 1.5 1.9 8.0 1.7 5.8 9.1 11.9 1.1 4.1 7.6 1.2 — 1.2 3.8 2.0 8.9 o! _ 4.8 0.22 0.9 0.9 0.6 2.0 51.1 23.5 0.4 7.2 5.2 4.1 25.6 T5~ 13.5 0.6 7.4 3.3 11.2 2.5 8.9 0.9 4.2 4.9 vs 0.5 2.9 1.0 4.8 17.6 0.9 4.1 1.6 9.3 26.2 17.7 — Tot. Zona non A, B, R vs 0.5 3.5 — 3 0. g« 0 0.5 vs Desio c 23.6 vs gq £ $ n 4.4 ~(/j < ° 8 tn 10-5 28.8 17.6 ™ o 0 0 42.8 154.0 0.7 •— 1.2 5.6 • O •s C Zona non A. B, R nei 3 C.S.Z. . 12.1 Tot. Zona R PC __ • Zona A e B — �per un soggetto di zona A 6 da 8 volte (quartiere Polo) a circa 340 (Desio - zona non A, B, R) superiore a quello presente nelle altre aree e i valori calcolati risultano altamente significativi (p < 0.01) per tutti i confront! eseguiti. Questo risultato appare in accordo con le rilevazioni analitiche dell'inquinamento sul terreno che indicano la zona A come area a maggiore rischio. Analogamente alia zona A anche i soggetti abitanti nel quartiere Polo corrono un rischio di presentare cloracne significativamente superiore (p < 0.01) a quello del bambini di altre aree. Solo il rischio relative versus Seveso zona R (RR = 1.9), pur essendo superiore all'unita, non raggiunge la significativita statistica. Particolarmente interessanti risultano i confront! di zona B sia con il quartiere Polo che con il territorio di zona R del Comune di Seveso. Dai valori dei rischi rela tivi di queste due aree versus zona B — rispettivamente 4.7 (p < 0.01) e 2.6 (p < 0.01) — si deduce che in quest! settori esiste un rischio piii accentuato rispetto all'mtera zona B per quanto riguarda la manifestazione cloracneica. D'altro canto anche i rischi relativi di zona R (RR = = 1.33) e di Seveso zona non A, B, R (RR = 1.2) versus zona B appaiono superiori all'unita, senza, peraltro, essere statisticamente significativi. I rimanenti valori riportati in Tab. 7, che si riferiscono ad altre porzioni di territorio in zona R e non A, B, R, confermano il criterio seguito dagli accertamenti analitici del terreno nel definire aree a diverso inquinamento. Non si e proceduto al calcolo dei rischi relativi della zona A max a causa della assunzione imposta dal metodo di elaborazione applicato agli studi retrospettivi, che esclude le frequenza troppo elevate di malattia nella popolazione esposta al rischio (48 % per la zona in oggetto). Un'analisi che permette di integrare ed estendere le osservazioni dedotte dallo studio sui rischi relativi, e stata condotta confrontando i risultati dello screening, effettuato a Seveso, con quelli di un analogo accertamento, eseguito dalla stessa e'quipe dermatologica,- nelle 1 scuole materne ed elementari della zona n. 9 di Milano. La Tab. 8 riporta le frequenze assolute e relative dei soggetti « segnalati» nei due screenings e il numero dei visitati nelle sole scuole materne ed elementari. Per questo confronto e stato calcolato, oltre al rischio relativo dei soggetti «segnalati» a Seveso rispetto ai « segnalati» di Milano, anche un rischio attribuibile (RA) inteso a stimare il contribute riferibile (« attribuibile ») ad uno o piu fattori di rischio nel produrre la distribuzione dei casi « segnalati» osservata nello screening di Seveso. 217 �Tab. 8 - Frequence assolute e relative (In parentesi) del soggetti visitati e « segnalati» allo screening dermatologico dl Seveso e nello screening condotto nella zona n. 9 di Milano Segnalati (S) Screening dermatologico di Seveso Screening dermatologico zona n. 9 di Milano 515 (2,46 »/o) S (0,47 %) 520 Totale ,.™ /c\ (.i)~^l Totale pop. visitata(T) 20.403 20.918 1.049 1.054 21.452 21.972 Nella Tab. 9 sono indicati i valori del rischio relative e attribuibile con i rispettivi limiti di confidenza al livello di probabilita del 95%. Tab. 9 - Valori di RR ed RA (con relatlvi limiti di confidenza al 95 °/o di probability) per il confronto tra screenings. Confronto Stima Limiti di confidenza (p = 95 %) del rischio inf. sup. « Segnalati » allo screening dermatologico RR = 5,29 versus « Segnalati » allo screening dermatologico zona n. 9 di Milano RA = 80,3 % 2.2 63,1 % 12.8 97,5 % II rapporto frequenze di « segnalati» allo screening di Seveso/frequenze di «segnalati» al controllo eseguito a Milano {RR = 5.29) risulta superiore all'unita; pertanto, 1'esposizione ad uno o piii fattori potrebbe aver aumentato — in senso relativo — il rischio di essere « segnalati » nell'area inquinata dei tre C.S.Z. II valore di RA indica che una frazione (80,3 %) di tutti i casi « segnalati» allo screening di Seveso e associata (o attribuibile) ad uno o piu fattori di rischio presenti in zona. 3.2 Relazione tra contaminazione ambientale e casi di cloracne Si 6 ritenuto interessante procedere ad analizzare una possibile associazione tra i due gruppi di manifestazioni cloracneiche (cloracne del settembre-dicembre 1976 e cloracne del febbraio-aprile 1977) nelle zone A, B ed R e un gradiente di rischio espresso attraverso intervalli di valori di TCDD opportunamente scelti. 218 �Pertanto sono stati presi in considerazione i valori di TCDD dosati nei punti di prelievo piu vicini alia residenza dei soggetti. La tabella di contingenza (Tab. 10) mostra, appunto, i casi di cloracne e i dati analitici in questione disaggregati secondo le indicazioni appena descritte. Tab. 10 - Distribuzione di frequenza dei soggetti cloracneici in funzione di classi di valori di TCDD Gruppi TCCDD nel terreno (ng/mq) n.v. (*) - < 5 >5 - <50 >50 - <500 > 500 Cloracne sett.-dic. 1976 (0-14 anni) 22 Totale 4 2 Cloracne febb.-apr. 1977 (0-14 anni) 65 12 0 0 77 Totale 69 14 3 22 108 3 31 (*) n.v. = non valuta-bile Se si escludono 5 cloracneici del gruppo febbraio-aprile 1977 — non compresi in itabella in quanto per essi non risulta determinate il corrispondente valore analitico — la distribuzione dei casi presenta una maggior concentrazione dei cloraneici settembre-dicembre 1976 verso valori piti elevati di diossina e, viceversa, una piu nutrita presenza di cloracneici febbraio-aprile 1977 nelle classi inferior! di TCDD. Le ipotesi a cui si e cercato di dare una risposta, in senso statistico, sono di due ordini: 1) se le distribuzioni dei due gruppi di cloracneici, per classi di valori di TCDD, differiscono signiflcativamente tra loro; 2) se queste distribuzioni mostrano una significativa tendenza crescente (per i casi del settembre-dicembre 1976) o decrescente (per i casi del febbraio-aprile 1977) in funzione del tipo di ordinamento usato. I risultati ottenuti applicando il test per i «trend lineari» sono riportati in Tab. 11. Tab. 11 - Valori di probabilita riscontrati per il test dei « trend lineari» X2 totale (3 G.L.) p < 0.01 X2 per il « trend » (1 G.L.) p < 0.01 X2 per lo scostamento dalla regressione lineare (2 G.L.) 0.05 < p < 0.10 219 �In sostanza il test esclude (ad un livello di probability superiore al 99%) che le distribuzioni delle frequenze osservate e il loro ordinamento siano attribuibili al solo effetto del caso, mentre la non significativita (p > 0.05) dello scostamento dalla linearitk consente di ritenere 1'interpolazione di primo grado un modello interpretative sufficienteraente adeguato (nei limit! della disaggregazione scelta per i valori di TCDD). Nel suo complesso i risultati qui riferiti aggiungono interessanti indicazioni per una piti corretta interpretazione della distribuzione del fenomeno cloracne. In particolare: —. i rischi relativi e le frequenze dei casi, calcolati sia sulla popolazione totale che su quella infantile, non sempre appaiono in accordo con la suddivisione del territorio in aree secondo i livelli di contaminazione; — il confronto tra lo screening effettuato a Seveso e quello eseguito nella zona n. 9 di Milano ha messo in evidenza che la percentuale dei casi «segnalati» nei tre C.S.Z. e associati, o « attribuibili», ad una o piu fattori presenti in zona, oscilla (con un livello di p = 95 %) tra il 63 % e il 97 % circa; — 1'articolazione dei soggetti con cloracne in una classificazione dicotoma (settembre-dicembre 1976 e febbraioaprile 1977) che riflette ,secondo 1'equipe dermatologica, una diversa gravita delle manifestazioni, sembra essere qualitativamente legata ad una distribuzione dell'intensita del rischio espressa attraverso classi di valori di TCDD. Va, peraltro, sottolineato che tale relazione non stabilisce un rapporto di causalita tra presunto fattore di rischio e manifestazione patologica ne, tanto meno, viene espressa in termini quantitativi del tipo dose-effetto; — lo studio eseguito sul territorio per rilevare il maggior numero possibile di casi di cloracne e stato condotto capillarmente (screenings) solo per la popolazione da 4 a 14 anni mentre, e ovvio, non altrettanto esaurienti sono le indicazioni sulla prevalenza in zona della patologia per altre classi di eta. 4. Discussione L'analisi della distribuzione delle lesioni dermatologiche e, in modo particolare, della cloracne consente di individuare con maggior precisione la delimitazione di aree a rischio per la notevole sensibilita dimostrata da questa patologia nei confront! della TCDD, Lo studio, di tipo retrospettivo, e stato sviluppato attraverso il calcolo di frequenze relative per i casi di cloracne in rapporto sia all'intera popolazione residente — opportunamente disaggregata — sia alia sola popolazione di eta 0-14 anni al 10-7-76. Le Tab. 5 e 6 riassumono 220 �i valori di queste frequenze calcolate per Comune di residenza dei soggetti, oltre che per zone a diverso livello di contaminazione (A, B, R e non A, B, R nei tre C.S.Z.). A questo proposito si deve osservare che non sempre si e notato accordo tra suddivisione del territorio in zone a diverso inquinamento e frequenza di soggetti affetti da lesioni dermatologiche (in particolare da cloracne). £ stata infatti rilevata una maggiore frequenza di casi di cloracne, rapportati alia popolazione generale, nella terza fascia (zona R) di Seveso e Meda rispetto alia zona B. La posizione di questi settori di zona R, particolarmente vicini in linea d'aria alia zona A, pu6 legittimare 1'ipotesi di un'esposizione a concentrazioni di tossico superiori a quelle rilevate nel iterreno. Ad esempio la presenza di componenti volatili della nube, facilmente trasportabili dalle correnti aeree e piu a lungo sospese nell'atmosfera, favorirebbe un meccanismo di assunzione del tossico per via inalatoria. Anche 1'analisi dei rischi relativi (Tab. 7), pur confermando un sostanziale accordo con la distribuzione dei valori di inquinamento per quanto riguarda le zone A e non (A, B, R), evidenzia per alcuni settori della zona R (Seveso in zona R, quartiere Polo) un rischio di manifestare cloracne piu elevato rispetto alia zona B. Una quantificazione del rischio, che consente di stimare la quota di casi rilevati associabile ad uno o ad alcuni sospetti fattori ezioligici, e stata ottenuta confrontando la frequenza dei soggetti « segnalati»' allo screening dermatologico di Seveso con quella dei « segnalati » allo screening dermatologico eseguito nella zona n. 9 di Milano {Tab. 8). Risulta che 1'80,3 % di tutti i casi segnalati allo screening di Seveso e attribuibile ad uno o piii fattori di rischio presenti in zona. I risultati dell'elaborazione dedicata alia ricerca di una relazione tra contaminazione del terreno e manifestazione della cloracne sono riassunti nelle Tabb. 10 e 11. Si rileva 1'esistenza di una associazione positiva tra concentrazioni piu elevate di TCDD nel terreno e casi di cloracne diagnosticati nel periodo settembre-dicembre 1976, che sono considerati piii >gravi dal punto di vista della manifestazione clinica. £ stata inoltre verificata e confermata 1'ipotesi dell'esistenza di un « trend » lineare tra i casi di cloracne disaggregati in due gruppi (del settembre-dicembre 1976 e del febbraio-aprile 1977) e una distribuzione in intervalli arbitrariamente scelti dei valori di TCDD rilevati nei punti piii vicini alia residenza dei soggetti. L'inconsistenza del dato riguardante 1'insorgenza della patologia cloracneica non ha permesso un'analisi della sua progressione temporale. Cio esclude la possibilita di prevedere con sufficiente approssimazione la futura evoluzione del fenomeno e di valutare appieno il significato 221 �epidemiologico di « nuovi » casi di cloracne eventualmente segnalati nei prossimi screenings dermatologici. Un contributo ad una pifr corretta verifica del rapporto tra distribuzione territoriale dei casi di cloracne e contaminazione del terreno potra derivare: 1) dall'analisi della gravita della manifestazione clinica osservata espressa secondo il sistema di classificazione adottato dall'equipe dermatologica dell'Universita di Milano; 2) dall'elaborazione di'un modello di zonizzazione del territorio che consenta di individuare aree subcomunali con caratteristiche di omogeneit£ per numerose variabili (epidemiologiche, demografiche, socio-economiche, topografiche ecc.). L'impostazione del programma di lavoro e le scadenze che gli Autori hanno inteso osservare per il presente articolo non hanno permesso di utilizzare gli element! conoscitivi che deriveranno dall'attuazione dei due punti sopra accennati. Gli Autori se ne propongono 1'esecuzione, e successivamente, un loro attento studio che sara oggetto di una seconda pubblicazione sull'argomento. Riassunto £ stata studiata la distribuzione di 187 casi di cloracne nel territorio di Seveso coinvolto in un episodio di inquinamento da TCDD. Le frequenze relative, calcolate per la popolazione generale e per la sola classe d'eta 0-14 anni, nonche i rischi relativi definiti per zone a differente livello di contaminazione (A, B, R, non A, B, R), hanno ribadito una sufficiente concordanza tra la distribuzione dei casi di cloracne e la delimitazione territoriale mediante rilevazione della TCDD nel terreno. Tale concordanza non si verifica, per altro, a proposito della zona R di Seveso e del quartiere Polo {zona R) verso la zona B. Un confronto tra la frequenza di soggetti, sospetti dermolesi, segnalati allo screening dermatologico di Seveso e a -quello della zona n. 9 di Milano, ha permesso di rilevare che piu dell'80 % di tutti i casi osservati allo screening di Seveso e attribuibile ad uno o piii fattori di rischio presenti in zona. E stata, infine, messa in evidenza 1'esistenza di una associazione positiva tra localizzazione dei casi piix gravi ed acuti di cloracne e livelli piti elevati di concentrazione di TCDD, Gli Autori si propongono di studiare il fenomeno cloracne in un successive lavoro utilizzando gli elementi informativi forniti dalla distribuzione della gravita delle manifestazioni dermatologiche e dall'elaborazione di un modello di zonizzazione del territorio interessato. Gli Autori ringraziano per la preziosa collaborazione tecnica ed amministrativa: il Sig. Andreani A. ed i Dr. 222 �Beltrami G. e Sicurello F. del Gruppo Informatico; le Sig.ne Formigaro M., Garavaglia A., Mauri M., Rosa A.M. e il Sig. Blanco G. deH'Ufncio Speciale di Seveso, senza 1'aiuto dei quali questo lavoro non sarebbe stato realizzabile. BIBLIOGRAFIA ARMITAGE, Test for linear ^trends in proportions and frequencies, Biometrics, 1955, 11, 375. 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DEL CORNO, F. CARAMASCHI, S.E. GIAMBELLUCA'; E. MONTESARCHIO 2; E. MARNi 3 ; F. BONETTI, C. VOLPATO 4 Programma operative n. 2 (Sanita) deH'Ufficio di Seveso (1979). 1 1 3 Epidemiologi. Ricercatore operative. Dirigenti del Programma Sanitario. Speciale ��Premessa I dati che si possiedono sugli effetti della TCDD sul1'uomo sono legati prevalentemente a studi condotti in seguito ad incident! verificatisi nell'industria. Alcune difficolta di interpretazione del dati sono dovute, tra 1'altro, alle different! condizioni di esposizione, alia differente numerosita dei soggetti riportati nei vari studi, alle different! metodologie di indagine. La malattia piu frequentemente segnalata e la cloracne, che fu descritta per la prima volta da Herxheimer (1899). Dal punto di vista clinico, la cloracne e una manifestazione caratterizzata dalla presenza di comedoni di grandezza variabile e di cisti cornee a distribuzione simmetrica, di regola non associata a fenomeni innammatori, localizzata elettivamente ai lati del volto con inizio dalle regioni temporal!, causata daU'eliminazione di prodotti clorati attraverso 1'apparato pilosebaceo. In casi particolarmente gravi le manifestazioni possono localizzarsi in altre sedi e presentare fenomenologia infiammatoria o pustolosa (Puccinelli, comunicazione personale). La cloracne e dovuta a divers! compost! chimici come i cloronaftaleni, i policlorobifenili (PCB), i policlorodibenzofurani (PCF), i contaminant! dei clorofenoli (TCDD ed altre diossine) e i clorobenzeni (Crow, 1970; Kimbrough, 1974; Taylor, 1974). Casi di cloracne successivi agli incident! industrial! sono riferiti da Bauer et al. 1961; Bleiberg et al. 1964; Carter et al, 1975; Dugois et al. 1968; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jensen e Walker 1972; Jirasek et al. 1973, 1974; Kimming e Schulz 1957; Oliver 1975; Poland et al. 1971; May 1973; Taylor et al. 1977. In alcuni di tali episodi le manifestazioni dermatologiche risultarono particolarmente resistant! al trattamento terapeutico e la loro regressione cosi lenta che gli esiti si evidenziarono anche a distanza di anni dalla loro comparsa (May 1973; Bayer et al. 1961; Jirasek et al. 1973, 1974). Accanto alle manifestazioni cutanee specifiche sono riportati anche altri sintomi cutanei come la porfiria cutanea tarda (Bleiberg et al. 1964; Jirasek et al. 1973, 1974) 227 �e iperpigmentazione ed irsutismo (Bleiberg et al. 1964; Oliver 1975; Poland et al. 1971). In alcuni casi si sono notati danni morfologici a carico del fegato come moderata fibrosi e steatosi, degenerazione epatocellulare e depositi di emofucsina (Bauer et al. 1961; Bleiberg et al. 1964; Dugois et al. 1968; Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974) e innalzamento degli enzimi epatici serici: Bleiberg et al. (1964) nel 10% dei soggetti, Jirasek et al. (1973, 1974) nel 20 %; Taylor et al. (1977) nel 9%; May (1973) nel 36% dei soggetti. Tale innalzamento e stato notato anche da Poland et al. (1971). Sono state pure descritte turbe del metabolismo lipidico (Jirasek et al. 1973 nel 56 % dei casi; Oliver 1975; Poland et al. 1971) e glucidico (Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974; Poland et al. 1971). Gli esami condotti sulle porfirine risultarono alterati in soggetti esposti ma non necessariamente affetti da manifestazioni cloracneiche. Bleiberg et al. notarono aumenti delle uroporfirine nel 37 % dei lavoratori esposti a 2,4 DCF e 2,4,5 TCP, ma concludevano che 1'aumento delle porfirine non corrispondeva al grado di esposizione alle sostanze nocive; ne la severita dei casi di cloracne corrispondeva generalmente alia presenza di porfiria. Alle stesse conclusion! giunse Poland secondo il quale la cloracne non risulta correlata con i valori delle porfirine escrete. Jirasek descrisse la simultanea presenza di cloracne e di alterazioni del metabolismo delle porfirine (con aumento marcato e duraturo) nel 14 % dei soggetti. Per quanto riguarda l'Ala-U, Jirasek ha notato un marcato incremento di questa analisi nei casi di cloracne rispetti ai controlli: 1'alterazione tuttavia non e correlata con la porfiria cutanea tarda. Un aumento relative dell'Ala-U in un gruppo di lavoratori esposti alia TCDD e stato messo in evidenza anche da Poland. Goldman (1972) riporta un transitorio interessamento del miocardio, del tratto respiratorio, del pancreas e del tratto urinario, e Jirasek (1974) un caso di aggravamento di arteriosclerosi. Interessamento del tratto respiratorio e stato notato anche da Bauer et al. (1961) e quello del tratto urinario da Carter et al. (1975). Nel campo dei disturb! neurologici sono descritti casi di neuropatie (Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974) di debolezza alle estremita inferiori {Bauer et al. 1961; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974; Oliver 1975; Poland et al. 1971) e di deficit sensoriali a carico della vista, udito, gusto e olfatto (Goldman 1972, 1973; Oliver 1975; Poland'et al. 1971; Tung 1977). Sono pure riportate turbe depressive e neurastenia 228 �(Bauer et al, 1961; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973,1974; Oliver 1975; Poland et al. 1971). Kimming e Schulz (1957) riferiscono il manifestarsi di sintomi soggettivi a carico dell'apparato gastroenterico in casi di cloracne preceduti da lesioni cutanee acute aspecifiche, senza tuttavia segni clinici obiettivi di interessamento generale. L'assenza di segni clinici general! e riferita anche da May (1973). Anche Poland et al. (1971) non hanno diagnosticato alcuna malattia sistemica definita. In quest'ultimo studio di grande interesse metodologico la cloracne e stata definita come una manifestazione caratterizzata da cisti, comedoni o pustole, Dal punto di vista epidemiologico ciascuna delle tre lesioni e stata quantificata con un punteggio su scala ordinale che teneva conto della severita del quadro clinico {espressa con punteggio da 0 a 4) nelle 5 aree del corpo su cui era stata osservata (faccia, collo, dorso, petto e altre sedi). II coefficiente risulta dal prodotto dei tre puteggi. Per esempio il coefficiente massimo possibile e il seguente: grado di severita 4 nelle 5 localizzazioni corporee = 20 per ciascuna delle 3 lesioni = 60. I casi di esposizione a TCDD nella popolazione generale hanno mostrato lesioni cutanee, cefalee ricorrenti, poliartralgie scomparse a distanza di circa 5 anni (Beale et al. 1977), Gli studi sulla popolazione vietnamita esposta a defolianti usati durante le operazioni belliche hanno messo in evidenza un incremento delle malformazioni e delle nascite premature (Cutting et al. 1970) e dei tumori del fegato (Tung 1973). Tuttavia 1'inadeguatezza del sistema di rilevazione, in particolare delle malformazioni (Meselson et al. 1972) e 1'insufficienza dei dati epidemiologici non consentono considerazioni conclusive, anche in relazione al fatto che una grande quantita di composti diversi dalla TCDD erano contenuti nei defolianti. II 10 luglio 1976, nello stabilimento ICMESA di Meda, si verified un incidente durante la produzione di triclorofenolo, in seguito al quale parte del territorio dei Comuni di Seveso, Meda, Cesano M. e Desio e risultato inquinato da 2, 3, 7, 8 tetraclorodibenzo-para-diossina (TCDD). In base alle determinazioni analitiche sul terreno, il territorio inquinato fu diviso in una zona ad alto inquinamento di 80.3 ettari (zona A) in cui vivevano 730 persone che furono evacuate tra il 24 luglio ed il 2 agosto 1976; e in una zona ad inquinamento meno elevato (zona B) di 269.4 ettari con una popolazione di circa 4.000 persone. Fu tracciata, inoltre, una terza fascia di territorio, ad inquinamento sporadico e non elevato, che comprende parte del territorio dei Comuni facenti parte dei Consorzi Sanitari di Zona della Brianza di Seveso (Del Corno et al. 1979). 229 �In seguito all'incidente fu approntato, tra Paltro, un vasto e complesso piano di monitoraggio della popolazione interessata dall'inquinamento. Durante lo svolgimento del piano di sorveglianza sanitaria l'e"quipe dermatologica della I Clinica Dermosifilopatica dell'Universita di Milano, diretta dal Prof. V. Puccinelli, ha diagnosticato, dal settembre 1976 al luglio 1977, 187 casi di cloracne nel corso dell'attivita ambulatoriale e di uno screening di massa sulla popolazione scolastica dei Consorzi Sanitari di Zona Brianza di Seveso. Nel presente lavoro vengono presi in considerazione i soggetti di eta 0-14 anni (alia data del 10 luglio 1976) che sono stati seguiti dal punto di vista dermatologico, pediatrico, laboratoristico e, in parte, neurologico. L'obiettivo del presente lavoro e la valutazione globale dello stato di salute di questo particolare sottogruppo di popolazione, in confronto ad un gruppo di soggetti senza lesioni dermatologiche, provenienti dalla stessa zona. Inoltre, si e tentato di dare risposta ai seguenti interrogativi, suggeriti dall'attento esame della letteratura: 1) la cloracne e associata a manifestazioni cliniche generali? E, se cio e vero, e possibile mettere in evidenza una successione cronologica tra i diversi eventi clinici? 2) Le eventuali manifestazioni cliniche possono presentarsi anche in soggetti senza cloracne? Popolazione in studio e metodi Sul totale di 164 cloracneici (CA) di eta 0-14 anni, 146 (89 %) sono stati seguiti dal punto di vista clinico generale. La composizione di questo sottogruppo e risultata sovrapponibile, per sesso ed eta, alia popolazione di partenza. Fra i 146 soggetti affetti da cloracne, 52 (35,6%) hanno riferito lesioni cutanee di tipo acuto nel periodo immediatamente successive alia fuoriuscita della nube dal1'ICMESA. Solo in una piccolissima parte di quest! 52 soggetti, tuttavia, 1'equipe dermatologica ha rilevato direttamente lesioni acute in atto. Come gruppo di confronto sono stati scelti 182 individui senza lesioni dermatologiche (non dermolesi) provenienti dalle zone A, B e da altre zone diverse da queste (zona non A non B) della stessa classe di eta, sulla base della disponibilit& di documentazione clinica. I segni e sintomi clinici, registrati su moduli inviati dai servizi di base al gruppo epidemiologico, sono stati classificati dal pediatra a posteriori in 11 categorie (Tab. 1). La classificazione a posteriori e stata imposta dal fatto 230 �che la registrazione dei dati non e finora potuta avvenire sulla base di una soddisfacente standardizzazione preliminare delle diverse situazioni cliniche. Tab. 1 - Classificazione dei segni e sintomi clinici registrati sui« iogli mobili» dei soggetti di eta ^14 anni. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Apparato urinario (ematuria, stranguria, cistite, enuresi) Algie agli arti (mialgie, atralgie). Prime vie respiratorie (rinite, bronchite, bronchite asmatica). Apparato gastroenterico (inappetenza, nausea, vomito, dolori addominali, gastrite). Cefalea. Irritazione agli occhi. Deficit del visus. Micromesoadenia. Epatomegalia e/o subittero sclerale. Pallore cutaneo Altri sintomi cutanei (prurito, esantemi, ipercromia, pitiriasi). II pediatra ha rilevato per ogni soggetto la presenza o 1'assenza di tali segni e sintomi in ciascuna delle visite mediche di cui si e potuto avere notizia. E stata valutata la quota di soggetti con positivita clinica in almeno una vista. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio sono stati presi in considerazione i seguenti tests: y-GT (gamma-glutamil-transpeptidasi), GOT (transaminasi glutammico-ossalacetica), GPT (transaminasi glutammico-piruvica), Colesterolo totale, Ala-U (acido-5-aminolevulinico), FA (fosfatasi alcalina) e bilirubina totale. Per ogni test si e valutata la quota dei soggetti che superavano soglie prefissate in almeno una determinazione analitica. I valori soglia sono stati fissati dalla Commissione Regionale Tecnico Consultiva Medico Clinica sulla base della letteratura e di una indagine ad hoc su di una popolazione di riferimento residente in un'area vicino a quella di Seveso, sicuramente indenne da inquinamento da TCDD. I confronti tra cloracneici e non dermolesi sono stati eseguiti mediante il test di significativita del x2, applicando la correzione di Yates, per ogni singolo reperto clinico (salvo in due casi dove si e provveduto all'aggregazione di due reperti) e per ogni determinazione analitica. L'esiguita numerica delle situazioni riscontrate ha invece impedito di studiare i soggetti con lesioni dermatologiche e quelli di confronto per la presenza contemporanea di piu rilievi e/o di piu determinazioni di laboratorio. 231 �Per alcune situazioni particolarmente interessanti si sono calcolati i rischi relativi, espressi come « odds ratio », con i corrispondenti errori standard e limiti di confidenza al livello di probability del 95 %. Prima di procedere al confronto e stato verificato che tra i due gruppi non vi fosse una eccessiva disparita del numero delle visite mediche eseguite: un tale fatto avrebbe potuto produrre un maggior numero di rilievi clinici positivi nei casi rispetto ai controlli. Si e eseguito, inoltre, il confronto tra i soggetti con cloracne e quelli senza lesioni dermatologiche di zona A e di zona non A non B, rispettivamente. Per quanto riguarda la zona B, invece, data 1'esiguita numerica del gruppo di soggetti con cloracne, non si e provveduto al confronto. La documentazione clinica di natura neurologica era disponibile solo per i soggetti con cloracne abitanti in zona A. In una tabella sono state raccolte in sintesi le informazioni cliniche general! e di laboratorio per 8 soggetti con esame neurologico positive. Risultati La Tabella 5 illustra la frequenza di reperti clinici positivi, gia ricordati, nei soggetti con cloracne e nei non dermolesi. Tab. 5 - Frequence di reperti clinici positivi nei soggetti con cloracne e nei non dermolesi Segni e sintomi clinici 1. Apparato urinario Algie agli arti Prime vie respiratorie Apparato gastroenterico Cefalea Irritazione agli occhi Deficit del visus Micromesoadenia Epatomegalia e/o subittero sclerale 10. Pallore cutaneo 11. Altri sintomi cutanei 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. n. 146 Casi % 100 Controlli n. % 182 100 8 4 9 19 7 9 11 20 5.47 2.73 6,16 13.01 4.79 6.16 7.53 13.69 3 1 6 4 3 4 8 33 1.64 0.54 3.29 2.19 1.64 2.19 4.39 18.13 12 8.21 0.68 1.36 10 5.49 2.74 4.39 1 2 5 8 P _ N.S. < 0.001 <0.05 N.S. N.S. N.S. <0.05 Una significativa differenza (P < 0.001) si riscontra nei confronto dei segni e sintomi a carico deH'apparato ga232 �stroenterico (inappetenza, nausea, vomito, dolori addominali, gastrite). A questo proposito e stato calcolato anche il rischio relative (soggetti con cloracne versus soggetti non dermolesi) e i corrispondenti limit! di confidenza a livello del 95 % [RR = 6.65 con ES (In RR) = = 0.562 e limiti di confidenza 1.612-27.491). Per cefalea e irritazione agli occhi, considerate insieme, il livello di significativita statistica del test e inferiore (P < 0,05) a quello riscontrato per Fapparato gastroenterico. Per le rimanenti situazioni le differenze sono piuttosto contenute: 1'applicazione del test del xz per i sintomi a carico dell'apparato urinario e degli arti non e stata possibile a causa della bassa numerosita delle frequenze osservate ed attese. Sintomi come il pallore cutaneo o altri sempre a carico della cute si sono rivelati piu frequenti nel gruppo di confronto. Uno studio particolare e stato condotto confrontando il gruppo dei cloracneici e dei non dermolesi, per zona di residenza. La Tab. 6 illustra i dati che si riferiscono ai soggetti di zona A. Tab. 6 - Frequenze di reperti clinici positivi nei soggetti con cloracne e nei non dermolesi di zona A. Segni e sintomi clinici 1. Apparato urinario 2. Algie agli arti 3. Prime vie respiratorie 4. Apparato gastroenterico 5. Cefalea 6. Irritazione occhi 7. Deficit del visus 8. Micromesoadenia 9. Epatomegalia e/o subittero sclerale 10. Pallore cutaneo 11. Altri sintomi cutanei Soggetti di zona A con CA (40) n. % 2 1 2 10(*) 3 6 1 4 8(**) 5.0 1.5 5.0 25.0 7.5 15.0 2.5 10.0 20.0 — 2 — 5.0 Soggetti di zona A senza CA (45) n. % 1 _ 2.2 _ 1 2(*> 1 3 2 4 7(**) _ 2.2 4.4 2.2 6.6 2.2 8.8 15.5 3 — 6.6 (*) P < 0.025 (**) N.S. In essa vengono messi a confronto 40 soggetti affetti da cloracne e 45 soggetti non dermolesi, tutti provenienti dalla zona A. Come si puo notare la frequenza delle os233 �servazioni positive per i vari sintomi e segni e piuttosto bassa. Anche in questo caso la differenza tra cloracneici e non dermolesi di zona A per quanto riguarda 1'apparato gastroenterico e statisticamente significativa (P < 0.025), mentre tale differenza non appare per 1'epatomegalia e/o subittero sclerale. Per i gruppi di zona non A non B la frequenza di osservazioni positive e molto contenuta e non si presentano in dettaglio i dati. Tuttavia sintomi a carico dell'apparato gastroenterico sono stati riferiti dal 9,1 % dei cloracneici e dallo 0,8 % dei non dermolesi. Come si e detto si e tralasciato il gruppo di zona B per le sue dimensioni ridotte e per il fatto che, almeno in linea teorica, i due sottogruppi considerati costituiscono le situazioni estreme. Sono stati anche messi a confront! i dati riguardanti 1'apparato gastroenterico dei soggetti con cloracne rispettivamente di zona A e di zona non A non B. I risultati sono esposti in Tab. 7. La differenza che emerge tra i due gruppi risulta statisticamente significativa (P < 0.05). Tab. 7 - Distribuzione dei segni e sintomi dell'apparato gastroenterico nei cloracneici di zona A e di zona nonAnonB Segni e sintomi gastroenterici CA (zona A) CA (zona non A non B) Totale 10 9 19 30 90 120 Totale 40 99 139 I dati neurologici sono disponibili, come si e detto, solo per alcuni cloracneici di zona A: le osservazioni piu interessanti sono riportate nella tabella sinottica 8 che considera anche i dati pediatrici e di laboratorio. Tuttavia, allo stato attuale, non e possibile andare al di la di un'analisi descrittiva degli otto casi. Nella Tab. 9 vengono messi a confronto i dati di laboratorio dei soggetti con cloracne e quelli dei non dermolesi di zona A, B e non A non B. In entrambi i gruppi, non tutti i soggetti con documentazione clinica hanno subito anche determinazioni di laboratorio, come si pu6 234 �Tab. 8 - Sintesi clinica sui soggetti di eta ^ 14 anni con reperti neurologici positivi Reperti clinici pediatrici Iniziali A.S. 1. Apparato urinario 2. Algie agli arti 8. Micromesoadenia Neurologia Laboratorio Segni di neuropatia subclinica a causa igno- negative ta. Insorgenza non accertabile B.A. 11. Altri sinitomi cutanei 21-4-77: negative 30-1-78: soggettivita negativa. Esame neurofisiologico normale. Obiettivamente jnteressamento del troncoencefalo a causa ignota C.D negativi Meningite a 11 mesi. Segni piramidali a dx: 19-2-77: postumi di cerebropatia neonatale 9-7-77: 14-1-78: 17-6-78: C.E. 1. Apparato urinario 4. Apparato gastroentericp 9. Epatomegalia e/o subittero sclerale 9-11-76: 11-6-77: 14-1-78: 19-6-78: Colest. 280 mg/1 Colest. 190 mg/1 Colest. 170 mg/1 Colest. 174 mg/1 GOT 45 U/ml GOT 9 U/ml GOT 8 U/ml GOT 8 U/ml Modesti segni di sofferenza neurogena pe- 23-5-77: i-GT 87 U/ml, Ala-U 6.54 mg/1 riferica & causa ignota 14-12-77: Y-GT 6 U/ml, Ala-U non eseg. 20-5-78: r-GT 5 U/ml, Ala-U non eseg. P.L. negativi Asimmetria facciale inferiore. Segni pirami- negative dali bilateral!. Postumi di cerebropatia neonatale P.P. negativi Postumi di cerebropatia neotale S.M. 3. 4. 6. 8. prime vie respiratorie apparato gastroenterico Irritazione occhi Micromesoadenia S.R. 9. Epatomegalia e/o subittero sclerale 8-11-77: Colest, 235 mg/1 23-4-77: Ala-U 14.6 mg/1, Colest. 200 mg/1 28-11-77: Ala-U 0-75 mg/1, Colest. 150 mg/1 10-5-78: Ala-U 1.7 mg/1, Colest. 200 mg/1 3.-S-77: negative negative 11-4-78: modesti segni di sofferenza neurogena periferica a causa ignota 7-4-77: postumi di cerebropatia-epilessia se- 29-10-76: Ala-U 3.3 mg/I condaria 18-4-77: Ala-U 7.85 mg/1 21-7-78: Ala-U 4.5 mg/1 �notare dalla colonna in cui e indicate il numero di soggetti con almeno un prelievo. Tab. 9 - Frequenze di soggetti con analisi di laboratorio •fuori soglia: soggetti con cloracne e non dermolesi CA ^ 14 anni (146) Ana]isi sogg. con prel. n. fuori soglia C ntrol 1 M aMli ° ( j8f) P H n. sogg. con prel. n. fuori soglia % _ Y-GT (> 37 U/l) 141 4 2.83 138 — GOT (» 27 U/l) 141 16 11.34 138 14 10.14 GPT (> 34 U/l) 141 5 3.54 138 — — — N.S. — Col. (>231mg°/o) 138 21 15.21 120 Ala-U (» 61 mg/1) 137 33 24.08 135 7 5.18 < 0.001 F.A. (> 151 U/l) 142 7 .492 148 8 5.40 N.S. — — 145 — — — Bil. O 1.2 mg %) 142 15 12.50 N.S. La bilirubina totale non fe mai risultata alterata in alcun soggetto dei due gruppi; la GPT e la y-GT sono alterate solo nei cloracneici, tnentre non esistono differenze tra i due gruppi per quanta riguarda GOT, il Colesterolo e la Fosfatasi alcalina. L'Ala-U, invece, e piu frequentemente alterato nei soggetti con cloracne (P < 0.001); per questo gruppo si e calcolato il Rischio relativo rispetto al gruppo di confronto e i corrispondenti limiti di confidenza, al livello di significativita del 95 %, di seguito riportati: RR = 5.80, con E.S. (log e) = 0.4365 e limiti di confidenza 2.038-16.518. Nei gruppo di cloracneici, non sembra, tuttavia, che tali alterazioni siano di grande entita, come si puo vedere nella Tabella lO.a b, c che riassume i dati su GOT, Ala-U e Colesterolo. Nella Tab. 11, che considera i cloracneici e i non dermolesi in funzione della residenza in zona A, i dati piu interessanti sembrano essere quelli a carico della y-GT (questo enzima e risultato alterato solo nei cloracneici di zona A) e dell'Ala-U. Quest'ultimo rimane piu frequentemente alterato nei cloracneici rispetto ai non dermolesi (P < 0.025). 236 �Tab. lO.a - Frequence di soggetti affetti da cloracne con valori di GOT ^ 27 V/l, per intervalli di conce.ntraz.ione [ntervalli di concentrazione (U/l) Soggetti con valori di GOT fuori soglia n. % 27-80 14 87.5 41-80 2 12,5 £ 81 — Totale — 16 100.0 Tab. lO.b - Frequenze di soggetti affetti da cloracne con valori di Ala-V > 6.1 mg/l, per intervalli di concentrazione Intervalli di concentrazione (ing/1) Soggetti con valori di Aia-U fuori soglia n. % 6.1 - 20 29 87.9 20.1 - 40 3 9.1 2= 40.1 1 3.0 Totale 33 100.0 Tab. 10,c - Frequenze di soggetti affetti da cloracne con valori di Colesterolo totale > 90 percentile, per intervalli di concentrazione Intervalli di concentrazione (mg %) 231 -290 ioggetti con valori di Colesterolo tot. fuori soglia n. % 20 95.2 > 291 1 4.8 Totale 21 100.0 237 �Tab. 11 - Frequenze di soggetti con analisi di laboratorio fuori soglia: soggetti con cloracne e non dermolesi di zona A Analisi Y-GT (> 37 U/l) GOT (> 27 U/J) GPT (» 34 U/l) Colesterolo (> 231 mg %) Ala-U (? 6.1 mg/1) P.A. (» 151 U/l) Bilirubina (? 1.2 mg %) Ca sS 14 zona A (40) n. n. sogg. fuori °/0 con soglia prel. Controlli ^ 14 zona A (45) n. n. sogg. fuori % con soglia prel. P _ 3 10.25 15.38 7.69 44 44 44 36 9 23.07 39 39 14 35.89 — — 39 39 39 4 6 39 — — 12 — 27.27 N.S. 40 — 13 — 32.5 N.S. 39 44 4 4 10.25 9.09 45 — — — < 0.025 '—' Tale differenza tra i due gruppi <P < 0.001) e confermata quando si considerino i due gruppi in funzione della residenza in zona non A non B, come si pu6 notare dalla Tab. 12. Si pu6 notare, inoltre, che il gruppo dei cloracneici di questa zona presenta una frequenza di valori fuori soglia, per quanto riguarda la GOT, significativamente diversa da quella del gruppo di confronto (P < < 0.025). Tab. 12 - Frequenze di soggetti con analisi di laboratorio •fuori soglia: soggetti con cloracne e non dermolesi di zona non A non B Analisi Y-GT (>37 U/l) GOT (> 27 U/l) GPT (> 34 U/l) Colesterolo (? 231 mg %) Ala-U (? 6.1 mg/1) F.A. (? 151 U/l) Bilirubina (> 1.2 mg %) 238 CA *; 14 anni (99) zona non A non B n. n. sogg. fuori % Controlli < 14 anni zona non A non B (125) n. S °SS- fuori % con -„„];., prel. soglia 95 95 95 — 10 2 10.52 2.10 86 86 86 95 11 11.57 91 93 17 6 18.65 6.45 — — 93 P — < 0.025 — 1 — 1.16 — 2 — — 74 2.70 N.S. 86 93 1 4 1.16 4.30 < 0.001 N.S. — — — 89 �II fenomeno osservato nell'analisi del sintomi e segni a carico dell'apparato gastroenterico (secondo cui la frequenza di tali sintomi era maggiore non solo nei casi rispetto al gruppo di confronto, ma anche nei casi di zona A rispetto ai casi di zona non A non B) ha suggerito di porre a confronto, anche per quanto riguarda il laboratorio, i cloracneici di zona A e quelli di zona non A non B. In particolare, si desiderava saggiare il comportamento dell'Ala-U che appariva il dato piu interessante e coerente. Nelle nostre osservazioni i soggetti con cloracne di zona A hanno presentato una frequenza di valori fuori soglia doppia rispetto a quelli di zona non A non B. Anche se2 la differenza non risulta statisticamente significativa (X = 3,55, 1 grado di liberta, 0.05 < P < 0.10) il dato senibra avere un notevole interesse per la sua coerenza con altre osservazioni. Un'attenzione particolare e stata dedicata a 10 soggetti (6,84%) con cloracne (4 rilevati nei periodo settembredicembre 1976 e 6 successivamente), che presentavano piii di una determinazione analitica con valori fuori soglia. Per i 10 soggetti il Coordinatore di Pediatria ha eseguito un'ulteriore e piu approfondita analisi del dati clinici e di laboratorio. Al di la delle alterazioni di alcuni dati di laboratorio, non esistono in nessuno dei 10 soggetti segni di un interessamento sistemico che possa fare sospettare una malattia clinicamente definita. In un caso si e notata un'alterazione ripetuta deH'Ala-U di una certa entita che suggerisce I'opportunita di tenere sotto attento controllo la situazione. ValidM dei risultati L'interpretazione dei risultati esposti non si presenta agevole. Innanzitutto, vanno attentamente valutati alcuni fattori che potrebbero limitare la validita delle nostre considerazioni: 1) i casi di cloracne sono stati tutti cumulati in unico gruppo a prescindere dalla gravity della manifestazione dermatologica e soprattutto a prescindere dalla data di insorgenza. Quest'ultimo dato non e infatti disponibile per oltre il 50 % del totale dei casi e per il 40 % dei soggetti che si sono presentati di propria iniziativa ai dermatologi nei periodo settembre-dicembre '76. Ci6 ha impedito, tra 1'altro, di valutare la cloracne in termini di incidenza; 2) i non dermolesi non possono, a rigore, essere considerati un vero gruppo di controllo: infatti i soggetti sono entrati in questo gruppo solo perche per loro si disponeva della documentazione clinica e/o del questionario-intervista e/o dei dati di laboratorio. Questo fatto, 239 �estremamente importante, deve essere attentamente considerato in qualsiasi valutazione del dati; 3) la raccolta del dati clinici per entrambi i gruppi non e potuto avvenire sulla base di una standardizzazione preliminare del criteri di rilevazione. La classificazione dei segni e sintomi clinici e stata effettuata a posteriori sulla base delle registrazioni effettivamente disponibili nel tentative di aggregare in qualche modo i numerosi dati. Inoltre, gli accertamenti clinici non sono avvenuti con periodicita uniforme per i diversi soggetti dei due gruppi per cui, anche in questo caso, non e stato possibile dare una dhnensione temporale alle osservazioni cliniche che sono state considerate globalmente. £ bene ricordare che le visite pediatriche su cloracneici, di cui si ha documentazione, sono state eseguite prevalentemente nel 1977, mentre una sola visita e stata compiuta nel 1976 ed un numero ridotto si e svolto nel 1978. Discussione Dal punto di vista clinico, il dato piu interessante sembra essere quello a carico dell'apparato gastroenterico. Turbe di questo apparato sono state, infatti, registrate con maggior frequenza tra i cloracneici rispetto ai soggetti senza lesioni dermatologiche: i primi presentano, rispetto ai secondi, un rischio piu eleyato del 665 % di avere manifestazioni a carico dell'apparato gastroenterico, ad un livello di probabilita del 95 %. Inoltre all'interno del gruppo dei cloracneici, tali turbe sono piu frequenti nei soggetti di zona A rispetto a quelli di zona non A, B. Tuttavia un confronto tra soggetti con cloracne, rispettivamente di zona A e di zona non A non B, mette in luce una maggior frequenza di questi rilievi nel gruppo di zona A. Tale fatto rende piu complessa 1'interpretazione dei risultati a carico dell'apparato gastrointestinale, limitando la coerenza dell'associazione sopra descritta. Accanto alle riserve di ordine generale gia esposte in merito alia validita dei risultati ci pare utile ricordare che nella categoria « apparato gastroenterico » sono comprese situazioni cliniche obiettive e soggettive alcune molto precise altre piuttosto generiche, molto difficili da valutare anche solo dal punto di vista clinico. Inoltre non va dimenticata la possibility che i dati siano stati raccolti con maggiore attenzione e cura nel gruppo dei soggetti affetti da cloracne rispetto al gruppo di non dermolesi, Va ricordato, tuttavia, che ad osservazioni analoghe erano giunti Kimming e Schulz (1957) i quali avevano rile240 �vato piu frequentemente quest! segni e sintomi nei soggetti con cloracne rispetto ai controlli. Tra i dati di laboratories, il rilievo piu interessante sembra essere quello a carico dell'Ala-U, che si presenta costantemente piu elevato nei soggetti con cloracne rispetto ai non dermolesi, con una frequenza di soggetti con valori fuori soglia relativamente piu alta nei gruppo di zona A. Questo rilievo fu gia descritto da Poland et al. (1971) e da Jirasek et al. (1973, 1974). In base alle nostre osservazioni i soggetti con cloracne presentano un rischlo di manifestare alterazioni dell'Ala-U superiore del 580 % rispetto ai soggetti senza lesioni dermatologiche, a livello di probability del 95 %. L'entita qualitativa delle alterazioni biochimiche sembra in generate modesta. In accordo con i, dati presentati da Kimming e Schulz (1957), Poland et al. (1971) e May (1973), i quali non avevano riscontrato impegno clinico sistematico nei soggetti affetti da cloracne da loro esaminati, nessuna malattia sistemica clinicamente definita e stata finora diagnosticata, anche se i problem! connessi alia valutazione dei reperti neurologic! richiedono un ulteriore, attento approfondimento. Riassunto 146 soggetti con cloracne di 0-14 anni di eta, abitanti nell'area di Seveso, interessata dall'inquinamento da TCDD, sono stati seguiti dal punto di vista dermatologico, clinico generale e di laboratorio e studiati in confronto con un gruppo di 182 soggetti senza lesioni dermatologiche, della stessa classe di eta e provenienti dalle stesse zone. In accordo con le osservazioni di altri AA., turbe del1'apparato gastroenterico sono state rilevate piti frequentemente nei soggetti con cloracne che nei non dermolesi, con una maggior prevalenza di esse nei gruppo di cloracneici resident! nella zona a maggiore inquinamento (zona A). Anche il test deU'Ala-U si e dimostrato piu frequentemente alterato nei cloracneici, in particolare di zona A, rispetto ai non dermolesi, mentre 1'andamento degli altri tests di laboratorio (y-GT, GOT, GPT, Celesterolo totale, FA, Biliribina totale) non sembra correlate con la patologia dermatologica. Non e stata tuttavia finora diagnosticata alcuna malattia sistemica clinicamente definita, anche se i problem! connessi alia valutazione dei reperti neurologic! richiedono tin ulteriore approfondimento. 241 �Ringraziamenti Gli Autori ringraziano per la preziosa collaborazione fornita nella raccolta ed elaborazione dei dati presentati in questo lavoro il sig. A. Andreani ed i Dr. G. Beltrami e F. Sicurello del Gruppo Informatico, le sig.re M. Mauri, M. Formigaro, le sig.ne A. Garavaglia, A.M. Rosa, il sig. G. Blanco e la A.S.V. P. Basso dell'Ufficio Speciale di Seveso. BIBLIOGRAFIA BAUER H., SCHULZ K.H., SPIEGELBERG U., Berufliche Vergiftungen bei der Herstellung von Chlorophenol-Verbindungen, Arch. Gewerbepath. Geweibehyg, 1961, 18, 538-555. BEALE M.G., SHEARER W.T., KARL M.M., ROBSON A.M., Long Term effects of dioxin Exposure, Lancet, 1977, I, 748. BLEIBERG J., WALLEN M., BRODKIN R., APPLEBAUM I.L., Industrially acquired porphyria, Arch. Dermatol., 1964, 89, 793-797. 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(Paris), in corso di stampa. 243 ��ANDAMENTO DELLA PATOLOGIA DERMATOLOGICA OSSERVATA A SEVESO E NEI COMUNI VICINI IN CONSEGUENZA DELL'INCIDENTE ICMESA /// Relazione del Servizio Dermatologico (1979) PUCCINELLI VlTTORIO, BERTI EMILIO, DRACO GRAZIA, GASPARINI GIOVANNI, MONTI MARCELLO, SALA GIOVANNI, STUCCHI DARIO, MASINI RENATA ��Premessa La presente relazione ha il fine di puntualizzare, al mese di giugno 1979, la situazione dermatologica venutasi a determinare a Seveso e comuni limitrofi in conseguenza dell'incidente ICMESA del 10 luglio 1976. Essa segue, ad oltre un anno di distanza, la relazione del maggio 1978; la relativa lunghezza dell'intervallo fra la relazione n. 2 e 1'attuale, trova spiegazione essenzialmente nella esiguita della casistica specifica rilevata dall'equipe dermatologica durante la sua attivita sia nel servizio giornaliero dell'ambulatorio istituito a Seveso dai Consorzi Sanitari di zona 1 - 2 e 3 di Brianza Seveso, sia nel corso degli screenings sulla popolazione scolastica delle scuole di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio. II gruppo dermatologico, che fin dal 23 luglio 1976 segue I'andamento della patologia cutanea della popolazione residente sul territorio inquinato, ha diretto la sua attivita durante gli ultimi 12 mesi non solo alia ricerca di nuovi casi di cloracne o di qualsiasi altra patologia dermatologica a carattere specifico imputabile all'azione del TCDD, ma anche, e soprattutto, alia sorveglianza del1'evoluzione dei dermopazienti gia osservati nel corso del due anni successivi all'incidente JCMESA e portatori di lesioni con caratteri clinici morfologici ed evolutivi rapportabili all'inquinamento da diossina. Nel presente rapporto, oltre agli element! emersi con lo screening scolastico del 1979, sara pertanto riportato e descritto I'andamento e lo stato attuale dei vari gruppi di dermopazienti con manifestazioni a carattere specifico evidenziati dall'equipe dermatologica nel corso dei tre anni della sua attivita sul territorio inquinato da TCDD. Comportamento dei dermolesi (manifestazioni dermatologiche acute del luglio-agosto 1976) Per convenzione {vedi relazione n. 2 del maggio 1978) sono stati indicati con questa denominazione i soggetti che, presentatisi aH'ambulatorio dermatologico di Seveso subito dopo 1'incidente ICMESA, vennero riconosciuti affetti da manifestazioni cutanee rapportabili all'azione 247 �dei component! della nube tossica. Nel periodo dal 237-76 al 31-8-76 vennero visitate presso 1'ambulatorio dermatologico istituito a Seveso dalla Regione Lombardia, 1600 persone presentanti manifestazioni cutanee; di queste, 1153 vennero classificate come manifestazioni appartenenti alia comune patologia dermatologica corrente, mentre 447 soggetti presentarono lesioni dermatologiche rapportabili all'azione di fattori tossici specific!. Di tale casistica e della sintomatologia allora presentata, e stato dato resoconto nella prima relazione dell'equipe dermatologica rilasciata nel settembre-ottobre 1977 ed alia quale si rimanda per i dati in merito alle manifestazioni cliniche ed all'evoluzione immediata di quella patologia. La ricomparsa di tale sintomatologia e stata strettamente sorvegliata, ma pu6 affermarsi, oggi, a quasi 3 anni di distanza dall'incidente ICMESA, che nessuna manifestazione cutanea del tipo di quelle allora riscontrate e stata finora nuovamente osservata. Cio permette di confermare ancora una volta la nostra convinzione che le manifestazioni dermatologiche acute allora comparse nella popolazione non fossero rapportabili alia diossina, ma agli altri componenti della nube. Questi, ingeriti o inalati al momento dell'incidente, o giunti alia cute sia direttamente o attraverso contatto con materiale ambientale contaminate, provocarono manifestazioni caratteristiche causate rispettivamente o dall'eliminazione di tali componenti per via transcutanea o attraverso contatto diretto o indiretto. Si e continuato a sorvegliare 1'andamento di questa casistica specifica attraverso visite volontarie, o su invito, presso 1'ambulatorio dermatologico di Seveso; nessuno dei soggetti che si sono ripresentati e che si sono potuti ricontrollare ha presentato e presenta manifestazioni cutanee attive o cicatriziali o segni clinici evolutivi sospetti. Di tutta questa casistica solo una parte (28 bambini resident! nella zona A) ha presentato successivamente manifestazioni di cloracne e sempre in epoca precoce, vale a dire nel periodo agosto-settembre-ottobre 1976. Questo comportamento puo rientrare nella patologia dermatologica comune da contatto o come conseguenza dell'eliminazione attraverso le ghiandole della cute del triclorofenato sodico, della soda caustica, del cloruro di sodio ad alta concentrazione nell'etilenglicole, con una sintomatologia gia nota nella patologia dermatologica e generale corrente. A tre anni di distanza dall'evento tossico, la mancata riosservazione di qualsiasi manifestazione cutanea analoga a quelle osservate nel luglio-agosto 1976 e il mancato riscontro tardivo di manifestazioni general!, induce a ritenere che i componenti non diossinici della nube tossi248 �ca, per la loro alta solubilita, abbiano ben presto cessato di costituire element! di rischio nell'ambiente. Unico elemento di riflessione, e per il momento di ardua interpretazione, rimane la bassa percentuale di casi di cloracne nei « dermolesi» (28 casi su 447, corrispondente al 6,2 %); deve comunque considerarsi che buona parte delle lesioni acute furono di tipo caustico, da contatto e che le lesioni nodulari da eliminazione transcutanea furono piuttosto scarse e di rapida evoluzione. Cio starebbe ad indicare un fattore causale diverso dalla diossina che, d'altra parte, non e dimostrato fosse uniformemente distribuita con i vari component! della nube tossica. Tale casistica comunque, in base al piano di prowidenze sanitarie stabilito nella legge speciale per Seveso, continuera ad essere seguita e controllata fino al 1981. Andamento clinico della casistica affetta da cloracne osservata net periodo settembre 1976-maggio 1977 Nella relazione n. 2 del maggio 1978 venne riassunta e descritta la casistica dei portatori della cloracne comparsa precocemente (agosto-ottobre 1976), comprendente 44 casi rilevati in bambini della zona A osservati in residences della periferia di Milanp, piu 6 adulti osservati presso 1'ambulatorio dermatologico di Seveso. Nella stessa relazione venne riportata anche la casistica isolata nel corso degli screenings scolastici effettuati nella primavera del 1977 sulla popolazione studentesca delle scuole elementari degli 11 comuni interessati dall'inquinamento da diossina e ripetuti dopo due mesi sulla scolaresca dei comuni di Seveso, Desio, Meda e Cesano Maderno. Con 1'aggiunta di alcuni casi isolati osservati in ambienti extra-scolastici, il complesso degli esami di massa eseguiti porto il totale dei casi « segnalati», cioe da riesa.minare, controllare e seguire in sede e con attrezzatura piii idonea, a 673. Di questi, dopo controlli, osservazioni ed esami clinici e strumentali, 187 vennero riconosciuti affetti da cloracne di diverso grado (CA 1 = pochissimi comedoni; CA 2 = casi con element! piuttosto numerosi con quadro clinico evidente; CA 3 = cloracne estesa, con manifestazioni diffuse e gravi). Tutta questa casistica, riportata tabularmente a pagina 38 della I parte della II relazione (maggio 1978) in rapporto alia sua sede di individuazione (scolastica, ambulatoriale, clinico-ospedaliera, ecc.), ed alia sintomatologia clinica allora presentata e classificata, e stata seguita nel corso di questi due ultimi anni; il comportamento nei confront! della cloracne e dei suoi esiti cicatriziali viene descritto e riportato schematicamente nella tabella n. 1. 249 �Nella tabella, a fianco delle iniziali dei vari soggetti ed alia data di nascita che ne consentono la pronta individuazione, vengono indicate la sintomatologia cloracneica sia nella sua presenza che nella sua intensity nonche gli esiti cicatriziali da questa provocati secondariamente (atrofodermia vermiculata), cosl come i due fenomeni si sono manifestati ogni anno nel corso del triennio di osservazione. La intensita della fenomenologia clinica viene espressa in base al numero dei segni di positivita volta a volta riportati. L'esame della tabella, che descrive 1'andamento nel tempo dei 187 casi di cloracne e delle lasioni cicatriziali da questa lasciate, dimostra con buona evidenza come la cloracne, anche se di lieve entita clinica, spesso duri nel tempo e sia in molti casi ancora positiva dopo quasi tre anni dalla prima osservazione. Essa tuttavia tende a regredire e scomparire, nel suo complesso, mentre aumenta in pari tempo la fenomenologia cicatriziale, anche questa con andamento vario nella sua positivita clinica e nella sua varia entita sintomatologica. Analizzando i dati della tabella possono formularsi alcune osservazioni e trame considerazioni e conclusioni. II fenomeno della riduzione nel tempo della positivita e dell'in'tensita della sintomatologia della cloracne pu6 essere indicate da questi dati: — i soggetti negativi rispetto alia sintomatologia clinica di cloracne, in numero di 5 nel 1976-77 e di 6 nel 1977-78 sono saliti a 41 nel 1978-79 (si tenga presente che i 5 casi negativi nel 1976-77 vennero inclusi nella casistica globale in quanto piu tardi, nel 1977-78 presentarono comedoni nel corso di un secondo esame; e facile quindi intuire come i 6 casi negativi nel 1977-78 debbano riferirsi a soggetti che, positivi nel 1976-77, si erano negativizzati nel corso dell'anno successive); — i soggetti che presentavano comedoni in atto nel 1976-77 erano 182 (i casi mancanti presentarono questo segno clinico 1'anno successivo), pari al 97% dell'intera casistica positiva; i soggetti positivi per cloracne erano diminuiti nel 1977-78 a 141 {75 %) mentre nel 1978-79 questa casistica patologica specifica era ridotta complessivamente a 73 casi, pari al 39 %; — Vatrofodermia costituisce una sintomatologia cicatriziale che, se non puo essere senz'altro considerata un esito della cloracne, rappresenta tuttavia un comune esito di questa; cio e stato dimostrato del resto anche dalla evoluzione clinica da noi osservata personalmente in gran parte dei soggetti seguiti nel corso dei tre anni durante i quali ha presentato anche un evidente rapporto fra la gravita e 1'intensita delle due manifestazioni, primaria e secondaria. Su queste premesse non pu6 ritener250 �si quindi privo di significato il comportamento di questo segno clinico che ha dimostrato il seguente andamento statistico nei 187 casi seguiti: mentre nel periodo 1976-77 i casi di atrofodermia vermiculata erano 69 (pari al 36 % della casistica), nel 1977-78 i casi salivano a 140 (75%) mentre nel periodo 1978-79 si riducevano a 103 (pari al 55 °/o del totale). L'andamento statistico- complessivo dimostra chiaramente la progressiva spontanea regressione e scomparsa della cloracne in 78 casi; in 41 soggetti (22%) essa e giunta a negativizzarsi senza esiti mentre in altri 37 (19 %) lasciando esiti cicatriziali. In tutti gli altri casi la cloracne ha mostrato solo una progressiva riduzione della sua intensita, parallelamente alia comparsa o ad un incremento della sintomatologia cicatriziale. Non appare inopportuno far notare come 1'esiguita clinica della atrofodermia secondaria in questi casi, evolvendo fra 1'altro in soggetti giovani con cute trofica ed in via di sviluppo, abbia condizionato molto frequentemente assenza di fenomeni cicatriziali e in molti casi la scomparsa nel 1978-79 di modesti segni di atrofodermia rilevati nell'anno precedente. L'osservazione della casistica permette inoltre di confermare 1'esistenza di quadri gia segnalati di cloracne «ondulante», rappresentati cioe da sintomatologia ridotta, insorgente in periodi tardivi e quindi verosimilmente condizionata a contaminazione ambientale, che presenta periodi di remissione e ricomparsa della sintomatologia clinica in forma ridotta ed evanescente. fe stata 1'esistenza di questa casistica, molto ridotta sia numericamente, sia nell'intensita sintomatologica, e gia segnalata nella I parte della II relazione del servizio dermatologico, che ha reso particolarmente difficoltosa la defmizione di alcuni quadri clinici e la realizzazione, la piti esatta possibile, del cosidetto « registro della cloracne » nel quale sono stati compresi e classificati tutti i casi accertati di cloracne dal 1976 in poi. In conclusione, come 1'analisi della tabella dimostra, 1'andamento della cloracne dei 187 casi definiti nel 1978 mostra una progressiva riduzione e scomparsa della sintomatologia in atto. Tale riduzione si svolge con estrema lentezza, e discontinua ed e frequentemente seguita da esiti cicatriziali. Comportamento evolutive della casistica osservata nel corso del HI screening (1977-78) Come sommariamente riportato nella relazione del maggio 1978, nel corso del III screening scolastico, eseguito nel 1977-78 su 16.686 bambini delle scuole materne 251 �ed elementari di Seveso, Cesano Maderno, Meda e Desio, erano stati « segnalati» 117 casi (pari allo 0,7%). L'osservazione ulteriore di questi bambini nel periodo immediatamente successivo si era potuta effettuare solo su 87 soggetti che avevano allora fornito questi risultati: — positivi per cloracne 6 — negativi 16 — da riesaminare 65 Nel corso del 1978 e nei primi mesi del 1979 tutti i 117 casi allora segnalati sono stati potuti riesaminare ed oggi puo essere dato tin quadro complete dell'andamento del 117 soggetti segnalati nel corso del III screening. Esso puo essere cosi compendiato: — casi positivi 6 (5,1 %); si tratta degli stessi casi riconosciuti positivi un anno fa e che presentano ancora, sia pure attenuata, la sintomatologia allora rilevata, rappresentata da pochi comedoni piccoli e isolati (CA 1 attenuata); — casi negativi: 87 (74,5%); — casi presentanti atrofodermia cicatriziale comparsa successivamente al luglio 1976: 14 (12%); — casi con atrofodermia cicatriziale gia presente nel luglio 1976: 10 (8,5 %). La casistica non presenta element! particolari di discussione e sara oggetto di osservazione negli anni futuri. £ interessante comunque notare: a) la durata persistente della sintomatologia comedonica anche se molto attenuata; b) la presenza di atrofodermia cicatriziale secondaria verosimilmente riferibile a cloracne pregressa; c) 1'esiguita numerica della casistica positiva rispetto a quanto osservato nei precedent! screenings effettuati sulla stessa popolazione scolastica. Esito del IV screening (anno scolastico 1978-79) Nei mesi di marzo e aprile 1979 e stato eseguito un IV screening sulla stessa popolazione scolastica dei 4 comuni maggiormente interessati aH'inquinamento da diossina. Nelle scuole materne, elementari e medie inferiori di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio sono iscritti 18.133 scolari (vedi tabella annessa); di questi ne sono stati esaminati 16.132, pari all'88 % e nel complesso sono stati « segnalati» 19 bambini (0,11%) che sono stati invitati a ripresentarsi per ulteriori controlli in sede piu idonea e con strumentario adeguato. 252 �Di questo gruppo di 19 soggetti ne sono tornati alia nostra osservazione ed al controllo a tutt'oggi, solo 11, mentre 8 non si sono ripresentati. Degli 11 casi ricontrollati, 7 sono stati potuti definire negativi mentre 4 sono stati ritenuti degni di ulteriore osservazione e controllo nei mesi futuri. Questi risultati vengono riferiti in via preliminare ed i dati definitivi saranno riportati nella successiva relazione dell'equipe dermatologica dopo prolungata ed adeguata osservazione. Andamento statistico globale delta patologia dermatologica nei triennio 1976-1979 nella zona inquinata 1) Lesioni acute specifiche (dermolesi). Questa patologia dermatologica rappresento nei luglio-agosto 1976, in rapporto alia popolazione esaminata nell'ambulatorio dermatologico di Seveso il 27,9 %. La casistica dei dermolesi (acuti) resident! nei comuni di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio (269 casi) rapportata alia popolazione degli stessi 4 comuni rappresenta circa lo 0,23 %. Allorch^ essa venga rapportata invece all'intera popolazione degli 11 comuni afferent! aU'ambulatorio, la percentuale doveva valutarsi a circa lo 0,2 o/o. Tale casistica alia fine dell'agosto 1976 scese allo 0%. 2) Cloracne precoce. Le forme acute e precoci interessarono esclusivamente soggetti resident! in zona A, che avevano avuto intenso contatto con i component! delta nube tossica. Se si tiene conto della casistica potuta osservare e che per tali fatti pub considerarsi come casistica « segnalata » spontaneamente rispetto a tutta la popolazione della zona A, i 50 casi positivi rappresentarono una percentuale pari al 6,84 %. Se si tien conto invece della sola popolazione spontaneamente « segnalata» e condotta alia nostra osservazione (circa la meta della popolazione della zona A), la percentuale di positivita rispetto alia casistica osservata sale a circa il 13,6%. Si tratta di un dato puramente indicative, non esatto, anche se di buona approssimazione, specialmente se si tiene conto della riluttanza della popolazione ospitata nei residences a sottoporsi a controlli; e da ritenere infatti verosimile che ogni caso che presentasse qualunque segno clinico, anche semplicemente sospetto, venisse condotto, o si presentasse spontaneamente, per vari motivi, alia nostra osservazione. Puo ritenersi quindi che la met& della popolazione della zona A, che non si & presentata 253 �ai controlli, non soffrisse effettivamente di patologia cutanea evidente, 3) Cloracne tar diva, 6 rappresentata dalla casistica emersa nel corso degli screenings scolastici oltre alia casistica isolata osservata in ambiente extra scolastico. Per avere termini di paragone rapportabili, sar£ tenuta presente come base di confronto la sola casistica rappresentata dalla popolazione scolastica di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio, costituita mediamente da 17-18.000 soggetti del quali circa 1'85 °/o e stato esaminato per 4 volte nel corso dei tre anni, Di questo complesso sono da tener present! le percentuali di casi « segnalati », vale a dire in vario modo « sospetti», e quelli dei casi dimostratisi positivi e confermati. Questo andamento pud essere cosi compendiato: Visitati 1976/77 1977/78 1978/79 Segnalati Positivi accertati 16.234 16.686 16.132 482 (4,2 °/o ) 117 (0.7 %) 19 (0,11 %) 187 (1,6 %) 6 (0,038 °/o) 0 Come la tabella dimostra con evidenza, 1'incidenza della cloracne e in continua diminuzione nella zona piu inquinata dalla diossina; dopo aver mostrato un alto livello statistico e segni di notevole gravita nel periodo 1976-77, nel corso degli anni successivi essa si e fortemente ridotta tanto da raggiungere valori statistic! inferior! alia media statistica <« base line ») stabilita con gli screenings effettuati in citta esenti dalla contaminazione della diossina (citta di Como e Lecco) e nelle quali sono state osservate nella popolazione scolastica di confronto manifestazioni che potevano eonsiderarsi degne di « segnalazione » in una percentuale media dello 0,3 %. In conclusione, alia data odierna, 1'andamento della situazione dermatologica nella zona di Seveso in conseguenza dell'incidente ICMESA puo essere cosi compendiata: 1) la comparsa di nuovi quadri di cloracne e in progressiva diminuzione ed ha raggiunto ormai livelli statistic! di patologia in atto e postuma (cicatriziale) osservabili anche presso popolazioni resident! in zone non inquinate da TCDD; 2) i casi di cloracne sino ad oggi accertati sono 193; oltre a questi possono provvisoriamente esser tenuti presenti 4 casi sospetti, tuttora in osservazione, segnalati con il IV screening scolastico. 254 �Tab. 1 - Andamento della cloracne e del suoi esiti cicatriziali nei 187 soggetti osservati sino al maggio 1977 e controllati dal 1976 al 1979 1976-77 <a N. Nome Data nascita •a •§ o s 3 1. A. Sandra 2. A. Teresa 3. A. Attilio 4. A. Davide 5. A. Massimo 6. B. Baggio Elia 7. B. Carlo 8. B. Mauro 9. B. Paolo 10. B. Pierangelo 11. B. Sandrino 12. B. Adriano 13. B. Rolando 14. B. Marco 15. B. Stefano 16. B. Ivano 17. B. Ombretta 18. B. Andrea 19. B. Giulia 20. B. Angelo 21. B. Gabriella 22. B. Giovanna 23. B. Rita 24. B. Rosa Angela 25. B.C. Carlo 26. B. Patrizia 27. B. Massimo 28. B. Vania 29. B. Miriam 30. B.C. Luca 31. B. Moreno 32. B. Marilena 33. B. Anna B. 34. B. Farida 35. B. Ida 36. B. Franca 37, B. Mauro 38. C. Patrizia 39. C.M. Tessarolo 40. C. Massimiliano 41. C. Rosaria 42. C.M. Gabriella 43. C. Mauro G. 44. C. Massimo 45. C. Sebastiano 46. C. Carlo 47. C. Elda 48. C. Paola 49. C. Renata 50. C. Claudio 51. C. Augusto 52. C. Paolo 53. C. Sonia 54. C. Adriano 55. C. Franco 56. C. Donatella 57. C. Elisabetta 25-3-67 12-11-67 20-11-67 12-3-66 13-8-69 3-2-30 10-10-68 15-4-71 11-12-70 25-10-69 25-1-66 4-5-68 17-5-68 8-8-77 6-11-69 11-2-65 17-7-68 19-1-65 11-9-68 23-11-71 22-5-57 31-7-63 21-5-60 2-10-61 1-9-67 20-2-66 1-4-66 5-8-73 12-12-65 11-9-72 23-8-66 10-11-59 4-12-32 26-11-66 24-9-26 12-5-67 3-6-69 12-10-66 3-5-29 30-3-72 9-3-70 18-4-68 25-12-70 17-8-69 30-5-69 28-5-56 3-10-64 24-10-64 1-6-70 5-1-67 4-9-67 20-10-70 7-3-72 7-2-66 17-9-68 27-12-64 3-8-71 + + + + e V T3 5 8 S _ + ^ 4- 4-44-44444444444- 4-4-4- il-H Tl U B " 44444- 4-44- ^ _. 44- ^ 4-4- + + 44444444- 4- 4-4- « + — ^ + + + _ 4- *- 4-4- 4-44-4-4- *_ — 4-4— 4444- ^ 'a S s, 5 444_ 4444444444_ 4„ _ « 4- 4-4- + + _ + 4-4-4-44- 4-4-4-44-4-444- 4-4-44-44f 4- 4-4-44-44-444- 4-444- 4-444_ 444444- + _ _ _ _ _ _ _ •f _ — + + _ _ 1978-79 cl •a 1977-78 _ 4444- 4-44-444- 4- 4-4- n.c. 444- 4-4-4+ 4-4-44-4- n.c. „ n.c. n.c. 44- 4-4- 4+ _ 444- 444- _ _ 444- - + 4„ _ + 44- 4- n.c. 44- _ 4- + 44_ 4- 4- 4- n.c. 4444- 4444- _ — n.c. n.c. n.c. 4- 4- 4- - + n.c. 44— „ 44-4-44-4_ n.c. 4- __ 4— n.c. „ 4- n.c. n.c. 44- _ 4_ 4444- n.c. n.c. n _- 44- 4- 4- 4- 4- 44- 4- 4- 44- 444- 4- «S S <3 44- 4 _ ^ _ u Q O n.c. 44- 4-4- I! 4- - n.c. 4- n.c. = soggetti non presentatisi al controllo 255 �1976-77 | N. Nome Data nascita 1 1 o 1 § < 1 1 u 1977-78 I § < + 31-3-67 58. C. Luigi 7-5-67 4 — 4 4 59. C. Marco 4-4-4— 44.427-8-68 60. C. Cinzia -J--L.-L.-j_ 4.4. 4.431-10-65 61. C. Corrado 4.4. _ 4.44-47-1-62 62. C. Donatella -J- 4- 4. 4. _ — 4 +4 7-9-70 63. C. Emanuela 14-12-64 64. C. Fiorella + 4 4 21-11-49 + n.c. 65. C. Gabriella P. 22-7-68 44 — + ++ 66. C. Katia 14-7-67 44 — + 44 67. C. Massimo 10-10-58 + — n.c. 68. C. Roberto 4. 4. 4, -L, _ 44-44 18-8-70 69. C. Stefano 4. 4. 44, 7-6-67 70. C. Mauro 22-9-68 71. C. Francesca 4 4 + + 4. 4. _ _ 8-12-66 72. C. Claudia 27-3-67 + + n.c. 73. C. Alberto 14-2-70 74. D.P. Diego 21-7-67 75. D.C. Donatella + 44 + — „ 4, 4. 16-9-70 76. D.L. Emanuele 4. _ 4. „ 24-12-68 77. D.M. Claudio 4. _ 4, 4. 22-6-66 78. D.M. Serenella 79. D.M. Emanuele 8-9-69 + •+ + 30-4-64 80. D.P. Sergio 44+ + 23-4-67 81. D.L. Valeria 4. t— 4— 8-11-65 82. E. Luisa 4. „ 4. 4. 6-1-67 83. E. Gaetano 4. — — — 7-9-66 84. E. Luigi 4. ^_ _ 15-2-69 85. F. Angelo _(. „ _|_ 28-10-70 86. F. Nadia 26-541 +++ — n.c. 87. F. Diana B. 4. 4. 4. 4. 30-1-68 88. F. Rosa Maria 44-f 413-3-64 89. F. Davide 8-8-66 90. Mauro + 4+ + 4. 4. 4. 4. 31-10-70 91. F. Mariarosa 4. _ 4. 9-2-68 92. F. Katia 4. — 4493. F. Giuseppina 16-5-66 4, — 4 - 4 . 94. G.P. Giorgio 30-9-71 95. G. Mariavincenza 9-6-66 + + n.c. + — _ 4. 9-10-67 96. G. Vito 4-4444.497. G. Giovanni 25-3-67 — — 4498. G. Adriano 30-6-68 23-9-68 99. G. Claudia + + + + 4. 4. 4. 4. 100. G. Alberto 31-7-69 4-444. 416-11-69 101. G. Renato 102. G. Grazia 26-6-67 + + — 422-5-69 103. G. Tiziana 4, 4. 4. 4. 6-7-68 104. G. Sara 105. L. Giovanna 7-1-60 + — n.c. 106. L. Martina 16-5-74 25-7-68 107. L. Morena 44+ + 4, _ 44. 108. L. Ivano 30-3-67 444. 4. 109. L. Filippo 30-10-70 110. M. Lisa 17-11-69 + + + + 111. M. Mauro 30-5-67 + + + + 4.4.4.-)- _ + + •(- + + + 112. M. Alessandro 21-3-73 4_ 4, 4113. M. Roberto 24-9-68 4444114. M. Nazario 4-9-67 44— 4115. M. Melchiorre 16-3-66 116. M. Davide 20-7-69 + — + 4117. M. Antonio 24-3-68 4+ + 4 118. M. Pietro 12-5-67 119. M. Luca 11-10-69 4 -f — 4 120. M. Vincenzo 12-8-61 4n.c. 121. N. Caterina C. 1-10-26 122. N. Enrica 26-10-68 — — 4 4 n.c. = soggetti non presentatisi al controllo 256 1978-79 .2 I I § g o < _ _ 4 4 — 4.4- _ 4. _ 4. — - 44 + n.c. — 4 n.c. n.c. — + 4_ 4. 4 4 _ _ n.c. 4 4 - _ _ + + + 4+ — n.c. _ „ _ _ _ _ __ _ i i + + 4. 4. 4. _ — 4* 4. 4, __ 4. 4. 4. 4. 4. — — _ __ — 4.4. _ _ + 4- 4.4. _ 4. n,c. 4. — 4. — + 4. _ + 4- 4_ _ + 4- 4- + ++ + + — — 4. 4. 4+ n.C. 4- n.c. 4 4 �1976-77 N. Nome Data nascita 1978-79 i 1 i! iIj ii 1 1 H 1 5 u 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. 171. 172. 173. 174. 175. 176. 177. 178. 179. 180. 181. 182. 183. 184. 185. 186. 187. n.c. 1977-78 *•* 5 4184-67 O. Roberto 21-2-66 O. Roberto 4" + 22-5-67 0. Marco 410-12-69 P. Franco 4, 4, 23-10-69 P. Remo 13-9-72 P. Lorenzo 4+ 21-3-68 P. Valerio 4— 3-1-68 4— P, Roberta 4. _ 6-5-69 P, Roberto 4,4.4,.)- _ 21-12-74 P. Fabio 4.4.4. _ 7-1-72 P.M. Cristina + 4,4. — 20-10-68 P. Pierino 4. — 1-4-72 P. Pietro + 4. _ 28-10-74 P. Danilo 10-5-61 44P. Laura 14-11-66 P. Federica 4. _ 27-4-67 P. Luisa 44, 27-7-66 P. Nicola 4.4_ 10-2-71 R. Andrea 17-10-60 + 4R. Adila ++ 4R. Alessandra 6-8-67 R. Francesca 18-12-68 + 4. _ R. Roberto 1-1-68 1-5-67 S. Susanna + 44-70 S. Cinzia 4430-1-68 S. Fabio 4.4. 4. 27-3-65 S. Claudio 15-8-70 S. Maurizio + + S. Roberto 31-7-61 + — 19-11-75 + — S. Alessia 4.4.4.4, _ 18-6-72 S. Alice 4.4. _ 15-2-48 S. Ennio 4.4.4.4, _ 22-5-74 S. Stefania 4, 4. 11-9-70 S. Fabio 4. — 29-8-71 S. Alessia 4, 4. 26-3-67 S. Sabrina 4. — 14-2-67 S. Stefano 25-10-67 S. Daniela 4- 4 21-2-68 S. Giuseppe + 4413-8-70 + 4S. Mara 9-3-78 T. Ambrogio 4-1-60 T. Flavia 415-1-57 4— T. Tiziana 4. — 11-10-69 T. Ermanno 4. 4. 14-2-66 T. Giovanna T. Margherita 21-3-69 4— 4 T. Giullano 224-61 4. „ 4.7-56 T. Paolina 4, — 20-1-78 U. Emilio 4, 4. V. Elisabetta 9-2-67 V. Marco 5-2-71 4429-11-58 V. Giovanni 4-44. — 1-4-70 V. Marzia 5-3-64 V. Patrizia 4+ V. Monica 10-4-68 + 44, 4. V. G. Franco 94-65 V. Stefano 23-11-69 + — 7-1-67 V. Paolo V. Roberto 8-11-67 + + 4. _ Z. Paola 10-11-67 4. 4. Z. Domenico 24-9-68 Z. Pia 4-1-58 + — Z. Loris 4-2-64 Z. Massimiliano 64-69 4+ Z. Stefano 9-2-66 + — = soggetti non presentatisi al controllo § !"• § " o < o + + 4- *f + - 4 . 4-44-4- 4. + 4 - 4 4 - 4 4. + * + + + _ + + + 4,4,4. 4.4. 4.4. 4. _ 4.4.4. 4.4. 4.4. 4. 4. 4. n.c. 4.4. _ _ _ n.c. 4. 4. 4. n.c. 4. _j- + n.c. 4- n.c. + + 44. + 4. + _ + _ + + + + 4. _ _ 5 _ n>c< _ — — 4 , _ _ _ 4. + 4. — + 4. + n.c. 4, 4. + + 4- + + 4, 4-4-+ 4, _ _. _ - 4 4- + + 4-44. 4-44-41 4. — 4. 4. 4n.c. 44. 44. _, _ _ +4-44. 4-4-44. — _ — n.c. n.c. n.c. - n.c. 4. + — n.c. n.c. — — 4. n.c. n.c. 4, _ 4. 4, 4- + n.c. - 4 4. + 4, 4_ + 4. 4. 4. 44. + _ _ _ 4, — 4 . n.c. n.C. _ _ 4- 44. 4- 4* 4. — 44. 4_ 4. 4* — 4. — 4- + — n.c. + 4, n.C. 4 - 4 4. 4-_ 4, — — 4+ 257 �Tab. 2 - Dermolesi (acuti) osservati net 4 Comuni di Seveso, Meda, Cesano Maderno, Desio e rispettive popolazioni ABITANTI RESWENTl NEL COMUNB DI CESANO MADERNO: 31-12-76 = N. 33.476 31-5-79 = 32.784 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI CESANO M.: N. 85 ABITANTI RESIDENTI NEL COMUNE DI SEVESO: 31-12-76 = N. 16.978 31-5-79 = N. 17.166 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI SEVESO: N. 105 ABITANTI RESIDENTI NEL COMUNE DI MEDA: 31-12-76 = N. 19.571 31-5-79 = N. 19.922 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI MEDA: N. 59 ABITANTI RESIDENTI NEL COMUNB DI DESIO: 31-12-76 = N. 33.011 30-6-79 = N. 33.030 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI DESIO: N. 20 Tab. 3 - Prospetti e risultati degli screenings effettuati sulla popolazione scolastica di Seveso, Meda, Cesano Maderno, Desio durante gii anni scolastici 1976-77, 1977-78, 1978-79 SCREENING SCOLASTICO 1976-77 nei Comuni di Seveso, Cesano Maderno, Meda e Desio Totale dei bambini iscritti alle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. 18.456 Totale dei bambini visitati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. 16.234 Totale dei bambini segnalati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. Comune di Seveso Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Iscritti 562 1.509 950 3.021 Visitati 358 1.422 783 2.563 Segnalati 8 205 8 221 142 899 3.347 2.051 6.439 119 661 3.067 1.940 5.787 1 4 75 8 88 536 1.712 940 3.188 288 1.598 835 2.721 1 109 5 115 Comune di Cesano Maderno Asilo nido Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Comune di Meda Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali 258 482 �Comune di Desio Scuole materne Scuole elemental! Scuole medie Total! 599 2.844 1.720 5.163 900 3.088 1.820 5.808 4 43 11 58 SCREENING SCOLASTICO 1977-78 net Comuni di Seveso, Cesano Maderno, Meda e Desio svolto dal 12-10-77 al 6-2-1978 Totale del bambini iscritti alle scuole materne, elementari, medie inferior! del suddetti comuni: Totale dei bambini visitati nelle scuole materne, elementari, medie inferior'! dei suddetti comuni: Totale dei bambini segnalati nelle scuole materne, elementari, medie inferior! dei suddetti comuni: Comune di Seveso Iscritti 621 1.479 829 2.929 Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Visitati 493 1.411 786 2.690 Comune di Cesano Maderno N. 18.372 N. 16,686 (89 %) N. 117 (0,7 %) Nuovi sospetti 1 15 11 27 _ 43 Asilo nido Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali 36 833 2.880 1.030 3.005 2.052 6.130 2 25 21 48 1.999 5,741 Comune di Meda Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali 522 372 1.652 1.003 3.177 1.552 953 2.877 11 4 15 934 2.962 2.240 6.136 559 2.785 2.034 5.378 1 23 3 27 Comune di Desio Souole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Nome scuola e indirizzo Comune di Seveso 1. Sc. materna corso Marconi 2. Sc. mat. S. Pietro v. S. Carlo 3. Sc. mat. Altopiano v. S. Ambrogio 4. Sc. mat. Baruccana v. Gaviraghi Totali Data cont. Iscritti Visitati 7-11-77 200 12-10-77 121 85 25-10-77 US 92 17-10-77 182 621 147 493 Segnalati 169 1 ~ 1 259 �1. Sc. elem. v. Adua v. Adua 2. Sc. elem. corso Marconi 3. Sc. elem. Altopiano v. M. Bianco 4. Sc. elem. S. Pietro v. S. Carlo 5. Sc. elem. E. Toti Baruccana Total: 24-10-77 274 261 2 29-10-77 250 230 3 25-10-77 275 267 3 12-10-77 282 267 4 398 1.479 386 1.411 3 15 8 7-11-77 1. Sc. media v. De Gasperi 2. Sc. media Baruccana v. Colombo 3. Sc. media Seminario v. S. Carlo Totali 13-10-77 546 519 21-10-77 231 215 1 14-10-77 52 829 52 786 2 11 Totali complessivi iscritti visitati segnalati 2.929 2.690 27 Iscritti Visitati Segnalati Comune di Cesano Maderno Nome scuola e indirizzo 1. Asilo nido Villaggio Snia Totali 1. Sc. mat. S. Pio X v. Trasimeno 2. Sc. mat. Vill. Snia v. Sardegna 3. Sc. mat. S. Anna Binzago 4. Sc. mat. Cascina Savina 6. Sc. mat. Cascina Gaeta Totali 1. Sc. elem. Duca D'Aosta distaccamento Binzago distaccamento v. Cantu 2. Sc. elem. Cascina Gaeta 3. Sc. elem. Cascina Savina 4. Sc. elem. S. Pio X v. Stelvio 5. Sc. elem. Vill. Snia v. Sardegna 6. Sc. elem. speciale v. Leopardi 7. Sc. elem. Sacramentine 8. Sc. elem. parificata Binzago Totali 1. Sc. media S. Pio X v. S. Marco 2. Sc. media S. D'Acquisto v. Cozzi 3. Sc. media E. Fermi v. Borromeo 4. Sc. media F. Maristi v. S. Carlo 5. Sc. media Sacramentine Totali Totali complessivi iscritti visitati segnalati 260 Data cont. _ 10-11-77 43 43 36 36 20-10-77 162 140 10-11-77 159 126 19-10-77 17-10-77 21-10-77 20-1-77 186 292 111 120 1.030 162 218 90 97 833 26-10-77 28-10-77 28-10-77 28-10-77 12-11-77 749 179 316 267 124 715 173 303 258 108 11-11-77 524 499 2 10-11-77 462 445 6 20-10-77 17-10-77 20 199 19 197 ~2 19-10-77 165 3.005 163 2.880 25 — 1 1 2 3 5 ~3 4 8-11-77 563 540 9-11-77 556 544 18-10-77 657 635 — 14 9-11-77 17-10-77 180 96 2.052 177 96 1.992 — 21 6.130 48 5.741 — �Comune di Meda Nome scuola e indirizzo 1. Sc. mat. M. Bambina v. Matteotti 2. Sc. mat, Giovanni XXIII Total! 1. Sc. elem. Polo v. Madonna + distaccamento v. Ticino + oratorio 2. Sc. elem. v. Garibaldi 3. Sc. elem. S. Giorgio v. Cialdini 4. Sc. elem. Diaz v. Roma 5. Sc. elem. S. Giuseppe v. Orsini Totali 1. Sc. media Colli p. Lavoratore 2. Sc. media Traversi v. Indipendenza Totali Data cont. Iscritti Visitati Segnalati 277 245 522 188 184 372 21-11-77 240 223 21-11-77 J26 307 23-11-77 411 385 — 9 22-11-77 394 372 1 7-12-77 281 1.652 255 1.552 1 11 22-11-77 23-11-77 ~ 14-11-77 501 476 4 25-11-77 502 1.003 477 953 4 Iscritti Visitati Segnalati Totali complessivi iscritti 3.177 visitati 2.877 segnalati 15 Comune di Desio Nome scuola e indirizzo 1. Sc. mat. S. Giuseppe v. Conciliazione 2. Sc. mat. S. Teresa v. S. Pietro 3. Sc. mat. Umberto I v. Sciesa 4. Sc. mat. S. Giorgio v. Apollinaire 5. Sc. mat. Umberto I v. Novara 6. Sc. mat. statale v. Milano 7. Sc. mat. S. Vincenzo v. Tre Venezie 8. Sc. mat. Gavazzi v. Don Minzoni Totali 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Data cont. 16-12-77 137 95 19-12-77 117 89 20-12-77 162 108 37 — — — - 26-1-78 61 27-1-78 186 84 2-2-78 89 34 6-2-78 59 43 6-2-78 123 934 69 559 — 1 1 367 323 512 344 415 209 359 339 304 496 328 375 198 334 7 5 5 1 1 1 2 293 276 1 _ 140 2.962 131 2.785 23 Sc. elem. - via Dolomiti 9-12-77 Sc. elem. - v. Prati 16-12-77 Sc. elem. - corso Italia 19-12-77 Sc. elem. Gavazzi - v. Diaz 20-12-77 Sc. elem. - v. Agnesi 21-12-77 Sc. elem. - fraz. S. Giorgio 26-1-78 Sc. elem. - v. Novara 27-1-78 Sc. elem. Coll. Di Rosa v ,S. Pietro 31-1-78 9. Sc, etem. Arc. Pio XI v. Due Palme 3-2-78 Totali — ~ 261 �1. Sc. media Roggia Traversi zona Parco 23-1-78 2. Sc. media Pirotta 25-1-78 3. Sc. media - via Novara 30-1-78 4. Sc. media Coll. Dt Rosa v. S. Pietro 2-2-78 5. Sc. media Coll. Arc. Pio XI v. Due Palme 3-2-78 Totali 553 574 493 515 331 467 — 1 2 362 341 — 258 2.240 180 2.034 — 3 Totali complessivi iscritti 6.136 visitati 5.378 segnalati 27 SCREENING SCOLASTICO 197S-79 net Comuni dl Seveso, Cessna Maderno, Meda e Desio svolto dot 14-3-79 aH'11-4-79 Totale del bambini iscritti alle scuole materne, elementari, medie inferior! dei suddetti comuni: Totale dei bambini visitati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: Totale dei bambini segnalati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. 18.133 N. 16.132 (88 %) N. 19 (0,11 %) N.B.: I 19 soggetti segnalati sono stati invitati ad un controllo per ulterior! accertamenti: 8 non si sono presentati 7 risultano negativi 4 rimangono in osservazione. 262 �LA STRUTTURA ULTRAMICROSCOPICA DEL COMEDONE NELLA CLORACNE * Clinica Dermosifilopatica 1° dell'Universita di Milano (Direttore Prof. V.A. Puccinelli) (1979) PUCCINELLI VlTTORIO, MONTI MARCELLO, BfiRTI EMILIO, DRAGO GRAZIA, GASPARINI GIOVAKNI, SALA GIOVANNI, STUCCHI DARIO * La presente ricerca scientifica & stata eseguita con il contribute dei Consorzi Sanitari di Zona di Brianza Seveso 1, 2 e 3. ��Struttura ultramicroscopica del comedone nella cloracne La patologia dermatologica piu tardiva e piu specifica osservata a Seveso e comuni limitrofi in conseguenza del1'incidente ICMESA del 10 luglio 1976, e rappresentata dalla cloracne da TCDD, osservata in un largo numero di soggetti, prevalentemente di eta scolare, nei mesi successivi all'incidente. L'acne clorica da TCDD, osservata a Seveso, ha ricalcato nelle sue linee generali, 1'aspetto di quella che viene comunemente osservata in seguito all'azione di numerosi altri prodotti clorati, a struttura ciclica, impiegati in numerose attivita industrial! e gia descritta in vari eventi di intossicazione da diofisina. Pur non potendosi dfcfinire con sufficiente sicurezza un quadro specifico dell'acne da TCDD nettamente differenziabile dagli altri quadri di acne clorica, pur tuttavia la non rara presenza di cisti cornee palpebrali o sopraccigliari, la sede iniziale specifica ed elettiva del comedoni alia parte latero-superiore delle guance, la relativa aridita dei comedoni stessi, un leggero turgore in corrispondenza del follicolo e delle ghiandole sebacee in fase iniziale, la evoluzione relativamente lenta nella formazione ed eliminazione del comedone, possono conferire all'acne clorica da TCDD alcune caratteristiche peculiar! forse non prive di significato. II comedone che, formato da component! di varia natura, riempie 1'ostio follicolare, e stato gia ampiamente studiato in molte condizioni cliniche e sperimentali; tali studi hanno permesso di chiarire vari aspetti dell'etiopatogenesi dei quadri clinici di acne. Non essendo tuttavia disponibile alcun dato sulla ultrastruttura del comedone della cloracne da TCDD, si e ritenuto opportune procedere a una indagine ultramicroscopica su comedoni osservati nella cute di soggetti esposti alia diossina nell'ambiente di Seveso e comuni vicini. In considerazione della relativa limitatezza del materiale oggetto di studio, 1'indagine e stata prevalentemente condotta con mezzi ultramicroscopici e soprattutto col microscopic elettronico. 265 �Attuali conoscenze sul comedone Per una migliore comprensione dei dati della presente ricerca si ritiene opportune riportare il complesso delle attuali conoscenze sulla natura, sulla formazione, sulla struttura di questo elemento che, nella sua piccola entita clinica, e alia base di tanto diffusa patologia umana. II follicolo pilo-sebaceo, 1'organulo nel quale ed a carico del quale si forma e ha svolgimento tutta la patologia che segue alia formazione del comedone, e una struttura complessa, armonicamente strutturata, nella quale devono distinguersi varie parti. Esso e rappresentato essenzialmente da piu ripiegature dell'epidermide, la quale, nelle sue varie parti ed ai diversi livelli, cambia aspetto e funzioni dando luogo a strutture diverse. Nelle figure 1 e 2 viene illustrata schematicamente la formazione del follicolo pilo-sebaceo come si svolge nella vita fetale, attraverso tappe successive. Nella figura 3 viene mostrato il complesso dell'apparato pilo-sebaceo, mentre nelle figure 4 e 5 vengono illustrati rispettivamente il comportamento dell'ostio follicolare normale e quello dell'ostio in evoluzione cheratopoietica con formazione del comedone. Nel follicolo si distinguono quindi: a) il bulbo del pelo (2), costituito da un ammasso di cellule che, stimolate da un papilla connettivale (1) ricca di vasi, di nervi, di cellule e muscopolisaccaridi, proliferano rapidamente e si dispongono in file e strati concentric! che circondano il pelo, guidandone la maturazione e differenziazione; b) il pelo (3), costituito da cellule cornee cheratinizzate; c) la parete follicolare (8), rappresentata da una ripiegatura o infossatura deU'epidermide (4) che si spinge fino alia parte piu esterna del bulbo confondendosi con essa; d) la ghiandola sebacea (5), costituita da una differenziazione localizzata dell'epitelio che, a questo livello, cambia la sua funzione cheratinizzante in una degenerazione grassosa che si colliqua formando il sebo (6) che viene versato all'esterno e diffuso sulla superficie cutanea; e) 1'ostio follicolare (7), la parte piu alta, svasata del follicolo e le cui pareti hanno una struttura del tutto uguale a quella deU'epidermide della quale rappresenta una semplice ripiegatura. £ su quest'ultima struttura, sede della formazione e della residenza del comedone, che e opportuno fissare 1'attenzione. Se la parete dell'ostio follicolare si comportasse come 1'epidermide di superficie della quale e la continuazione, essa sarebbe sede di una piu o meno attiva produzione di 266 �&®^&&zfc? & &M 3i9(9£r <%$ w Fig. 1 267 �268 �269 �Fig. 4 270 �Fig. 271 �uno strato corneo che ben presto finirebbe con il riempire 1'ostio follicolare stesso, chiudendolo piu o meno ermeticamente. La figura 4 mostra come in questa sede il protoplasma della cellula basale non segue la normale maturazione cheratogenetica, come quella che avviene nell'epidermide con formazione di tessuto corneo (5), ma si distrugge e si colliqua totalmente (7) tanto che J'esito finale e rappresentato da un semplice guscio corneo vuoto e appiattito (8) che cade nell'ostio follicolare (6) e che viene quindi espulso facilmente all'esterno con la corrente del sebo (9). II risultato fondamentale di questo comportamento del tutto particolare e che 1'ostio follicolare rimane in tal modo sempre aperto e in grado di eliminare tutti i fattori di origine interna (grassi, frammenti di pelo, strutture cornee) ed esterna (smog, polvere, batteri, miceti, sostanze chimiche, parassiti animali, ecc.) che in esso sono sempre presenti. Dopo lo sviluppo sessuale, allorche la ghiandola sebacea sviluppa fortemente la sua attivita funzionale, il contenuto dell'ostio follicolare pu6, per evapc-razione e invecchiamento, addensarsi in una masserella compatta ed assumere clinicamente 1'aspetto di un comedone che, in questo caso e un « comedone falso »; esso infatti, costituito da sebo addensato e da materiali vari in esso contenuti, pu6 essere facilmente espulso con la pressione laterale, presenta un colorito giallastro di aspetto ceruminoso, e molle e friabile tanto che puo essere facilmente schiacciato fra due vetrini, consentendo I'osservazione microscopica del materiale in esso contenuto. In particolari condizioni di origine interna o esterna, professionali, ormoniche, tossiche o di altra natura, questo particolare comportamento « fisiologico » viene ad interrompersi e la parete dell'ostio follicolare assume (patologicamente) funzioni cheratogenetiche uguali a quelle di quella epidermide di superficie della quale costituisce una ripiegatura e la continuazione; la parete dell'ostio follicolare forma strati cornei come sulla superflcie epidermica e, non venendo eliminati, quesi si stratificano formando una massa cornea fittamente s'tipata ed ingranata che finisce col chiudere ermeticamente 1'ostio follicolare (fig. 5). £ questo il « comedone vero », struttura cornea compatta che di regola e difficile spremere avendo lo sbocco follicolare frequentemente un diametro inferiore alia sua maggiore circonferenza, che presenta un aspetto madreperlaceo e che non si lascia schiacciare neppure con pressioni piuttosto intense. Fra questi due tipi opposti e different! di comedoni esistono forme « intermedie » durature o transeunti, condizionate da stimoli cheratopoietici che agiscono piii o meno intensamente e piii o meno durevolmente sulla parete dell'ostio 272 �follicolare. £ al comedone « vero » che e legata la patologia infiammatoria dell'acne giovanile; questa tuttavia, tranne che nelle forme semplicemente comedoniche, necessita di uno stato particolare di impregnazione grassa tessutale, la seborrea, perche possa provocare la classica fenomenologia infiammatoria e suppurativa dell'acne giovanile. Di regola il comedone che si forma allo sbocco follicolare in seguito a motivi professional! esogeni (olio minerale per meccanica o da taglio per tornitori) o endogeni (prodotti ciclici clorati dell'industria che determinano la cloracne), e un « comedone falso » e pertanto, tranne scarse eccezioni in soggetti giovani e seborroici, 1'acne professionale decor re senza la fenomenologia infiammatoria (granulomi, pustole, fibrosi) che e invece caratteristica nell'acne giovanile. Questa premessa si e ritenuto opportune riportare affinche piu agevolmente possano essere comprese le finalita della presente ricerca, intesa a studiare ed esaminare sia la natura, la struttura e le caratteristiche del comedone osservato nei soggetti che hanno presentato nella zona di Seveso cloracne riferibile a TCDD, sia il significato che tali reperti possono assumere, I quadri di cloracne osservati sopratutto nei bambini (da 5-6 anni a 10-11 anni) delle scuole elemental! sono riferibili, per diversi motivi ,gia esposti in altra sede, all'azione della diossiha dell'ambiente che, introdot'ta nel1'organismo, si elirnina'attraverso la struttura follicolare. II meccanismo formativo ricalca in gran parte quello della cloracne osservata in vari stabilimenti nei quali prodotti clorati, volatili o no, present! nell'ambiente di lavoro, una volta inalati o deglutiti, vengono escreti attraverso le ghiandole sebacee. Che la cloracne osservata nella scolaresca di Seveso e comuni vicini possa rapportarsi ad eleminiazione di TCDD e confermato: 1) dalla comparsa delle manifestazioni comedoniche emerse con larga casistica successivamente all'episodio inquinante, mentre non erano state osservate in precedenza nella popolazione e neppure nei lavoratori della ICMESA; 2) dalle percentuali elevate della casistica patologica jnanifestatasi nella zona inquinata rispetto a quanto osservabile nei centri vicini, poco o nulla interessati dal1'inquinamento; 3) dal manifestarsi della cloracne soprattutto in soggetti che ebbero contatti immediati con la nube tossica o, successivamente, facili contatti con il suolo inquinato; 4) dalla sintomatologia un po' peculiare e specifica precedentemente ricordata. Che si tratti di eliminazione (escrezione) attraverse il follicolo e probabilmente per via sebacea del prodotto clorato, in questo caso il TCDD, e dimostrato non solo dalle sedi essenzialmente escretive dei prodotti clorati 273 �e dal risparmio costante di specifiche zone del viso che, al pari di quelle interessate dalla patologia comedonica, avevano avuto contatti con 1'ambiente, ma sopratutto dalla precisa simmetria con la quale la dermatosi si manifesta. I comedoni formatisi nei bambini colpiti da cloracne da TCDD non differiscono quindi . sostanzialmente da quelli osservati nei lavoratori affetti da acne clorica da prodotti industriali, anche se alcune caratteristiche morfologiche-evolutive conferiscono al quadro clinico, come gia ricordato, qualche aspetto un po' particolare. II fine della presente ricerca di verificare se 1'acne clorica da TCDD puo rapportarsi o confrontarsi con quella professionale da composti clorati, incontra pregiudizionalmente una grave difficolta sopratutto nella diversa eta delle due categoric di soggetti, infantile quello da TCDD e adulta quella dei lavoratori deH'industria. Tale difFerenza ha un significato fondamentale in quanto mentre il bambino ha una ghiandola sebacea meno funzionante dell'adulto, ha un ostio follicolare normale, pervio e non presenta normalmente comedoni prima del1'eta prepubere, nell'adulto la secrezione sebacea e abbondante e 1'ostio follicolare ,pu6 tendere spontaneamente a riempirsi con xnateriale addensato a costituire un comedone falso. Sotto un profile clinico-morfologico e sperimentale il comedone osservato nei bambino affetto da cloracne da TCDD pu6 ritenersi fondamentalmente un comedone falso o intermedio che non diversifica significativamente da quello della cloracne professionale. N&J numerosi follicoli spremuti il comedone pote infatti testrarsi con discreta facilita anche se presentd consistenza piuttosto marcata nei senso che, pur non presentando i caratteri del comedone vero, madreperlaceo, compatto, non si dimostro neppure costituito da un semplice 'ammasso grassoso facilmente schiacciabile e spalmabile su vetrini come e caratteristico del comedone falso. La sua untuosita si dimostr6 molto modesta e allo schiacoiamento si framment6 in minuti granuli fra loro differenziati. Mentre il comedone falso presenta una certa solubilita nei vari solvent! lasciando all'osservazione microscopica solo detriti e membrane cellulari, il comedone da TCDD, sottoposto al trattamento con vari solvent! apparve ben poco modificabile mostrandosi sia al microscopio ordinario, come a quello a fluorescenza ed a luce polarizzata, costituito da ammassi opachi, irregolari, addensati. Questo particolare comportamento che si differenzia ^bbastanza sensibilmente da quanto osservabile comunemente nell'acne giovanile, tende ad assegnare al co274 �medone osservato nei bambini affetti da cloracne da diossina, gia ad un esame macro e microscopico generale, una struttura, una composizione ed un comportamento particolari. £ opportune* considerate che il TCDD viene ritenuto normalmente un potente cheratogeno, capace di di provocare induzione cheratinizzante anche in strutture cutanee normalmente poco attive in tale senso. In via ipotetica questo comportamento potrebbe essere legato alia capacit^ della diossina di incidere sulla gib labile struttura ribosomiale della cellula dell'epitelio cutaneo accelerando e stimolando una formazione di cheratoialina alia cui attivita enzimatica e legato il processo di maturazione della cheratina. II problema patogenetico della formazione del cqmedone nella cloracne in generale ed in quella da TCDD in particolare, rimane quindi ancora aperto ed ogni indagine alia sua risoluzione presenta notevole interesse. Nell'ambito di una serie di ricerche sperimentali intese a stabilire con la maggiore dimostrativita possibile se la formazione del comedone della cloracne 6 stimolato da prodotti giunti nel follicolo attraverso il torrente circolatorio o dall'esterno, s'e ritenuto opportuno intanto esaminarne la struttura, la formazione e la composizione. La tecnica impiegata nella ricerca pu6 essere cosl schematicamente sintetizzata: — comedoni espressi da follicoli del volto di bambini di Seveso, o comuni limitrofi, portatori di cloracne sono stati fissati per due ore in liquido di Karnowsky (paraformaldeide al 2,5 % e glutaraldeide al 5 % in tampone f osfato secondo Sorensen; — passaggio successivo per altre due ore in osmio alTl %; — disidratazione quindi nella scala degli alcoli e in ossido di propilene; — inclusione in Epon 812 (resina epossidica); — taglio dei pezzi con ultramicrotomo LKB e colorazione delle sezioni con acetato di uranile e citrato di piombo. I preparati cosi ottenuti venivano osservati con Microscopio Elettronico Philips M 300 ed i reperti piu evident! e dimostrativi fotografati. Nell'iconografia che segue vengono esposte immagini di comedoni analizzati a mezzo del microscopio elettronico, confrontando gli aspetti ultramicroscopici del comedone falso e del comedone vero quali risultano da studi ed esperienze precedentemente eseguite sull'acne volgare, con quelli dei comedoni del volto di bambini della zona contaminata da TCDD. 275 �Le fotografie da 1 a 8 mostrano con evidenza i vari aspetti della possibile evoluzione della cellula della parete dell'ostio follicolare. Oltre alia dimostrazione delle'voluzione « fisiologica » che porta allo svuotamento della cellula con residue guscio membranoso immerso nella massa amorfa del sebo e che viene eliminato con la corrente di questo (Fig. 1 2 - 3 - 4 ) , vengono dimostrate (Fig. 5 • 6 - 7 - 8) le different! possibilita di piu o meno intensa cheratinizzazione e corneificazione delle cellule, con evoluzione del tutto analoga a quella dello strato corneo di superficie, e che portano alia formazione del comedone. Perche quest'ultimo si realizzi occorre pero che tale processo di cheratinizzazione, che in tal caso assume carattere patologico, abbia carattere di continuita. Come la serie delle fotografie (da 1 a 8) dimostra, il processo di differenziazione cheratogenetica della parete dell'ostio follicolare puo essere discontinue, alternando strati di cellule cheratinizzate con altri di cellule incompletamente evolute o vuote. £ evidente che in tal caso si crea una disomogeneita del comedone (intermedio) che porta alia sua frammentazione ed alia sua eliminazione. In considerazione della varieta degli stimoli interni ed esterni che possono agire a livello della parete dell'ostio follicolare, e da ritenere che questa situazione debba verificarsi frequentemente e che pertanto, affinche si realizzi la formazione del comedone sia necessaria, non solo una cheratinizzazione intensa, ma soprattutto continua della parete dell'ostio follicolare. Nella figura 9 e nelle successive vengono invece riportati reperti osservati al microscopio elettronico con lo studio ultrastrutturale di comedoni espressi dal follicolo del volto di bambini affetti da cloracne della zona di Seveso e Comuni vicini. 276 �FIGURA 1 - Evoluzione fisiologica delta cellula delta parete dell'ostio follicolare. Su un jondo amorfo costituito da sebo si notano nutnerosi « stracci membranosi» appiattiti e collabiti, fappresentanti membrane di cellule completamente svuotate; alcuni elementi conservano detriti di materiale amorfo residua non ancora eliminate. 277 �FIGURA 2 - Elementi membranosi analoghi a quelli della figura 1. Si osservano pacchi di membrane « desquamate » della parete dell'ostio follicolare immerse in ,un jondo omogeneo, Alcuni elementi presentano residui protoplasmatici amorft. 278 �FIGURA 3 - Nel fondo omogeneo costituito da sebo si osserva.no membrane di cellule svuotate; sono presenti alcuni gusci membranosi con residui omogenei in via di svuotamento con dementi fibrillari cheratinici isalati e •frammentati. 279 �FIGURA 4 - Comedone faiso. II processo delta distruzione cellulare e la iormazione di gusci membranosi e presents e prevalente, ma tale processo e incomplete in molti elementi che presentano residui amorfi protoplasmatici. 280 �FIGURA 5 - Comedone intermedia. It processo di disfacimento del con.te.nuto cellulare e incomplete e non si osservano gusci membranosi del tutto vuoti. Alcuni eletnenti presenta.no contenuto compatto elettrondenso vacualizzato, altri presentano accenno alia cfreratinizzazione con accenni ad una formazione fibrillare frammentata e dispersa. Gli element! cellulari sono per lo piii isolati •fro. loro anche se alcuni di essi sono fra loro adesi e ammassati. 281 �FIGURA 6 - Comedone intermedia. II processo della distruzione protoplasmatica e la formazione di gusci membranosi vuoti e praticamente assente, mentre alcune cellule presentano materials residua amorfo addensato con vacttoli (distruzione protoplasmatica ma non svuotamento della cellula) Altre mostrano tendenza ad una corneificazione ridotta, parziale, con /ormozione di isolate fibrille cheratiniche carte e -frammentate, Le cellule sono adese jra loro, ma gli incastri fra le squame sono scarsi e semplici. 282 �FIGURA 7 - Comedone vero. Le cellule prodotte dalla parete dell'ostio follicolare sono tutte piti o meno nettamente corneificate, jra low stipate e ingranate, costituenti uno zafio corneo praticamente compatto, solido e compresso nell'ostio -follicolare. La cheratinizzazione & piti o meno completa, con fibrille cheratiniche carte e ammassate. 283 �FIGURA 8 - Comedone vero. Tipico comedone complete •formato in seguito ad una continua ed uniforme cheratinizzazione delle cellule delta parete dell'ostio -follicolare. La cheratinizzazione e presents praticamente in tutti gli elementi cornel che sono ammassati ed ingranati. II processo cheratogenetico e, in questo caso, praticamente sovrapponibile a quello delta epidermide di superftcie. 284 �FIGURA 9 - Cellula isolata di elemento comedonico. £ evidente la matumzione dell'elemento che, per quanta isolate, presenta aU'interno del guscio membmnoso, di aspetto normale, una cheratinizzazione evidente con fibre isolate, ma evidenti e spesso lunghe. Tali aspetti rappresentano il reperto comune, mentre molto raro e il riscontro di elementi cellulari del tutto svuotati e collabiti. 285 �FIGURA 10 - Elementi cellulari isolati, uno del quali appare in gran parte svuotato; degna di rilievo nell'elemento piii completo I'intensa e marcata cheratinizzazione con presenza di fibre lunghe ed abbondanti costituenti un reperto precedentemente non rilevato. 286 �FIGURA 11 - Reperto analogo al precedente ma nel quale risuUa con particolare evidenza I'intensita del -fenomeno cheratogenetico dimostrato dall'abbondanza, dalla lunghezza e dall'evidenza delle fibre cheratiniche intracellulari. Di rilievo lo spessore della cellula, indice di un processo di maturazione cheratinica molto veloce, anticipate rispetto alia norma. Degna di nota la presenza accidentale di spore di pityrosporon ovalis nel sebo circostante. 287 �FIGURA 12 - Desquamazione delta parete dell'ostio •follicolare a earattere discontinue; a cellule analoghe a quelle delte figure precedenti e che dimostrano un processo di cheratinizzOZione intense, complete e veloce, si alternano elementi con struttura flbriltare cheratinica gib. indotta e composta di fibrille corte in elementi omogeneizzati elettrondensi. Di rilievo la presenza di residui desmosomici che, unitamente at reperti precedenti, indicano nell'andamento del •fenomeno un'evoluzione maturativa piuttosto veloce. 288 �FIGURA. 13 - II reperto e simile al precedente e dimostra uno stato di cheratinizzazione avanzata. Tutte le cellule sono sede di tin notevole sviluppo fibrillare e di una differenziazione maturativa piuttosto accelerata. Degna di nota la presenza di vacuoli nelle. cellule gia maturate, indice di distruzione recente degli organelli. La grandezza delle cellule, la fitta rete -fibrillare, di non comune tntensitb e spessore, la scarsezza degli incastri reciproci fra le cellule, tendono ad indicare una evoluzione cheratinica veloce e tendenza maturativa accelerata. 289 �FIGURA 14 • Reperto analogo al precedente con un grado di maturazione cheratinica spiccato, con notevoli quantita di elementi fibrillari in quasi tutte le cellule. Anche se questo reperto pud avvicinarsi a quanta pud osservarsi nell'acne comedonica comune sono tuttavia degne di rilievo la relativa uniformita del vari elementi cellulari, indice di continuity, e regolarita dello stimolo cheratinizzante. Anche se le cellule si accostano fra loro, la velocita evolutiva non consente la realizzazione di incastri •fra i vari elementi. II comedone rimane pertanto piuttosto jriabile e dissociabile. �FIGURA 15 - Reperto analogo ai precedenti, ma nel quale e particolarmente evidente I'abbondanza delle strutture fibrillari cheratiniche, lunghe, grosse e abbondanti, nonchi la persistenza di residui nucleari. Entrambi questi •fenotneni rappresentano un indice di notevole intensita maturativa e velocita evolutiva. 291 �FIGURA 16 - Reperto uguale a quello delta figura 15. Notevole I'intensita delta produzione cheratinica, 292 �FIGURA 17 - Elementi cellulari cheratinizzati ad evoluzione meno veloce; formazione di incastri ed adattatnenti fra le membrane delle cellule adiacenti. Nonostante la cheratinizzazione di grado avanzato e la organizzazione cellulare particolare, il reperto nan pud considerarsi a carattere specifico e rientra /ra i comuni aspetti ultramicroscopici di van tipi di comedone. 293 �FIGURA 18 - Reperto del tutto analogo a quelli delta figura 16 e 17. Di rilievo anche qui lo spessore degli dementi cellulari, in contrasto con I'avanzato grado di maturazione cheratogenetica. Le cellule si incastrano bene -fra loro e la fonnazione di un vero comedone e in corso, 294 �FIGURA 19 - La desquamazione delta parete dell'ostio follicolare & molto irregolare e le cellule, tutte piti o meno intensamente maturate, si dispongono capricciosamente e irregolarmente. Anche se in minor grado che nell'elemento riportato nella figura 17, anche in questo caso la policentricita dei /ocolai di -formazione del comedone lo rendono friabile e meno compatto. II reperto tuttavia nan pud considerarsi caratteristico e specifico. 295 �FIGURA 20 - Comedone abbastanza ben strutturato. Le cellule sono tutte ripiene di materiale cheratinico abbondante ed assumono una disposizione ed una struttura che ricorda il comedone vero osservato anche nei soggetti offetti da acne giovanile. 296 �Commento II complesso del reperti ottenuti con I'osservazione macro-microscopica e soprattutto con quella effettuata col microscopic elettronico su element! comedonici estratti da follicoli di bambini affetti da cloracne rapportabile a TCDD, si presta ad alcune considerazioni. Tali osservazioni possono essere succintamente compendiate come segue: — il contenuto dell'ostio follicolare del soggetti presi in considerazione, pur presentando caratteri general!, microscopici ed ultramicroscopici similari a quanto osservabile nei soggetti affetti da acne volgare, ne differisce tuttavia per alcune particolarita; — dal punto di vista generale macroscopico, i comedoni esaminati non hanno i caratteri del comedone vera; essi possono infatti essere espressi con discrete facilita, non appaiono madreperlacei e allorche vengono compressi fra due superfici rigide si schiacciano e frammentano in granuli minori senza per6 che possano essere strisciati sotto forma di sostanza grassosa sebacea come il comedone falso, Questo aspetto defmisce il comedone studiato corns « intermedio », con caratteri un po' peculiar!, divers! dal comedone vero e da quello falso; — 1'esame microscopico ordinario dei component! dei comedoni esaminati dimostra la presenza prevalente di cellule cornee isolate, a guscio normalmente maturate, ma svuotate nel loro interno dai reattivi; — in complesso quindi, in base a quest! caratteri, il comedone dei bambini della zona di Seveso affetti da cloracne non diversifica apprezzabilmente da quanto osservabile nell'acne volgare; — reperti particolari a carattere specifico sono stati invece osservati con 1'impiego del microscopic elettronico. Tali elementi caratteristici possono essere cosl descritti: 1) il guscio della cellulla cornea e di aspetto regolare; la membrana cellulare matura quindi normalmente; 2) le cellule cornee desquamate della parete dell'ostio follicolare solo eccezionalmente si svuotano completamente come di norma, in modo da poter essere facilmente eliminate; questo processo «fisiologico» evolutive praticamente non si verifica; 3) nell'interno della cellula cornea e sempre visibile una piu o meno ricca rete fibrillare di natura cheratinica, ben marcata ed evidente, talvolta disposta in reticolo lasso, talvolta piu compatta, ma comunque sempre prescnte e caratterizzante il contenuto del guscio membranoso della cellula cornea; 4) tali fibrille cheratiniche sono particolarmente evi297 �dentl, lunghe e dbbondanti anche nelle cellule cornee isolate che, per il loro aspetto e la loro ampiezza devono ritenersi di relativamente recente formazione; 5) e questo aspetto particolare, che emerge in tutte le fotografie elettroniche del comedone in studio, ma con particolare evidenza nelle fotografie n. 9 - 10 - 11 - 12 • 13 e 15, il reperto piu importante, caratteristico e determinants della ricerca; 6) tale reperto tende ad indicare che la formazione fibrillare cheratinica, oltre che con particolare intensita, si svolge in tempo relativamente precoce e velocemente; a conferma di tale asserto, che diversifica sensibilmente i comedoni in esame da quelli dell'acne volgare, puo essere invocato il riscontro di residui desmosomiali e soprattutto nucleari; 7) allorch^ 1'evoluzione di questa fenomenologia e piu lenta, si osservano element! cellular! piu piatti, con fibrille cheratiniche piu compatte e addensate nel loro interno, con aspetti piti raffrontabili a quelli del comedone vero, ipercheratosico, dell'acne volgare; anche se questi ultimi reperti appaiono meno specific! e caratteristici e sono rapportabili a quanto gia noto nel comedone dell'acne volgare, pur tuttavia il contenuto cellulare deve ritenersi piu ricco di cheratina che di solito, come dimostra il maggior numero di elementi fibrillari e la maggior e opacita al fascia elettronico; 8) da osservare infine come, in complesso, mentre nel1'acne volgare il processo cheratosico dell'ostio follicolare sia solitamente discontinue, alternando fasi di maturazione piu o meno completa a fasi di disfacimento del contenuto cellulare, nel comedone da cloracne del bambini di Seveso tale processo cheratogenetico evolva con piu costanza e maggiore regolarita e continuita indicando la presenza continua e duratura di un fattore stimolante cheratogeneticamente attivo. Una piu intensa, continua e spiccata induzione cheratogenetica, con una evidente e costante produzione di "fibre cheratiniche abbondanti, lunghe e di accelerata formazione, caratterizza quindi la struttura e la composizione del comedone del bambini di Seveso differenziandola da quanto e stato sinora osservato net comedoni deWacne volgare. Tali particolarita di comportamento nella evoluzione e maturazione delle cellule cornee della parete dell'ostio follicolare rispetto a quanto sinora osservato nella norma o nella patologia attualmente nota di tale sede, costituiscono evidentemente una particolare risposta ad uno stimolo diverso da quelli abituali che agiscono in condizioni normal! o nella patologia gia conosciuta. I dati della presente esperienza non permettono di affermare con certezza che il particolare comportamento 298 �della cellula della parete follicolare nella forma/ione del comedone debba essere senz'altro ascritto ad azione del TCDD; 1'impossibilita di ottenere una quantita di comedoni tale da permettere la dimostrazione del TCDD con i mezzi chimico-fisici di rilevazione a tutt'oggi in nostro possesso, non consente I'affermazione sicura ed indiscutibile della presenza della diossina nel follicolo pilo-sebaceo e I'attribuzione ad essa della fenpmenologia osservata. Un rapporto fra interferenza del TCDD e reperti osservati puo tuttavia essere ipotizzato per i seguenti motivi clinici e sperimentali: a) i comedoni provenivano da soggetti presentanti sintomatologia clinica di cloracne e che risiedevano in zone inquinate da TCDD; b) tali comedoni erano presenti in bambini inferior! ai 10 anni e privi di qualsiasi segno di acne volgare; c) nel territorio di residenza dei soggetti non vi sono lavorazioni in grado di dare manifestazioni cliniche del tipo della cloracne e che possono essere ascrivibili a cause al di fuori della TCDD; d) la TCDD esplica una forte ed intensa attivita cheratogenetica su tutte le strutture cornee della cute e nei comedoni esaminati 6 stata evidenziata una maturazione cheratogenetica delle cellule dell'ostio follicolare di una intensita e di una peculiarita quale non ancora rilevata in analoghe condizioni patologiche; e) oltre all'intensita maturativa cheratogenetica anche la velocita della differenziazione pub rappresentare un elemento indicativo della presenza attiva di un fattore causale diverso e specifico. La possibility che la vivace e veloce maturazione cheratinica evidentemente legata alia presenza di un fattore ad azione altamente cheratinizzante, possa essere condizionata dalla presenza del TCDD nell'ostio follicolare, probabilmente in seguito ad una sua eliminazione attraverso la ghiandola sebacea, potra essere affermata con certezza solo allorch6 i mezzi di analisi della diossina avranno raggiunto una sensibilita tale da permettere la dimostrazione della sua presenza nel contesto di un solo comedone. Ci6 nonostante, in base alle particolarita della composione e della struttura dei comedoni presi in esame, quali emergono dalla ricerca eseguita, un rapporto diretto fra fenomenologia osservata ed interferenza del TCDD non pu6 essere esclusa. Riassunto Lo studio ultramicroscopico dei comedoni di aleum bambini affetti da cloracne della zona di Seveso, ha evi2*9 �denziato nella loro composizione ultrastrutturale elementi che possono differenziarli dai comedoni dell'acne volgare e che indicano la presenza nell'ostio follicolare di un fattore attivamente cheratinizzante. Per 1'aspetto del reperti ottenuti e per le particolari condizioni clinico-epidemiologiche, gli autori ritengono che un rapporto diretto tra formazione e caratteri peculiar! di quest! comedoni ed interefenza della diossina non possa essere esclusa. 300 �SELEZIONE BIBLIOGRAFICA SUL TCDD: RISCHI E PATOLOGIA NELL'UOMO AXBLSON O., Aspects on confounding in occupational health epidemiology. Scand. J. Work. Environm. Health (1977) in press. (284) AXBLSON O., A review on Swedish epidemiologic studies with relations to chlorinated dibenzodioxines. 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For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 092 Folder The folder containing the original item. 2304 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Source A related resource from which the described resource is derived Quadernidi Documentazione Regionale 6 Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource April 20 1977 Title A name given to the resource La Salute nell'area del disastro ICMESA [Health in the Area of the ICMESA disaster] Subject The topic of the resource civilian impact congenital birth defects chloracne Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 016 Folder The folder containing the original item. 0168 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Whiteside, Thomas Source A related resource from which the described resource is derived The New Yorker Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1970 Title A name given to the resource Letter to The Editors, "The New Yorker," June 24, 1970 Subject The topic of the resource Ranch Hand civilian impact popular press herbicide regulation https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/83e9967701deb14815fe16c14594eaf9.pdf f2c521d5b52571c48677e07e9a93d151 PDF Text Text Item ID Number 00421 Author Anonymous Epidemiologic Studies Program, Human Effects Monitor! RODOrt/ArtiClO TltlO ReP°rt of Assessment of a Field Investigation of SixYear Spontaneous Abortion Rates in Three Oregon Areas in Relation to Forest 2,4,5-T Spray Practices Journal/Book Title Year 1979 Month/Day February 28 Color Number of Images OeSCriptOU Notes 104 Alvin L Youn 9 filed tnis itern under the category "Human Exposure to Phenoxy Herbicides and TCDD" Tuesday, February 06, 2001 Page 422 of 526 �RESORT OF ASSESSMEOT OF A FIELD OF SIX-YEAR SPOnaMEOUS ABORTION RATES IN THREE OREGON AREAS IN RELATION TO FOREST 2,4,5-T SPRAY PRACTICES Prepared by the Epidemiologic Studies Program^ Human Effects Monitoring Branch , Benefits and Field Studies Division, \JiOA February 28, 1979 �TABLE OF CONTENTS Page List of Tables ii List of Figures iv Chapter I Introduction II Purpose and Scope 1 6 III Methods 8 IV Results 37 V Summary and Conclusions 77 Appendix A Questionnaire: Oregon Miscarriage Investigation 80 B Labor Room Statistics, Jackson Memorial Hospital 99 �LIST OF TABLES Table 1. 2. 3. Page Selected Agricultural Statistics for Counties Including the Study, Control and/or Urban Areas 18 Zip Codes Corresponding to the Study, Urban, and Control Areas 20 Total Acres Treated and Pounds 2,4,5-T Used in Alsea Basin (1972-1977) 4. 22 Applications of 2,4,5-T by Day and Month in the Alsea Basin (1972-1977) 5. 6. 24 Annual Admissions and Births in Hospitals in Study Urban, and Control Areas , 30 Number of Hospitalized Spontaneous Abortion Cases for • Study, Urban, and Control Areas 7. 8. 9. 10. 33 Number of Hospitalized Spontaneous Abortion Cases for Study, Urban, and Control Areas, Accummulated by Month.. 39 Hospitalized Spontaneous Abortion Cases by Study, Urban, Control Area, and Age Group of Patient 40 Number and Percent of Spontaneous Abortions According to Length of Gestation in the Study, Urban and Control Areas 41 Total Number of Births by Months for the Study, Urban, and Control Areas 11. 42. Number of Births Corresponding to the Month of Spontaneous Abortions in the Study, Urban and Control Areas 43 11 �LIST OF TABLES Table 12. Page Monthly Spontaneous Abortion Index for the Study , Urban, and Control Areas ............................. 44 13 . Abortion Index by Period, Area, and Month...................47 14. Analysis of Variance of Abortion Index by Period, Area, and Month ..................................... 51 15. Parameters of the Model "Index « A + B Sin (2J t-D)" for the various areas.......................T...............57 16. Study Area Index Corrected for Phase Shifts Study minus Control — 1 month lag................................58 17. Study Area Index Corrected for Phase Shift, Study minus Urban --- 2 month lag....................... ..........59 18. Study Area Index Corrected for Phase Shifty Study minus (Urban plus Control)-'—2 month lag. . .................60 . 19. Number of Births per Month and Unweighted Abortion Index for the Study, Urban, and Control Areas ............... 64 20. Cross - Correlation of Corrected Study Area Index with Spray Data ....................................... 68 21. Pounds of 2,4,5-T Applied in the Alsea Basin and Abortion Index for the Study Area by Month and Period. 22. Cross-Correlation of Study Area Abortion Index with Spray Data ............................................. 70 23. Study and Urban Area Physician Interviews: Estimated Numbers of Spontaneous Abortions Treated Annually and Percentages Hospitalized................................... . 74 iii �LIST OF FIGURES Figure Number Page 1. Oregon 2. Study Area in Lane, Lincoln and Benton Counties of Oregon .......................................... 10 3. Land Cover in Lincoln, Benton, and Lane (Partial) Counties, Oregon ............................................. 11 4 . Control Area in Malheur County, Oregon ...................... 14 5 . Land Cover in Malheur County, Oregon........................15 6 . Urban Area in Benton County, Oregon.........................17 7. Acres Sprayed with 2,4,5-T in Alsea Basin Accumulated by Respective Month, 1972-1977 .......... ........ 25 8. Pounds of 2,4,5-T Sprayed in Alsea Basin Accumulated by Respective Month, 1972-1977.............. ---- 26 9 . Hospitals in Study and Urban Areas..........................28 10 . Hospitals in Control Area................................'. . . 29 11. Plot of Monthly Spontaneous Abortion Index . for the Study, Urban, and Control Areas ..................... 45 12. Abortion Index for the Study Area by Month and Period.......................................... . 48 . 13. Abortion Index for the Control Area by Month and Period ............................................ 49 14. Abortion Index for the Urban Area by Month and Period ............................................. 50 15. Spontaneous Abortion Index, 1972-1977 For the Study Area and the Combined Control and Urban Areas ..................... 55 iv �LIST OF FIGURES Figure Number 16. Page Study and Control Areas: a) Combined Urban and Control Index; b) Study Area Index; c) Urban and Control Index Shifted Back Two Months 56 11. Predicted and Observed Points for the Study Area 61 18. Predicted and Observed Points for the Urban & Control Area 67 19. a) Study Area Abortion Index Corrected for Phase Shifted Urban Index b) Pounds of 2,4,5-T Sprayed by Month 65 Cross-Correlation of Study Area Abortion Index with Spray Pattern in Total Pounds 2,4,5-T applied by Month, 1972-1977 66 20. �Chapter I INTRODUCTION One of the widely used chlorophenoxy herbicides is the chemical 2,4,5-trichlorophenoxy acetic acid, commonly referred to as 2,4,5-T. A selective herbicide, 2,4,5-T is especially useful for brush control on rangeland, along right-of-ways, and in conifer forest habitats. The parent acid is formulated in a variety of emulsifiable esters and specific amine salts registered for use in both Canada and the United States. Many studies have been conducted to determine the fate of TCDD in the environment. Since TCDD is reportedly not mobile in soil, it is not considered to be a risk in ground water. TCDD does not accumulate in vegetation (1). In comparison with other pesticide products, the phenoxy herbicides are relatively non-toxic to mammals, and 2,4,5-T is classified as moderately toxic with an acute oral LD_ (rat) at 500 mg (acid basis) Ag (2). However, low levels of TCDD have been shown to have oncogenic effects in rodents and related effects in primates. Fetotoxicity and teratogenicity have been demonstrated at low levels, with the appearance of cleft palate and kidney anomalies in rats, mice, and hamsters. toxic effects in avian species have also been reported (1). Embryo- �In July, 1978, Staff of the EPA Office of Pesticide Programs (OPP) and Colorado State University epidemiologists met in Oregon with local and State health officials to begin an investigation into a group of women living in the vicinity of Alsea who claimed they had experienced miscarriages because of herbicide spraying in the course of forest management. The investigation was precipatated in late June, 1978, when EPA received a letter signed by eight women living in this area who had experienced 10 miscarriages since 1973. The women claimed to be surrounded by forest land which has been sprayed for years with herbicides known to contain dioxin. They also charted their dates of miscarriage and related dates the forest areas were sprayed. Each of the women was under a physician's care at the time of miscarriage, and neither the women nor their doctors could ascertain the reasons for abortion. The investigators met with four of the women to discuss the circumstances of their reported exposure and any possible relationship to their subsequent miscarriages. Following the visit by EPA and Colorado State University staff, an extensive health questionnaire (Appendix A) was designed jointly by OPP's Epidemiologic Studies Programs (ESP's) in Miami, Iowa, South Carolina and Colorado, in which detailed questions on self and family pregnancy and medical histories, environmental aspects, diet, occupational and household pesticide usage were included. During the first week of August, 1978, an epidemiologist from Colorado's ESP administered the questionnaire to nine women who had experienced 13 confirmed miscarriages from May, 1973 to March, 1978. �During late August and early September, the health questionnaire and related data (spray application, vital statistics, etc.) were evaluated independently by 10 experts in the fields of obstetrics, gynecology, epidemiology, biostatistics, reproductive endocrinology, and perinatal medicine. The consensus of the reviewers was that: 1. the spontaneous abortions did appear to follow a seasonal pattern (two of the reviewers noted the seasonal relationship but drew no conclusions); 2. Good Samaritan Hospital records for Benton County women for the years 1975-77 showed numerically higher rates of spontaneous abortions per live births during Jan,, Feb., Mar., and Oct., Nov., and Dec., of each year than during April through Sept. (these records were based on stillbirths of terms greater than 20 weeks). Conversely, 10 of the 13 miscar- riages reported by the Alsea participants occurred during the months of.April through September (1973-1978); 3. there was a high numerical incidence of March to June miscarriages (nine of 13) among the Alsea participants. However, there was concern that the reports might comprise a biased sample (albeit unintended) of all miscarriages that occurred within the area and years under investigation; �4. a causal relationship between forest herbicide spraying and reproductive wastage had not been demonstrated from the data presented. Opinions ranged from ". . .no evidence of a causal relationship . . ."to "I cannot support or refute a cause and effect relationship ..." Reviewers either stated or inferred that there was no real evidence of an epidemic based on the data presented. An analysis of the data by staff of OPP's Human Effects.Monitoring Branch (HEMB) identified: 1) the possibility of a relationship between time of spraying and conception and subsequent abortions among the Alsea women; and 2) the fact that, while State and county records of spontaneous abortions are given for terms of 20 weeks or greater, 12 of the 13 miscarriages experienced by the women in Alsea were for terms of less than 20 weeks. Based upon the comments of the reviewers and HEMB staff, OPP undertook to develop data on spontaneous abortions of 20 weeks duration or less in the Study area and in a comparable control population. o �The current study of 6-year spontaneous abortion rates in three Oregon areas was initiated by the Human Effects Monitoring Branch, Office of Pesticide Programs, in October of 1978. The study was accomplished under contract to the Epidemiologic Studies Program (ESP) projects in Colorado, Florida and Idaho. Scientists from the Colorado Project, under the direction of Dr. Eldon Savage, organized and conducted the field investigations, developed the data including the spontaneous abortion index, and prepared much of the report. Idaho project staff assisted in collection of hospital data in Malheur County. Statistical analysis and tie interpretative narrative were developed by Drs. Robert Duncan and Thomas Keefe of the Florida and Colorado projects, respectively. The following scientist were instrumental in the successful development and conduct of the study: Dr. Eldon P. Savage, Director, Colorado ESP, Colorado State University Colorado ESP Staff: Drs. Thomas Keefe, Robert Zimmerman and Richard Hayes; Messrs. William Wheeler, Lawrence Mounce and Jerry . Rench; Ms. Lois Cox and Ms. Barbara Stevens. Idaho ESP Staff (Dr. Charles Brokopp, Director): Ms. Jill Wyatt and Ms. Pamela Smith. Dr. Robert C. Duncan, Director, Florida ESP, School of Medicine, University of Miami. HEMB Staff: Drs. Jack Griffith and Charles Miller, Mr. Robert Heath and Ms. Mary Frankenberry. This report was organized and edited by: Jack Griffith, Ph.D. Robert Heath, M.S. Mary Frankenberry, B.A. �Chapter II PURPOSE AND SCOPE The purpose of this study was to assess the rates of spontaneous abortion occurring in a forested region of Oregon's Coastal Range, centered' about the Alsea basin, where 2,4,5-T has been commonly used in forest management/ and to compare those rates with rates occurring in a comparable control area. Specific objectives of the study were to test the following hypotheses: a. whether or not differences in spontaneous abortion rates exist between the study and control populations; b. whether or not seasonal variations in rates exist within the study and control populations; c. whether or not such variations, 'if they exist, can be associated with time and concentration of spray applications in the study area. The data are limited to in-patient records of women hospitalized for spontaneous abortions of less than 20 weeks term, based upon; a. the observation that 12 of the 13 miscarriages reported by the original nine participants were for terms of less than 20 weeks duration; �b. the assumption that a possible chemical effect would be most likely during the first trimester of pregnancy and could therefore be masked in abortion data spanning the entire nine months of term. �Chapter III METHODS The methods used in this study consisted of defining the study area, developing/confirming a 2»4,5-T use history in that area, researching U.S. Postal ZIP code boundaries, selecting a control area, defining an urban area, abstracting spontaneous abortion data from the hospitals in the three areas, interviewing area physicians, retrieving county birth data from Oregon computer tapes, and collecting various descriptive data ancillary to the study. Description of the Study Area The Study Area comprises approximately 1600 square miles of Oregon's forested Coastal Range (Figures 1 and 2). It was selected so as to be centered around the "Al'sea basin", an area of approximately 400 square miles. The Study area includes the western half of Benton County, northwestern Lane County and all but the northern and northwestern reaches of Lincoln County. It is bounded on the west by approximately 70 miles of the Pacific Coast entending from.Lincoln City southward to Florence, and extends inland for distances ranging from 10 to 35 miles. (Exact boundaries conform to U.S. Postal ZIP boundaries.) The Study area includes all but the northern and southern reaches of the Siuslaw National Forest. Interspaced throughout one numerous commercially owned and Bureau of Land Management forested acreages (Figure 3). Mountain elevations of approximately 1,000 feet are not uncommon? peak elevation is slightly more than 4,000 feet. �Figure 1. O IO OREGON 20 30 SO 60 �Figure 2. Study Ar ea in Lane, Lincoln and Benton Counties of Oregon ci^^±^rt^±^±i^^^ STUDY AREA _3_0 SCALE in �3. Land Cover in Lincoln. Bento, and Lane (p.rtl.1, Co.nt.es O.e.on FOREST CROP &/or RANGE �Drainage is primarily westward; principal rivers include the Siletz, Alsea, Yaquina and the Siuslaw. Eastern fringes of the area drain eastward into the Willamette Valley. Maximum runoff is reached generally during the winter months as the result of storms off the Pacific occurring usually as rain. There is little snow accumulation. The Study area is predominantly rural. The four hospitals in the area are located in the four largest towns: Newport (pop. 5,200); Lincoln City (4,200); Toledo (2,800); and Florence (2,250). Each of these hospitals was utilized in the study. With the exception of Philomath (1,700), all other towns/villages have populations of less than 1,000. Alsea has a population of 400 (1970 census). All of the nine women who participated in the first phase of the investigation resided, at the time of pregnancy, in rural residences located within 12 miles of Alsea. All but one of the women resided in the Alsea River watershed; the ninth resided southwest of Philomath in the Corvallis watershed. Description of the Control Area After careful review and consultation with staff of the Oregon State Health Department, the Control area was selected in Malheur County, Oregon. Selection was based on the following criteria: 1. The area had little or no use of 2,4,5-T. •?- The area is primarily rural, as is the Study area. �3. Physician practices and hospital facilities were expected to be similar to those in the Study area. 4. The area bore topographic similarities to the study area, being of similar elevation and, although not mountainous, having rugged terrain (escarpments, rolling hills, arroyos, canyons). The Control area comprises four contiguous postal ZIP code zones in the northeastern part of Mal,heur County (See Figure 4). The area covers approximately 1,000 square miles and is bounded on the east and northeast by the Snake River, which there forms the Oregon-Idaho boundary. Several creeks drain the area eastward into the Snake River. Approximately 90 percent of the area is classified as rangeland, sagebrush being the dominant vegetation. Cropland accounts for a small but important percentage of the area along stream and river courses. Twenty-one percent of the land in the county is in private ownership, 75 percent is Federal and the remainder (5%) is State, county, or local governments. (See Figure 5) The two hospitals in the Control area are located in the two largest towns: Ontario (pop. 8,200) and Nyssa (pop. 2,900). Both hospitals were utilized in the survey. The area also includes the town of Vale (1,850) and the villages of Harper and Cairo (pop. less than 250). 13 �Figure 4. Control Area in Malheur County Oregon / _1^1_Jj»1^1_f«1i •*1_jiVjjVllj's_|1 COf4TROL AREAL ...._, ,._30Mil«» SCALE | �Figure 5. Land Cover in Malh'eur County Oregon FOREST CROP &/or RANGE 15 �Personnel from the Malheur County Cooperative Extension Agent's office had no specific figures to report on pesticide use in the county; however, it was stated that there is very/ very little use of 2,4,5-T in the county, particularly in the cultivated areas. Personnel from the area office of the BUM, which has the responsibility for management of public land within Malheur County, reported that 2,4,5-T has not been applied on BLM lands in the county since 1972 by either BLM or ranchers with grazing permits. Additionally, BLM personnel stated that no pesticides of any kind had been applied to BLM grazing land since 1968. A sagebrush control program used 2,4-D but not 2,4,5-T in Malheur County. • Description of the Urban Area The Urban area is comprised of the two connecting Postal ZIP zones that encompass the cities of Corvallis and Albany, Oregon. Both sites are located in the agricultural non-forested Willamette Valley. The Corvallis ZIP zone is contiguous with the east-central boundary of the Study area and the Albany zone connects the Corvallis zone at its northeast corner (see Figure 6). The populations of Corvallis and Albany are over 37,000 and 21,000 (1970 census). 16 �Urban Area in Benton County, Oregon Figure 6, URBAN AREA 30 U l l « » SCALE 17 �TABLE 1 Selected Agricultural Statistics for Counties Including the Study, Control and/or Urban Areas Oregon, 1972 - 1977 County and Area Lincoln Study Malheur Control Lane Study Benton Study & Urban 1,357 258 1,840 575 Land in Farms, Acres 1,360,195 47,390 270,587 129,034 Approximate Land Area, Acres 6,309,760 631,104 2,913,280 427,520 21.6 7.5 9.3 30.2 5 38 158 58 1,278 208,726 553,042 457,813 935 59 900 301 23,040,163 495,703 11,780,769 5,317,112 991 214 1,152 423 20,063,573 1,028,121 9,319,416 2,667,955 All Farms, Number .Percent in Farms Forest Production, Number of Farms Forest Production, Dollars Crops, Number of Farms Crops, Collars Livestock, Number of Farms Livestock, Dollars U.S. Bureau of the Census, Census of Agriculture, 1969 \fol. 1 area Report Part 41. Oregon Section 2. County Data. U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 1972. 18 �Women in both cities use Good Samaritan Hospital in Oorvallis for gynecological and/or obstetrical care, as do various women throughout the Study area. All spontaneous abortion records for terms of less than 20 weeks were obtained from the Hospital, first, to derive additional data for the Study area.- and, second, to permit comparison of seasonal spontaneous abortion patterns and frequencies in an unsprayed urban area adjacent, to the Study area. The abortion data for the Urban area are considered to be of limited utility in this study because of an apparent tendency for firsttrimester abortions to be frequently handled in urban clinical facilities of a type that do not exist in the Rural Study and Control areas. The .data are useful, however, in providing a measure of monthly and seasonal trends on patterns in abortion frequencies. Research of zit* Code Boundaries To facilitate an identification of the boundaries of the Study area, ZIP code maps were developed with the cooperation of personnel in local post offices. The boundaries of the Study area, which coincide with the zip code delivery routes, remained unchanged during the study time frame of 1972-1977 (See Table 2). 19 �TABLE 2 ZIP Codes Corresponding to the Study, Urban, and Control Areas Oregon, 1972 - 1977 Area Zip Codes Urban 97321, 97330 Control 97906, 97913, 97914, 97918 Study 97324, 97357, 97369, 97388, 97439, 20 97326, 97365, 97370, 97390, 97453, 97341, 97366, 97376, 97391, 97480, 97343 97367 97380 97394 97498 �Spray Data In the study of the Alsea are.5? wonen, spray data on the use of 2,^,5-7 were collected and plotter- for the immediate area referred to as the "Alsea Basin". This ir.forrv-tior. was supplied '•// the following major organizations that used the chemical: USFS-Ciuslaw National Forest; USDI-Bureau of Land Management, Alsea Resources Area; Willamette Incustries, Inc., Pilonath, Oregon; and Starker Forest, Philomath, Oregon. The supplier" data consisted of the elate(s) of application, rate of application, formulation, :: ur.be r of acres treated, arV th.e location of the treated land. The locations of the sprayed areas were plotted to quarter-section on township maps. In this manner the perimeter of the "Alsea Basin" could then be defined as one covering approximately 40C square miles or 255,000 acres. During the o-year period fron 1S7P-1977, a total of 71"! acres was treated with 9916 pounds of 2,4,^-T. Tlie poundage and acreage varied fron year to year (TsMe 3). Tf^.e areas treated during this period represent approximately 3% of the total acreage within the "Also?. Basin". * As mentioned previously, the predominant feature of the study area is the forested Coastal Range. Since the Coastal Range extends from north ern California into Washington, it was considered necessary to ect.-.hlio', that: 1) topography and vegetation are similar throughout Oregon; and 2) forest management practices in the Alsea basin are representative of the 21 �Table 3 Total Acres Treated and Pounds 2,4,5-T Used in Alsea Basin Oregon, 1972-1977 Year Acres Treated Treatment Total 2,4,5-T (Ibs.) 1972 88 0.5 Ib/A 98 219 63 1.0 Ib/A 2.0 Ibs/A 44 98 438 189 769 3.0 Ibs/A 468 1973 444 25 469 1 Ib/A 2 Ibs/A 444 50 494 1974 207 80 287 1 Ib/A 207 240 447 1975 223 239 90 552 3 Ibs/A 1 Ib/A 2 Ibs/A 3 Ibs/A 223 478 270 971 1976 1256 2 Ibs/A 2512 1977 444 90 534 2 Ibs/A 3 Ibs/A 888 270 Total 3,566 1158 6,351 �entire forested area. Personal communications with representatives of the U.S. Forest Service and commercial tree farm operators substantiated that the ecological characteristics of the Coastal Range were consistent in the Oregon Coastal Range and that the chemical, 2,4,5-T, is used as a camion forest management tool in this region. The herbicide 2,4,5-T is applied almost exclusively by helicopter at an average rate of two pounds per acre for control of undesirable vegetation such as red alder, vine iraple, salmonberry, and Thimbleberry. Certain weather factors such as wind and precipitation dictate time of application, but in general the compound is used in the spring (March, April, or May) with a second application made, if needed, in middle to late summer (July and/or August). These seasonal usage patterns are shown in Table 4 and Figures 7 and 8. To avoid contamination of water sources prior to 1978, the general application policy was to avoid spraying near homes and provide for a single swath of 30 to 60 feet on each side of any major stream. In September, 1978, the Oregon Forest Practices Act provided extended guidelines. These guidelines required that no spraying was to be made within 500 feet of an inhabited residence nor within 200 feet on either side of a Class A stream. Class A streams are defined as major streams with fish and/or ones that are used for domestic water supplies. Thus, the data from the Alsea basin illustrate a pattern which may be considered as representative of the Study area. In general, greater amounts of the chemical were applied during the spring than �Table 4 Applications of 2,4,5-T by Day and Month in the Alsea Basin Oregon, 1972-1977 •Year Dates Total Days Acres treatment Amount Applied (Ibs 1972 March 17, 20, 31 April 4 3 1 1 4 9 148 296 121 48 151 468 no 144 219 769 5 1 6 444 25 469 444 50 494 3 1 1 1 6" 180 27 48 32 287 180 27 144 96 447 July 31 August 1, 19, 23, ? 1973 May 5,6,10,13,14 August 15 T974 April 26, 27, 29 May 4 July 29 August 2 1975 April 9, 16 May 25, 27, 29 July 31 August 20 2 3 1 1_ 7 239 • 202 16 95 552 478 282 16 195 971 1976 April 5-10 May 6 5 1_ 2512 35 6 1256 35 1291 2547 4 534 1158 . 1977 March 12-15, 19 �Figure 7. Acres Sprayed with 2,4,5-T in ATsea Basin Accumulated by Respective Month, 1972 through 1977 3 U x n »S 2-4 25 �Figure 8. . . Pounds* of 2,4,5-T Sprayed in AT sea Basin Accumulated by Respective Month, 1972 through 1977. 1 x 3 3 1 - ' J ' F ' M ' A ' M T 71 J ' A ' S MONTH *Active ingredient » 0 ' N ' D' �during the summer treatments. Additionally, the spray program is not a month-long operation. Usually it spans only a few days' time. The duration of 'the spraying depends on the number of acres to be treated and on the weather conditions. Selection of Hospitals and Abstraction of Spontaneous Abortion Data Spontaneous abortion data were abstracted from all five hospitals located in the Study and Urban areas (See Figure 9) and from the two hospitals located in the Control area (See Figure 10). These hospitals were viewed as the primary source of health care delivery for the respective areas. The seven Oregon hospitals contacted are located in Corvallis, Lincoln City, Newport, Toledo, Florence, Nyssa, and Ontario. Those hospitals and the number of admissions and live births that each recorded in 1975 are found in Table 5. All field work was completed during November and December, 1978. Most of the hospitals were reluctant to participate in a record search with non-hospital personnel because of patient confidentiality. Three hospitals pjrmitted a complete record search by field epidemiologists, while at the other four hospitals the data were abstracted by hospital personnel. Patients' names and addresses, excepting ZIP codes, were not recorded. For each of the spontaneous abortions the following information was provided or abstracted: H-ICDA diagnosis code, age of patient, date of 27 �Hospitals in Study and Urban Areas Figure 9. Lincoln/ City INCOLN COUNTY Toledo Newport/ x/Corvallis BENTON COUNTY / LANE COUNTY Florencejx 28 �Figure '10. / Hospitals in Control Area i Ontario Nyssa / MALHEUR COUNTY �TABLE 5 Annual Admissions and Births in Hospitals in Study, Urban, and Control Areas Oregon 1972.- 1977 Hospital location Hospital Name Urban Area Study Area Admissions 1975 Births 1975 Good Samaritan Corvallis 7589 986 Western Lane Florence 802 87 North Lincoln Lincoln City 1367 77 Pacific Communities Newport 1159 48 New Lincoln Control Area City Ibledo 875 103 Malheur Memorial Nyssa 710 110 Holy Rosary Ontario 4097 474 3U �spontaneous abortion, gestation period, and ZIP code of patient's residence. Only records of spontaneous abortions that occurred from 1972 through 1977 were sought. This time period coincided with the temporal miscarriage pattern of the nine original Alsea women. From 1972 to 1977, two ICDA texts were used by the hospitals. In 1973 H-ICDA was published and spontaneous abortions were listed by the codes 643.0, 643.1, 643.2, and 643.9. The 643.9 code includes any spontaneous abortions not listed as induced or spontaneous. Prior to 1973, hospitals used the 8th revision of ICDA. Spontaneous abortions were coded as 643.0, 643.1, 643.2, and 643.9. The code number 644- was also used for 1972, since this code approximated ft-ICDA code number 643.9. Physician Interviews A list of private physicians who practice at each of the five hospitals in the Study and the Urban areas was compiled from information provided by the hospitals and by local health officials. From the list, 30% of the physicians were randomly selected for interview. Ebwever, since physicans tended to practice in groups, doctors not randomly selected were also interviewed whenever available. In the Study area 19 of 27 (70%) of the physicians—all general practitioners—were contacted. In Corvallis all eight of the obstetricians/gynecologists were interviewed as well as 20% (five) of the general practitioners and 10% (two) of the internists. �When possible, interviews were carried out in the doctor's office. Each physician was asked to estimate the number of spontaneous abortion cases of terms less than 20 weeks that he or she had treated per year during the 1972 to 1977 time period. Each was also asked to estimate the percentage of those cases which had been hospitalized. Because of similarities in medical facilities and rural population distribution in the Control and the Study areas, physician practices were assumed to be similar in the two areas. Therefore, it was decided not to conduct physician interviews in the Control area. Data Preparation The data on spontaneous abortions of less than 20 weeks from the seven study hospitals were edited, coded, keypunched, and computer edited. The number of monthly hospitalized spontaneous abortions during 19721977 were tabulated for each of the three areas. These data were also tabulated and cross-tabulated according to the several variables of interest. For example, the data on hospitalized spontaneous abortions were cross-tabulated according to area (Study, Urban, and Control) and gestation period (less than 4 weeks, 5-8 weeks, 9-13 weeks, 14-17 weeks, and 17-20 weeks). Birth certificate data for 1972 through 1977 were obtained in the form 32 �of computer tapes from the Vital Statistics Section of the Oregon State Health Department. These computer tapes were used to obtain the number of births per month in the Study, Urban, and Control areas for 1972-1977. The Spontaneous.Abortion Index; In order to make comparisons among areas and among the months of the year, especially within areas, the data on spontaneous abortions need to take into account the number of births in the three areas during each of the twelve months. The index described below is basically the ratio of the number of hospitalized spontaneous abortions to the number of births corresponding to the spontaneous abortions, based on the residence ZIP Code of the women contributing to each event. Thus, the ratio is not a true rate but rather an index of the hospitalized spontaneous abortion experience of the women residing in the three areas. In order to describe the spontaneous abortion index, the following notation is required: Y. • = the number of hospitalized spontaneous abortions in the area (i * 1,2,3. . ) in the j . month (j » 1,2,..., 12) during 1972-1977; X- = the number of births in the i— area and in the j month during 1972-1977. �An index that has been used in similar studies is simply the ratio Y /5f ij ij. The inherent problem with such an index is that the .numerator involves women of one conception period whereas the denominator involves women of a different non-overlapping conception period. The spontaneous abortion index developed here is Z-• = Yji/C.:-: where C^• is a five-month moving-average of the X^.'s which have been appropriately shifted. In particular, C^= where the weights (W , . . W ) represent the proportions of ., abortions of varying gestation. In the above definition of C.^/ the second subscript on the number of births is taken modulo 12; for example, j+3+k = 13 refers to January births. The rationale for the use of GJJ rather than X^ • is that a woman who has a spontaneous abortion in month j could have delivered between month j+4 and month j+8, depending on her length of gestation. In averaging the number of births in the five months between month j+4 and month j+8, one could use a simple average (i.e., W^ = W2 = . . = W5 = .20). Instead, . a weighted average of the number of births was applied with estimated weights given by the proportions of abortions for the five gestation periods. Index values were calculated, by month and area, for the aggregated six-year data and for the two three-year periods 1972-1974 and 1975- 1977. 34 �Statisticial Procedures Statistical evaluation of the data is based on the following analyses; 1. Analysis of variance of the abortion index by area and month, deriving a residual error term by dividing the data into two 3-year periods. 2. Frequency table analyses, by chi-square, to test monthly variation in the cumulated number of spontaneous abortions analyzed as simple frequencies and as expected monthly frequencies of spontaneous abortions calculated from the frequencies of corresponding live births. 3. Tests of cyclic trends including: (a) A power-spectrum analysis of the abortion index over months to test for cyclic trends in the monthly data. (b) Adjustment of the abortion index data to account for phase differences between the Study area and the Control and Urban areas. (c) Fit of a sine-wave model to the abortion index data. (d) Cyclic analysis of the raw abortion data (unadjusted for births). 35 �(e) Examination of birth data from Miami, Florida (Jackson Memorial Hospital, 1976-77) for cyclic behavior. (f) A test for cyclic trends after recalculating the abortion index by raw numbers of births as the denominator rather than the five-month moving average. 4. Cross-correlation analyses between Study area abortion indices and spray patterns. (a) Cross-correlation analyses, parametric and non-parmetric, between the Study area abortion index and the monthly spray pattern of 2,4,5-T in pounds sprayed per month. (b) Cross-correlation analysis with the monthly spray pattern after adjusting the abortion index data for differences in cyclic trends. (c) Cross-correlation analyses of Study area abortion index and spray patterns for the periods 1972-74 and 1975-77. 5. Evaluation of physician interview data. 3G �Chapter IV RESULTS The annual numbers of hospitalized spontaneous abortion cases in the three areas appear in Table 6. There was a total of 477 cases: 188 in the Study area, 109 in the Control area and 180 in the Urban. Table 7 depicts these cases accumulated by month of the year for the 1972 to 1977 time period. The same cases are also represented according to the age of the patient in Table 8. Table 9 presents, for each area, the cases by weeks-of-term categories for those cases (456) for which term was known. As mentioned previously, the number of births in these three areas needs to be taken into account in any comparisons made among the areas with respect to the number of spontaneous abortions. Table 10 presents the number of births per calendar month for the Study, Urban and Control areas; the five-month moving average of the number of births corresponding to the month of spontaneous abortion is given in Table 11 for each area, where the weights were obtained from the tabulation of spontaneous abortions according to length of gestation (Table 9). Table 12 presents the monthly spontaneous abortion index for each of the three areas in the study; the monthly spontaneous abortion index for these areas is also displayed graphically in Figure 11. An obvious feature of this graph is the elevated index of the Study area for the month of June. 37 �TABLE 6 Number of Hospitalized Spontaneous Abortion Cases for Study, Urban, and Control Areas Oregon, 1972 - 1977 Study Area Urban Area 1972 37 44 9 1973 34 40 19 1974 23 38 27 1975 31 19 27 1976 33 20 8 1977 30 19 19 188 180 109 Year Tbtal 38 Control Area �TABLE 7 Number of Hospitalized Spontaneous Abortion Cases for Study, Urban, and Control Areas, Accumulated by Month Oregon, 1972 - 1977 Month Study Area Urban Area January 10 25 12 February 17 17 4 March 18 15 7 April 11 16 14 May 16 17 9 24 15 6 July 20 5 7 August 17 11 10 17 ' 11 June September . 9 Control Area October 15 19 7 November 16 7 8 December 15 16 14 188 180 109 Tbtal 39 �TABLE 8 Hospitalized Spontaneous Abortion Cases by Study, Urban, Control Area, and Age Group of Patient Oregon, 1972 - 1977 Age Group Study Area -Percent Urban Area 10-14 3 1.6 0 0 0 0 15-19 38 20.2 12 6.7 14 12.8 20-24 69 36.7 68 37.8 38 34.9 25-29 44 23.4 62 34.4 24 22.0 30-34 18 9.6 26 14.4 21 19.3 35-39 9 4.8 7 3.9 9 8.3 40-44 6 3.2 5 2.8 3 2.8 45-49 _!_ 0.5 0 Total 188 100.0 180 ' Percent 0__ 10.0 Control Area Percent 0 0_ 109 100.1 �TABLE 9 Number and Percent of Spontaneous Abortions According to length of Gestation in the Study, Urban, and Control Areas Oregon, 1972 - 1977 Gestation Period 1. 18 - 20 weeks Study Area Urban Area 8 12 (4.6%) 2. ' 14 -17 weeks (6.7%) 24 15 '(13.8%) 3. 10 - 13 weeks 68 (39.1%) 4. 5 - 9 weeks (46.1%) 60 (33.3%) 12 (6.9%) Obtal 83 62 (35.6%) 5, 4 weeks or less (8.3%) 10 Control Area 7 (6.8%) 14 (13.7%) 48 (47.1%) 28 (27.5%) 5 Cverall 27 (5.9%) 53 (11.6%) 199 (43.6%) 150 (32.9%) 27 (5.6%) (4.9%) (5.9%) 180 102 456 174 41 �TABLE 10 total Number of Births by Months for the Study, Urban/ and Control Areas Oregon 1972 - 1977 Study Area Urban Area Control Area January 194 338 124 February 188 353 124 March 202 34.4 126 April 189 335 131 May 201 357 155 June 228 378 145 July 203 315 156 August 212 351 131 September 204 342 154 October 170 .343 136 November 172 337 155 December 181 327 129 2344 4120 1666 Six-Year Total �TABLE 11 Number of Births Corresponding to the Month of Spontaneous Abortions in the Study, Urban, and Control Areas Oregon, 1972 - 1977 Month Study Area Urban Area Control Area January 208.8 338.3 146.3 February 206.8 345.0 142.6 March 191.8 341.5 April 177.8 340.4 143.6 May 177.9 334.8 142.3 June 184.0 334.3 130.5 July 189.7 342.0 126.5 August 193.0 345.7 125.4 Septeinber 195.6 342.5 129.0 October 196.7 346.9 138.7 November 208.7 358.1 147.3 December 213.4 350.7 148.1 Total 2344 4120 1666 Based on five-month moving average. 43 ' 145.6 �TABLE 12 Monthly Spontaneous Abortion Index for the Study, Urban, and Control Areas Oregon, 1972 - 1977 Month Study Area Urban Area Control Area Average January 48.1 73.9 82.0 68.0 February 82.2 49.3 28.1 53.2 March 93.8 43.9 48.1 61.9 April 61.9 47.0 97.5 68.8 May 89.9 50.8 63.2 68.0 June 130.4 44.9 46.0 73.8 July 105.4 14.6 55.3 58.4 August 88.1 31.8 79.8 66.6 September 46.0 49.6 85.3 60.3 October 76.2 54.8 50.5 60.5 November 76.7 19.6 54.3 50.2 December 70.3 45.6 94.5 70.1 Average 80.8 43.8 65.4 63.3 IV The spontaneous abortion index is defined as the ratio of the number of hospitalized spontaneous abortions to the corresponding number of live births based on a five-month moving average, and is expressed as abortions/1,000 births. �Figure 11. Plot of Monthly Spontaneous Abortion Index for the Study, Urban, and Control areas Oregon, 1972-1977 •—.STUDY A R E A M I M I M I M URBAN AREA •r^^^pror-,CONTROL A R E A i I r i j | -j — |j p— p J F M A M A O J J S N �Statistical Analyses In order to arrange the data in such a way that proper error terms for hypothesis tests could be calculated and to see whether seasonal spontaneous abortion patterns were consistent over time, -the data were gathered into two 3-year periods as shown in Table 13. The plots of these data are shown in Figures 12, 13, and 14. From the graphical representations it is seen that the time (seasonal) patterns within each area are remarkably similar for the two periods. The analysis of variance appropriate for the data in Table 13 is given in Table 14. Although the three-year time periods could have been viewed as a blocking factor, it was decided to test the various interaction terms for possible significance. Clearly, the only significant variation is among the three areas. The mean values for the three areas are: Study area = 80.8; Urban area = 43.8; and Control area = 65.4 (see Table 12). By the New Duncan's Multiple Range Test, all three means are significantly different from each other (p<.05, two tailed). From Table 13 and Figure 14 it is seen that there is a decrease in the overall Abortion Index for the Urban area during Period II. Analysis showed that this decrease is significant (p<.0002). The mean AC, �TABLE 13 Abortion Index "by Period, Area, and Month Oregon, 1972-1977 PERIOD I PERIOD II (1972 - 3 - 4) (1975 - 6 - 7) Study Area Urban. Area Control Area January 48 95 68 48 53 96 February 77 58 28 87 41 28 March 94 59 14 94 29 82 April 45 76 84 79 18 111 May 112 54 84 67 48 42 June 98 72 46 163 18 46 July 95 29 63 116 0 47 August 76 52 96 104 12 64 September 61 76 140 31 23 31 October 71 63 29 81 46 72 November 105 22 68 48 17 41 December 84 57 95 56 34 95 Average 80.5 59.4 67.9 81.2 28.3 62.9 Study Area Urban Area Hospitalized spontaneous abortions/1,000 live births adjusted for gestational age distribution of observed abortions. Ihe computed monthly births.for the six-year interval were divided equally between the two periods,, 47 Control Area �Figure 12 Abortion Index for the Study Area By Month and Period 180 160 140 120 X O) "O c O 100 O 80 60 40 20 0 kt-Hfi* tS&y-***-- fni-m m^t F •lK&*f>W*r.i* U t a < | H f / 4 M I & £ * * ' » 4rmWt*-«BWM-h*MCM M M J J Month A 0 N D �Figure 13 Abortion Index for the Control Area By Month and Period 140 120 X O) 100 TO c 4J 80 O 60 40 20 • M «•*» •»*»|f*r-*«"'-I*^--**i-«V—W(vl.J.»»» J F M •••viftL.,,i fMIVI* ***•»*« if* I'#lr**of»*Jtr*v M J Month Irtfc-rfwi^uwf^Htn^rtm-ijh*.1,* J A l.|>M<»t*««1M.Rf 0 N ,.2, �Figure 14 Abortion Index for the Urban Area By Month and Period X 01 -a N Month D �TABLE 14 Analysis of Variance of'Abortion Index by Period, Area, and Month (See liable 13} Source of Variation Degrees of Freedom Sum of Squares Mean Square F-Ratio Periods 1 2,485.13 2,485.13 4.10 Areas 2 16,475.53 8,237.76 13.58* Months 1.1 3,377.82 307.07 <1 Periods x Areas- 2 3,498.08 1,749.04 2.88 Periods x Months 11 7,74.9.38 704.49 1.16 Areas x Months 22 25,156.81 1,143.49 1.89 Non-additivity 1 0.34 0.34 21 12,738.58 606.60 Residual p<.0002 51 <1 �abortion index of the Urban area for Period I is 59.4. When this is oonpared to the six-year mean for the Study area (80.8) and that for the Control area (65.4) using the New Duncan's Multiple Range Test it is found that both the Urban area and the Control area differ from the Study area (p<.05, two tailed), but not from each other. This seems a more conservative analysis since the reason for the precipitous decrease of the abortion index during Period II is presently unknown. Figure 12 is noteworthy for two reasons. First, there is striking similarity in the patterns, especially the "shoulders" on the curves following the peaks for each period. Second, the peak for the second period corresponding to a greatly increased pesticide usage is higher than that for the first period. Frequency Table Analyses Uniform Hypothesis^ Since the adjusted numbers of births used for the denominators in calculating indices appear sensibly flat (see Table 11) monthly variations in the cumulated number of spontaneous abortions were analyzed as simple frequencies (see Table 7). Under the hypothesis that monthly accumulated spontaneous abortions were uniformly distributed throughout the year, chi^square analyses were performed for each area. The urban area showed a significant variation among months due to a high number of spontaneous abortions in December and low numbers in July and November. The other two areas did 52 �not show significant variation among months/ but in the Study area the month of June had a significant contribution to the overall chi-square value. Further, in each area, various months showed large contributions to the overall chi-square. Expected Frequencies Based on Live Births; When the expected monthly frequencies of spontaneous abortions were calculated from the frequencies of corresponding live births from Table 11, the chi-square analyses were virtually the same as when based on the actual number of spontaneous abortions. Cyclic Trends Spectral Analysis! The Analyses of Variance and the chi-square analyses, together with a close study of Figure 11, strongly suggested the possibility of cyclic trends in the data. Power-spectrum analysis of the abortion index over months showed that for each area there was only one cycle of significance and it had a period of about four months in each area. Adjustment For Cyclic Trends: The importance of indentifying cyclic trends is two-fold. First, their presence might have some biological meaning relevant to this study. Second, a month-to-month comparison between the Study area and the Control areas should take into account phase differences which might be related to fertility patterns; or some other as-yet-unknown phenomenona. �The need for this type of adjustment is shown in Figure 15. Since the Study area and the combined Urban and Control areas seem to be almost exactly 180° out of phase, any month-by-month differences could be falsely amplified. Clearly, if the Control data are shifted back in time as shown in Figure 16, monthly differences could possibly reflect excess abortions in the Study area if they exist. Ihe Sine Wave Model; Since the power-spectrum analysis identified only one frequency for each set of data, it was decided to fit the simplest cyclic model: Index = A -f B Sin (,££ t - D) where t is in months. Table 15 shows quite clearly that this model adequately represents the data in the Urban and Control areas. Because of the peak in the Study area data around June and July, the model does not fit the Study area as well. Hie phase difference between the Study and the Urban and Control areas is on the order of two months. Tables 16, 17, and 18 show the Study area data adjusted for the Control and the Urban area and for both areas combined. Figures 17 and 18 show the sine wave models fitted to the abortion index data for the Study area and the Control and Urban Areas. 54 �FIGURE~15f SPONTANEOUS ABORTION INDEX, 1972 - 77 FOR THE STUDY AREA AND THE *" ' ' COMBINED CONTROL AND URBAN AREAS. (1404- STUDY AREA ao- - URBAN AND CONTROL | no, fioo'< ui C, 80, llo M 1 i I J F M L__ A L M 1 J Month J A S O N D �FIGURE 16: STUDY AND CONTROL AREAS: (a) COMBINED URBAN AND CONTROL INDEX, <b) STUDY AREA INDEX, (c) URBAN AND CONTROL INDEX SHIFTED BACK TWO MONTHS (i) CONTROL AND URBAN AREA 70 g so 40 tI 30 - I I I N M M 140 (b) STUDY AREA 120 *hoo 60 40 M M N J (e) URBAN AND CONTROL AREA WITH 2-MONTH PHASE SHIFT 80 70 X ui O ~ \ » 60 40 90 M M J J O N J -F �TABLE 15 Parameters of the Model "Index = A + B Sin (? t - D)" Ftor the Various Areas Control Urban + Control Study Urban A (Mean) 83.1 43.4 65.5 56.0 B (Amplitude) 15.6 15.2 24.7 15.6 T (Period in Months) 3.6 4.1 4.1 4.0 D (Phase Shift in Months) 1.1 3.1 2.2 2.8 Adequacy of the Model (Correlation) 0.49 0.78* ^* 0.05<p<.06 p<.001 57 .92** .84** �TABLE 16 Study Area Index Corrected for Phase Shifts Study minus Control —- 1 month lag Study Control Difference 48.1 (J) 28.1 (F) 20.0 82.2 (F) 48.1 (M) 34.1 93.8 (M) 97.5 (A) -3.7 61.9 (A) 63.2 (M) -1.3 89.9 (M) 46.0 (J) 43.9 130.4 (J) 55.3 (J) 75.1 105.4 (J) 79.8 (A) 25.6 88.1 (A) 85.3 (S) 2.8 46.0 (S) 50.5 (0) -4.5 76.2 (0) 54.3 (N) 21.9 76.7 (N) 94.5 (D) -17.8 70.3 (D) 82.0 (J) -11.7 �TABLE 17 Study Area Index Corrected for Phase Shift Study minus Urban — 2 month lag Study Urban Difference 48.1 (J) 43.9 (M) 4.2 82.2 (F) 47.0 (A) 35.2 93.8 (M) 50.8 (M) 43.0 61.9 (A) 44.9 (J) 17.0 89.9 (M) 14.6 (J) 75.3 130.4 (J) 31.8 (A) 98.6 105.4 (J) 49.6 (S) 55.8 88.1 (A) 54.8 (0) 33.3 46.0 (S) 19.6 (N) 26.4 76.2 (0) 45.6 (D) 30.6 76.7 (N) 73.9 (J) 2.8 70.3 (D) 49.3 (F) 21.0 59 �TABLE 18 Study Area Index Corrected for Phase Shift Study minus (Urban plus Control) — 2 month lag Difference Study Urban + Control 48.1 (J) 46.0 (M) 2.1 82.2 (F) 72.3 (A) 9.9 93.8 (M) 57.0 (M) 36.8 61.9 (A) 45.5 (J) 16.4 89.9 (M) 35.0 (J) 54.9 130.4 (J) 55.8 (A) 74.6 105.4 (J) 67.5 (S) 37.9 88.1 (A) 52.7 (0) 35.4 46.0 (S) 37.0 (N) 9.0 76.2 (0) 70.1 (D) 6.1 76.7 (N) 78.0 (J) -1.3 70.3 (D) 58.3 (F) 12.0 60 �STUDY AREA 130 H 120 110 Sine Wave Model 100 90 80 70 60 60 M M J Month N �FIGURE 18 PREDICTED AND OBSERVED POINTS ihOR THE URBAN + CONTr^ Ji. AREAS 80 - Urban + Control Areas 76 70 - 65 60 er» 55 50 45 40 35 I I M I I M N �Cyclic Analysis of the Numbers of Abortions; The raw numbers of abortions showed the same time behavior as did the indices. In order to find some rationale for cyclic variation in spontaneous abortions, a physician board-certified in obstetrics and gynecology was consulted. He was aware that births might show some high frequency cyclic behavior superimposed on a yearly cycle. The data for 1976-77 for Jackson Memorial Hospital in Miami, Florida are shown in Appendix B. A plot of these data suggests cycles of two-months duration. Plots of the Oregon birth data in this report suggest cycles of two-to-three-months duration. Clearly, these patterns need investigation since they might be viewed as "noise" in the data and thus obscure important relationships. Simple Number of Births as the Denominator for the Abortion Index; In order to see if any unanticipated algebraic relationships involved in computing the denominator for the index could be causing a problem, the raw numbers of births were used to compute abortion indices. The results of the analyses did not change from the above. Table 19 shows the distribution of births by month and the computed indices. Cross-Correlation Between Study Area Abortion Indices and Spray Pattern Cross-Correlation Analysis; A cross-correlation was computed between the abortion index for the Study area and the monthly pattern of spraying 2,4,5-T in pounds sprayed by month. 63 This �TABLE 19 Number of Births per Month and Unweighted Abortion Index for the Study, Urban, and Control Areas Oregon 1972 - 1977 Month Study Area Urban .Area January 194 51.5 338 74.0 124 96.8 February 188 90.5 353 48.1 124 32.3 March 202 89.1 344 43.6 126 55.6 April 189 58.2 335 47.8 131 100.9 May 201 79.6 357 47.6 155 58.1 June 228 105.3 378 39.7 145 41.4 July 203 98.5 315 15.9 156 44.9 August 212 80.2 351 31.3 131 76.3 September 204 44.1 342 49.7 154 71.4 October 170 88.2 343 55.4 136 51.5 November 172 93.0 337 20.8 155 51.6 December 181 82.9 327 48.9 129 108.5 2344 80.1 4120 43.6 1666 65.8 Total/Average 64 Control Area �FIGURE 19 (a) STUDY AREA ABORTION INDEX CORRfcCfED FOR PHASE-SHIFTED URBAN INDEX; (b) POUNDS OF 2,45-T SPRAYED BY MONTH (a) 100 —i CORRECTED INDEX • / 50 \ • M •p • •• te \ m us 0 — 4 2.4,5 - T (POUNDS) X 1,000 -I 3 . 2 1 0 .J I J F M A M i J i S i O I N D �FIGURE 20 CROSS-CORRELATION OF STUDY AREA ABORTION INDEX WITH SPRAY PATTERN IN TOTAL POUNDS OF 2,4,5-T APPLIED BY MONTH. 1972-77. .8 .7. 0.72 ** 0.61 .6 .5 .4- z o H .3 UJ CC CC O u o cc u .1 o.io o.io 0 -.1 - -0.09 -.2 -.3 -.5- i f I iI 4 3 2 1 0 Month* Shift in Spray Data �analysis showed that the abortion index for the Study area was significantly correlated (p<.01) with the spray pattern after a lag of two (r=.70) to three (r=.76) months (see Figure 20). To avoid problems with a non-normal distribution of the spray data, a Spearman rank correlation corrected for ties was computed. The twomonth lag was not quite significant (r=.46), but the three-month lag was (r=0.58, p<.05). Cross-Correlation Between the Adjusted Study Area Index and the Spray Pattern Removal of the Cyclic Trend: The differences shown in Tables 16, 17, and 18 now appear to be free of cyclic trends. This is shown in Figure 19. Thus, the adjusted indices over time can be related to the spray pattern over tijne in a straight-forward way. This is a more conservative approach than to use the unadjusted differences between the Study area and the Control or Urban areas when correlating with the spray pattern,, Cross-correlation of Spray Pattern with Adjusted Abortion Index; From Figure 19 it appears that the peak in the corrected abortion index for the Study area follows the peak in the spray pattern by two to three months. This is borne out in Table 20 which shows significant correlations (p<.01) after two months. 67 �TABLE 20 Cross - Correlation of Corrected Study Area Index with Spray Data lag (months) 1 2 3 -.07 0.46 0.88* 0.42 -0.04 Study vs. Control -0.22 0.35 0.84* 0.33 -0,23 Study vs. Urban + Control 0.10 0.48 0.81* 0.42 0.11 Study vs. Urban JK.01 68 �TABLE 21 Pounds of 2,4,5-T Applied in the Alsea Basin and Abortion Index For the Study Area by Month and Period Oregon, 1972-1977 PERIOD I PERIOD II (1972 - 3 - 4) Abortion Index (1975 - 6-7) Pounds 2,4,5-T Abortion Index Pounds 2,4,5-T January 48 0 48 0 February 77 0 87 0 March 94 296 94 1158 April 45 290 79 2990 May 112 471 67 317 June 98 0 163 0 July 95 288 116 16 August 76 365 104 195 September 61 0 31 0 October 71 0 81 0 November 105 0 48 0 December 84 0 56 0 69 �TABLE 22 Cross-Correlation of Study Area Abortion Index with Spray Data Lag (months) 0 1 2 3 4 Period I 0.19 -0.06 0.27 0.31 Period II 0.32 -0.24 0.31 0.66 Spearman .Rank Correlation corrected for ties 0.01 <p<0.05 70 ** 0.00 0.00 �Abortion Index/Spray Pattern Cross-<torrelation Analyses for Periods I and II Table 21 shows the pounds of 2,4,5-T used by month and the abortion index by month for Periods I and II (1972-74 and 1975-77). Crosscorrelation analyses were conpleted between the abortion indices for each period and the respective monthly patterns of spraying 2,4,5-T in pounds sprayed by month in the "Msea Basin." Since the spray data are clearly not approximately normally distributed, a Spearman Rank Correlation corrected for ties was done to find the cross-correlation between spray patterns and the abortion index in the Study Area. The results are shown in Table 22. These correlations show the same pattern as those for the six-year aggregate of data (see Table 20), although the correlation does not reach significance for the Period I data. Physician Interviews Table 23 liscs the physicians' estimates of the number of spontaneous abortion cases of terms less than 20 weeks treated per year (1972-77) and the percentage that were hospitalized. Of the 19 doctors contacted at the four hospitals in the Study area, four refused to provide estimates and four indicated they did not handle such cases. The remaining 11 physicians provided positive 71 �.responses on number of cases handled and/or percentage hospitalized. Assuming that the four who refused to respond do handle such cases, 79% (15 of 19) of the physicians contacted have treated spontaneous abortions during the study period. From the physician interviews, it is estimated that approximately 70% of the spontaneous abortion cases are hospitalized among those treated by physicians practicing at one of the Study area's four hospitals. Ihe percentage is calculated by weighting the individual hospitalized percentage estimates by the respective number of cases treated by each responding physician. It is concluded, therefore, that the abortion data presented for the Study area are, indeed, representative of that area. It is further assumed that because of the aforementioned medical/population similarities between the Study and the Control areas, a similar representative percentage of spontaneous abortions are hospitalized in the Control area. The percentage of spontaneous abortion cases hospitalized in the Urban area is estimated to be approximately 30%. (Ihe estimate is adjusted for general practitioners not selected for interview). Ihe percentage is clearly less than that for the Study area, apparently due to those cases treated at the clinic and medical center facilities not available in the Study area. The data are considered to be reflective 72 �of seasonal spontaneous abortion patterns; however, Urban area index values are undoubtedly biased downward relative to those for the Study and Control areas. 73 �TABLE 23 Study and Urban Area Physician Interviews: Estimated Numbers of Spontaneous Abortions Treated Annually and Percentages Hospitalized, 1972 - 1977 Annual Mean Number of Spontaneous Abortion Cases, Percent 1972 - 1977 Hospitalized Type of Patients A GP * B GP 0 GP 0 D2 GP 10.0 E3 Pacific Communities Newporte, OR (9 Physicians) Contacted Physician C1 Hospital GP 0 75-80 — 95 — Western Lane Hospital Florence, OR (6 Physicians) F G GP H 1.5 GP GP I 20-30 Uhknown 6 GP, Surgery 25 1.5 95 ** New Lincoln Hospital Toledo, OR (4 Physicians) GP 15 75 K GP 7.1 50 L GP * M GP 0 N GP 0.3 74 — 100 �TABLE 23 (Continued) Annual Mean Number of Spontaneous Abortion Cases, Percent 1972 - 1977 Hospitalized North Lincoln Hospital Lincoln City, OR (8 Physicians) Type of Patients O GP 5.0 80 P GP 5.0 80 Q Hospital Contacted Physician GP * GP * GP * R S — — — Good Samaritan Hospital Corvallis, OR T GP 5.0 80 U5 GP 1 50 V6 GP 3.9 30 w GP * X — Internist 0 Y OB/GYN 50.0 — 10 z OB/GYN 50.0 10 AA OB/GYN 50.0 10 BB OB/GYN 50.0 10 CC Internist 0 DD GP 11 75 — 0 �TABLE 23 (Continued) Hospital Contacted Physician Type of Patients Annual Mean Number of Spontaneous Percent Abortion Cases, 1972 - 1977 Hospitalized EE OB/GYN 50.0 FF OB/GYN 0 GG OB/GYN 50.0 10 KH Good Samaritan Hospital Gorvallis, OR (continued) OB/GYN 50.0 10 Refused to release data. ^•Physician C has practiced in the community since January 1978. 2 Physician D has practiced in the community since 1975. ^Physician E has practiced in the community since 1977. Physician J has practiced in the community since 1976. ^Physician U has not taken any obstetric cases in past three years. Physician V has practiced for 14 months. 10 �Chapter V SUMMARY AND CONCLUSIONS the objectives of the study were to test the following hypotheses: (a) whether or not differences in spontaneous abortion rates between the study and control population; (b) whether or not seasonal variations in rates exist within the study and control populations; (c) whether or not such variations, if they exist, can be associated with time and concentration of spray applications in the Study area. The statistical einalyses of the spontaneous abortion and spray data presented herein to test these hypotheses have demonstrated that: 1. The 1972-77 abortion rate index for the Study area is significantly higher than those for either the Control or the Urban area. 2. There is a statistically significant seasonal cycle in the abortion index in each of the areas with a period of about 4 months. In particular/ there is an outstanding peak in �3. There is a statistically significant cross-correlation j between the Study area spontaneous abortion index and spray patterns in terms of pounds applied by months in the Alsea basin, 1972-77, after a lag time of 2 or 3 months. The results based on the six-year aggregate of abortion and spray data are confirmed and enhanced by the analysis of the two 3-year aggregates. The cyclic time patterns are consistent over time periods; the Study area shows an elevated abortion index over the Control and the Urban areas; and there is a peak in the abortion index which correlates positively with the spray pattern in the Alsea basin after a lag time of 2 to 3 months. For all its complexity, however, this analysis is a correlational analysis, and correlation does not necessarily mean causation. 78 S^ �REFERENCES 1. Rebuttable Presumption Against Registration and Continued Registration of Pesticide Products Containing 2,4,5-T. Environmental Protection Agency, Office of Pesticide Programs, Washington, D.C., Federal Register [6560-01] Vol. 43, No. 78 Friday, April 21, 1978. 2. Farm Chemicals Handbook - 1978. R. L. Meister, Jr. (ed.), Meister Publ. Co., Willoughby, Ohio, pp. 250-251, 1978. 79 �80 APPENDIX A QUESTIONNAIRE: Oregon Miscarriage Investigation NAME DATE ADDRESS Prior addresses: COUNTY STATE CITY COUNTY ccuNTr STATE to 19 From 19__ to 19 STATE CITY to 19 From 19 ^YY From 19 Family Physician: NAME ADDRESS ] Date of Last Complete Physicial Examination PHONE �I'RKCNANCY DATA 1'lease list all pregnancies — If more than 5, ntUl pages. If the answer to any question Is "yes" please specify time in weeks of gestation and describe fully. PKECNANCIES 1st 2nd 3rd 4th 5th Month_uml_year of conception Residence during pregnancy: (City, County, State) Indicate live births (give date) (I) Full Term ___ I'remalire S t i l l births/Spontaneous °" Induced abortions ([•ive date) Weeks of gestation ., 02.) Any hi rili defects, mental -deficiency, or other eongun 11 a 1 J mpa1rment ? (Answer No, Yes_ (describe) «ir unknown) oo �PREGNANCY DATA CONTINUED PREGNANCIES 1st 2nd 3rd Ath 5th For HvebJrths, did you experience spotting during pregnancy? For inlHcnrrlageH and jjtl 1 ll»i rl liJi, was there a long period of illness find spotting, or was miscarriage sudden? Weight change during proRiiuncy (Ib). Hid your doctor tell you that your weight gain WUH excesKive? Old your doctor indicate that you had high blood pressure during pregnancy? Did your doctor Indicate that you had kidney In fuel lun during pregnancy? (Weeks of I'rsl at Ion) a 00 to �PREGNANCY DATA CONTINUED PREGNANCIES 1st 2nd 3rd Ath 5th Did lie prescribe any iHtiiitr.u tions for weight control, high blood pressure, or kidney Infections? If yes pleaae specify mod i en t Ions. Did you have any respiratory Infections during pregnancy? i^mH.kji J*_L ^ejitat Ion) Did you use any of the following medicat Ion prior to or during pregnancy? If yes, Indicate how often. 1. Orn.l contraceptives 2. Hormone H 3. Antlnauseants Ant Ih istamines A. 5. AiULL'LljL 0. 7. 8. 0. 10. A n I I b l o t Irs (Specify) SJ ji£ p I ng^ ,P_n_1_s_ V] _tanij n s Traiu|u( L i z u r s (specify) Other medications (spec i f y) to �PREHNANCY 1>ATA CONTINUED PRECNANCIES 1st 2nd 3rd 4th 5th Hit! you use any of the following prior to or during pregnance? (Specify kind, amounts, frequency and when) J. Tobacco 2. Alcohol j. Marijuana 4. "Drill's" (coccaine, I.SD, etc.) Did you suffer any physical Jujuries during pregnancy? (If yea, .show kind, weeks of pregnancy, was physicians <:;\fi". required.) Were you X-rayed during pregnancy? (If yes, '-lLLy- LYIM1 and how often) oo .u �PREGNANCY DATA CONTINUED PREGNANCIES 1st 2nd 3rd 4th 5th What household chemicals (paints, garment cleaners, solvents, pesticides) were yon exposed to prior to or during pregnancy? (Specify J2nil how often) MUM your pregnancy confirmed by a physician if an early ml jU'nrr I age? Was your ml.scarrlage by a physician? oo in �86 PREGNANCY OUTCOME OF SISTERS For each of your sisters, please list pregnancy outcomes. Total number of pregnancies City of Residence 1. 2. 3. 4. 5. 6. Present Age Full term Premature Spontan. Induced Abortions Abortions �87 MEDICAL HISTORY A. SUBJECT'S: Have you had any of the following diseases or disorders in you lifetime? NO 1. Measles: Regular German 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Infectious heptatitis Pneumonia, other respiratory infections Allergies (asthma, hay fever, drug reactions) Blood disorders, anemia Heart disease High blood pressure Kidney disease; cystic nephritis, etc. Diabetes Thyroid disorders Stomach disorders, ulcer Small bowel disorders, ileitis Large bowel disorders, colitis Nervous system disease, central, peripheral Epilepsy Muscle system disorders, paralysis Skeletal (bone) disorders Skin disease V.D. Congenital defects Mental illness Other (Please List) YES If yes, when/how long? �88 MEDICAL HISTORY (CONTINUED) B. Subject's hospitallzations, excluding pregnancies: APPROXIMATE DATE PLACE LENGTH Or STAY REASON C. MENSTRUAL INFORMATION: 1. Are your menstrual periods regular? No, „ Yes. 2. Would you characterize your menstrual period as (check one): a. Probably light b. Probably average c. Probably heavy D. SUBJECT'S FAMILY !• Did subject*s_father, or father's brother(s) or sister(s) suffer from any congenital defect? ,.L No, Yes, Not sure. If yes, please list: Father His brother(s) His sister(s) Bid subject's mother, or mother's brother(s) or sister(s) suffer from any congenital defect? No, Yes, Not sure. If yes, please list: Mother Her brother(s) Her sister(s) • �89 MEDICAL HISTORY (CONTINUED-) - Mother's pregnancies: Total number How many were full term How many miscarriages , ? ? If known, during which week(s) of pregnancy 4. Did any of subject's brothers suffer from any congenital defect? No, ___ Yes, Not sure. If yes, list type of defect: 5. Major illnesses or diseases of brothers: 6. Did any of subject's sisters suffer from any congenital defect? No, Yes, No sure. If yes, list type of defect: __ 7. Major illnesses or diseases of sisters: �ENVIRONMENTAL ASPECTS PREGNANCIES 1st How m:iny miles la (was) your residence or place of work from the nearest area sprayed wil.li herbicides during each pregnancy? t.o«ihi you ever smell the chemical at the time Jt was applied to the Forest? (If yes, specify during wh^ch pregnancies.) What IB (was) the source of your water supply? ^VI» t you ever aware of a. iu the taste of your water during or soon after herbicide. •MM'! ll'ilt: l()_u'' Were your garden & flowers, trees, shrubs ever damaged when herhicide \j.\u applied lo I lit- forest? 2nd 3rd 4th 5th �F.NV1 RONMENTAI. ASPECTS CONTINUED PREGNANCIES , _ . . . . _ . _ _ - . _ , . . _..., r ~ 2nd 1st 3rd 4th — — ••• ~ " •• 5th hiring _ No, rise etc.) ever been tested for pesticide residues? hen s? 1 By whom (list) lere they may he obtained No, Yes, Not sure, vo �92 FOOD SUPPLY AND DIET A. What percentage of your meat and poultry products are raised locally? %, B. What percentage of your fruits and vegetables are raised locally? %. C. Does your milk come from local cows? Some(%). No, D. Do you have a home garden? Yes. No, Yes, E. Do you eat game taken from local forest areas that have been treated with herbicides? No, Yes. Kind? Approximate number of meals per year . �93 HOUSEHOLD PESTICIDE USAGE 1. Has a commercial applicator treated your residence for pests within the past five (5) years? _ Yes, _ No, _ Unknown. 2. Has your residence ever been treated for termites? __ No, _ Unknown. rr Yes, 3. Within the past five (5) years has your household used no-pest strips? _ Yes, _ No, _ Unknown. 4. Within the past five (5) years has your household used any of the following pesticides on pets? Insecticide Collar _ Yes, _ No, _ NA Insecticide Shampoo _ Yes, _ No, _ NA Insecticide Powder _ Yes, _ No, _ NA Other . __ ; __ 5. Within the past five (5) years have you used moth balls, crystals, flakes, or aerosols? _ Yes, _ No, _ Unknown. 6. Within the past five (5) years have pesticides been used in the: House _ Yes, No. Garden _ Yes ,_ No, _ NA. Yard _ Yes, __ No, _ NA.. 7. Are any pesticides stored on the premises? _ ,_ n _ Unknown. Yes, __ No,, 3. Within the past five (5) years have you used any disinfectants? _ Yes, _ No, _ Unknown. �94 02H.G1S 10K S3EIO 1KZJ3SVE KD'dC;Z >1DY£ C3HS 33VHVO 1 i I IP** 03 S ', app-psad STU3 st i •TPB.IC aq3 uo aj»M*1 i UZH10 G2E ^ZM01£ g K3CKVD 31ffY13D3^i 3SBC sq3 UT: pssn (•OMB i uFq3 Z 3 U ^ C) CHYA NWYT sfq3 SBU sastn 30VEVO sad aq3 uo ejeq^i asnoH isasfmaad aq3 uo pajoss X^suaaano BIB appjassd STUS 10 saouno XUBTU «.OH T pasn p-jouasnoq jnoX 30 aaqnam XUB ao aABq apTOT3S9d STU3 io Eaouno Xusc WOK i-thot- SJB s-[osoaav) icuoz pT^os anos ao pTnbT~[ UT appT^sed s-pq i si ainbn p-jo SO.A 8T>- ailED • P'[o SAA sT<-iinoY "asnio 31VK3£ - OV3H GlOHHSnOH 3TVK - OV3H QlOHHSnOH stq3 jpasn ou_fi TV13H3KKOO t: o C? W «H »-4 ^J C . *- o c •uwouVj 57 aaqnnu 3"j3sad pasn-uou jfB go saireu ©q3 pue saBaX aAfg 3sed aq3 pioqasnoq aqs Xq pasn sap^o -T3sad TJB 30 saniBU aac 3Bu/i PESTTCtDE NAME w e. _ — 1 — —i _ i — — 1 — — — — — — — — — . — i ii — i — i 1 — — —• — — — i __ *•• ••* _ — — — — — — — — — — — — - * — •W . MOT — *•" _ — - — — E - — — — **** — •*• — — — - — — — — — — ••" — MM — — — — — — — — — — — _ — — — — V ^~s H O L/*' C^ 1 i i i 1 — - K s ; ! — KOOS nniin «3K1C-K3E01I2 htws ^sQ!wr:-:ISEDIIX |a3yc)1S IOK j,aat:TE3uo: T EUlSTJO S3f OK ;T tpaaoss app sad siq3 sj S3i CIHOIS IOX i,A*avL pu'E spoi aapun OK paao3s apppsad STqs si S31 3KOX • 'HiKIO i SlSa 5 K3EC1IED 01 SilKIl-iJO YZHY SGNTn HSVfi ^apTOT3sac r XSVK S"j:q3 2n-isn uaqw ua^B3 T S3AOTD 5 SUO-pn^Oaid JO SdA3 3^Uf. S100E ^sqsubc 21 3SEC aq3 uf pasn • sj^a/ i _ i __ ^™* — — — — — — — — — — — — ™* — — �95 OCCUPATIONAL HISTORY OF SUBJECT Please list any employment: Employer (location) Describe Type of Business Job Title Beginning and ending Dates Do you launder your husband 1 s work clothes with family wash? Yes No OCCUPATIONAL HISTORY OF HUSBAND Employer (location) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Describe Type of Business Job Title Beginning and ending Dates �96 THESE QUESTIONS REFER TO HUSBAND'S OCCUPATION: Was This Job Was Protective Considered Equipment, or Dangerous Clothing Available (1) Did He Inhale Did Chemical Solvents Chemical Solvents Oils,, Dusts, etc. Get Dust or Other Fumes? on His Skin/Clothes? Yes No If .yes, why? Yes No If yes, what was it? Yes No If yes, list if known: (2) Yes Yes Yes. No No If yes, "what No If yes, list if known: •If yes, why? was it? Yes No If yes~n 1st if known: Yes No If yesTl ist if known: (3) Yes Yes . No Yes No If yes, what No If yes" list if known: Yes No If yes, 1 1st if known: was it? Yes No If yes"7 list if known: Yes No If yes, 1 ist if known: Yes No If yes, what was it? Yes No If yes, list if known: Yes No If yes, 1 ist if known: If yes, why? was it? (4) Yes Yes No If yes, why? No If yes, what (5) Yes ' No If yes, why? �97 THESE QUESTIONS REFER TO HUSBAND'S OCCUPATION CONTINUED: Was This Job Was Protective Considered Equipment or Dangerous Clothing Available (6) Yes No If yes, why? Yes No If yes, what was it? Did He Inhale Did Chemical Solvents Chemical Solvents Oils, Dusts, etc. Get Dust or Other Fumes? on His Skin/Clothes? Yes Yes No ~ ~ If yes, list if known: No " ~ " If yes, list if known: 1. Did your husband serve in Vietnam? service. Yes, No, Months of 2. If ves, was he directly involved with spraying of Agent Orange ___ Yes. No, 3. Was he otherwise exposed to Agent Orange during his military activities? None; Some; Often. 4. Has your husband ever had a sperm examination? If yes, were abnormalities suspected? 5. Has your husband ever had V.D.? No knowledge. 6. Has your husband ever used marijuana? No know!edge. No, No, No, Yes. Yes (specify), No, Yes, 7. Has your husband ever used "drugs" such as coccaine, LOS, etc? No, Yes, No knowledge. Yes. �EDUCATIONAL BACKGROUND Did you graduate from high school? No, Yes, Class of 19_ If not, what was the highest grade completed? Did you graduate from college? degree's and year's If not, did you attend college? No, . No, __i . Yes, Yes, Did your husband graduate from high school? Class of 19 . Years. No, Yes, If not, what was the highest grade he completed? . Did your husband graduate from college? No, List degree1 s and year' s Yes, . If not, di'd your husband attend college? No, Yes, Years, �LA » 0 R ROOK S T A T I S T I C S Jtdutaa Kescrial Sbspitzl APPENDIX B 1977-1S7S CC liLl 76 77*76 WOV. DSC. 5S4 352 570 461 563 491 (•40 Z* 503 I -. MSL I m I i* t* nft * (471 t I IS73 I f?c 4.74. I I ! eat I I 1531 1 5 2 4 47 76-' 7-7 S SS?T. wVt I go .<tc 7i •13 65 il jLiveSirt'-s 76-77 1 l 29 Staff is -1 3C •7 i= • ; iS5£ 1515 it s s 1 52= 1570 = 1 i ...2_2 U45 L22 L 1?_ i 13 I ;~" I 4=2 i 514C ii:« I ; Private I I 1423 21 I 1425 |4S5 I 4 4 C 134? 1472 3 1273 1 3 7 = 1257 US! I1C5 1125 2 I 94 I 67 I1C1 I 1 C 2 I I 12 .14 K=J U42 I 1529 90 I 95 e I I £2 jiCC i £5 I 9£ I 72 I 65 I rC I 95 95 i 95 I £5 I 52 I t 5 I 10 S i Staff :ulti Pr*cr.ar.cias 7£-77 4 9 | ! 12 I 6:, I 9C I I " 66 t 51 3 I ! I I 12 i -i 1.6. I I I 71 I 63 j 43 i 4 I I I | 42 2 S I ' I /o- 77-?? I IT ! *3C4 I 24 U3S / o— /• Stiff 77-7S I 19 1270 1422 121" 24 1545 Staff i3=2 I 39C I 13 HC2 I 77 I5C7 | 464 I I i'4i£ i 4 7 5 I 1470 Staff I t | 54 j 73 *fi J L i ( j 1" I ! 62 1123 � Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 027 Folder The folder containing the original item. 0421 Series The series number of the original item. Series III Subseries I Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Epidemiologic Studies Program, Human Effects Monitoring Branch, Benefits and Field Studies Division, Environmental Protection Agency (EPA), Washington, D.C. Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource February 28 1979 Title A name given to the resource Report of Assessment of a Field Investigation of Six-Year Spontaneous Abortion Rates in Three Oregon Areas in Relation to Forest 2,4,5-T Spray Practices Subject The topic of the resource dioxin congenital birth defects civilian impact herbicide application ao_seriesIII Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 028 Folder The folder containing the original item. 0431 Series The series number of the original item. Series III Subseries I Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Source A related resource from which the described resource is derived The Lancet Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource October 3 1981 Title A name given to the resource Seveso After Five Years Subject The topic of the resource chloracne congenital birth defects civilian impact ao_seriesIII Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 013 Folder The folder containing the original item. 0110 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 013 Folder The folder containing the original item. 0111 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 013 Folder The folder containing the original item. 0112 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 013 Folder The folder containing the original item. 0113 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 013 Folder The folder containing the original item. 0114 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 014 Folder The folder containing the original item. 0115 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 014 Folder The folder containing the original item. 0116 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 014 Folder The folder containing the original item. 0117 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource <p style="margin-top: -1em; line-height: 1.2em;">The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young.</p> <p>For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a></p> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 014 Folder The folder containing the original item. 0118 Series The series number of the original item. Series II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource <strong>Corporate Author: </strong>Rand Corporation Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1972-03-01 Title A name given to the resource Studies of the National Liberation Front of South Vietnam Subject The topic of the resource Ranch Hand military impact civilian impact ecological impact