1 15 106 https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/f0823836210e4e506c7d5e6b30024225.pdf f27b8237f2250a67fe96458923a3ecfc PDF Text Text Item D Number °2418 Author Bianco, Vanda Corporate Author ROPOrt/ArtlGto Tttta Typescript: Obstetric Monitoring in Brianza de Seveso From 1975to1981 Journal/Book Title Year 000 ° Month/Day Color ° Number of Images 30 Descrtoton Notes Friday, October 05, 2001 Page 2418 of 2422 �CBSTSTSIC MCNITGE32TG 121 3RIANZA DI 3SVZSG ?20H 1975 TO 13S1 Dr Vanda Bianco (researcil worker, University of Milan) Dr L. Meazza Prof. G. Senotti (Coordinator of C.P.2} (tlie Professor of Obstetric and Gynecolccica] holag^', University of Milan) �REPORT GIT OBSTETRIC MONITORING IN 3RIANZA DI SEVSSO Total monitored pregnancies (up to 16/5/83): 21 532 Methods of investigation The aim of this study since the beginning was to gather pregnancy data on a number as close as possible to 100% of the pregnancies of the women residing in the 11 communes. Since we were to study phenomena like the trend of the spontaneous abortion rate in small population samples, such as zones A and 3, the loss of even a few cases could have appreciably affected the rates. Cur study covers all the pregnancies concluded between January 1st 1975 and December 3-lst 1981. ported was checked The completeness of the cases, re- and missing cases recovered by means of: 1) a list of births in the eleven communes (thoroughly checked by Special office personnel as from the third quarter of 1976 but not for the previous quarters); 2) the reports of spontaneous abortion (sent by law to the provincial medical until autority) June 1973 and available from July i976. The search for reports of spontaneous abortion for the period January "975 June 1976 unfortunatelv Droved fruitless. In fact they were no longer to be found in the competent offices because their preservation after the normal statistical work-over and after the entry into fbrce of law 194 was thought to be pointless; 3) the recovery of clinical data from neighboring hospitals (Carate, Cantu, Garbagnate, Clinica Zucchi of Monza, Saronno) net included in the monitoring plan and from the largest hospitals in the city of Milan, attended by a significant percentage of the pregnant women of the 11 communes; 4) the A/D forms of all the hospitals in Lombardy. These forms are available from May-June 1 975: uo to end1976 they appear incomplete whereas from '77 to '81 the standard is de �available only in March. 1983. Case records for cases probably relevant to our study, have been looked for and mainly found, bi± still missing from this report since it is worked on data elaborated by the computer up to May 16th, 1983. The follO7/i;ig data about each pregnancy are always known: mother's registry office data, date of last menstrual period, date of delivery or abortion and weight of the newborn . The date of conception can be established with good approximation by the date of the last menstrual period. The pregnancy data have been stored in the computer of the Special Office at Desio according to a program agreed in advance with the epidemiology group (figure 1). For the study of spontaneous abortions we have chosen the statistical method that relates the number of spontaneous abortions occurring in a given period to the number of conceptions for that period, in order to exclude any factors that might affect the number of conceptions. In fact the number of conceptions in the populations under study might have been affected in varying degree, contraception having been heavily promulgated at the beginning due to fear of damaging effects of TCDD on the concept embryo . Table 1 gives the total number of pregnancies monitored and the disaggregation by year of conception and by zone of residence of the cravida a**" the ^"me of cc'cclus1' 0*1 of ^~he ^rec^aif '""'•* ^S*T-- •* ~ oregnancies failed to 36 sssicr.ed to rhs zor.es due '"c iv"~c~'2l=~-— •--» ^ c ^ r> £ T- yi -a -^ at— • c •!— ^- r <~* - £ -• .-- s r P ••- 2 �The 1974 conception data are incomplete in that the numbers in the table refer only to the conceptions resulting in delivery or abortion on or after January 1st 1975. Similarly the 1981 data are incomplete because they include only the conceptions resulting in delivery or abortion by 31 December 1981 . 21 532 pregnancies were monitored (all pregnancies ending in voluntary abortion have been deliberately excluded) . This table shows that the total number of conceptions was steadily declining from 1975 to 1980 in line v/ith the national trend. 1975 only was cut of line as throughout the territory and in each individual zone the figures were lower than in 1977, probably due to the heavy contraception program in the area immediately after the accident, through 1977. in scnes A and B, after a low in 1976 the figure rose again in 1977 and 1973, probably by way of compensation. In 1979 and 1980 zones A and B came back into line v/ith the rest of the territory with a progressive fall in the conception rate similar to that for the whole of the Lcnbardy Region. This declining trend justifies the criterion chosen for the determination of the abortion rate. Table 2 gives the number of abortions and of conceptions by area according to tha decree of pollution and by quarter of ccncsptisr from the foxirth quarter cf 1974 to the first quarter of 1981 . Table 3 gives the related percentages. The tone A values are not studied individuallv because the small number of pregnancies to allow a. significant evaluation. From these tablas and from graph 1 there emerges a relativel" �stable trend ir. the nor. ABR zone (index of the reliability of the data), which fluctuates between 1G% and 13% with only two values definitely below the lower limit (9.37% in the 2nd quarter of 1976 and 9.37% in the 2nd quarter cf 1980) and two values above the upper limit (14.47% in the 4th quarter of 1976, the highest value found in the non A3P. zone, and 14.24% in the 4th quarter of 1977) . If we consider the rates for A + B , R and A+3+R exceeding the upper limit found in non A3R (14.47%), -~e note a concentration between the 3rd quarter of 1976 and the 4th quarter of 1978 (table 3A) . The peak - 33.33% - was reached in A-t-3 in the first quarter of 1977. This behavior is indicative of an acute .phenomenon adversely affecting the conceptions in A+3 and R(and A-fB+R) from the 3rd ouarter of 1976 and lasting throughout 1973. • Throughout the period preceding the accident and since the 1st quarter cf 1979 in zone R and in the whole of A+3-i-R there is no single rate exceeding the threshold of 14.47% (maximum value in the control zone). The situation in A+3 is different. Zven thcugh here too the peak concentration of values exceeding 14.47% is found in the period immediately after the accident, "re nonetheless find similar peaks in the preceding period (2nd quarter o£ •j. : IS.42%; 1st quarter of 1976: 22.22%) and after 1973 (1st quarter of 1379: 14.31%; 4th quarter 197?: 19.23%; 1st quarter l?3l: 15.33%) As the population sample is small, these may be thought to be fortuitous events. However, the next table (table 33) may suggest other hypotheses. This table highlights those quarterly rates for zones A+B, �exceeding the peak value of non A3R, exceed the rate for the non A32 zone for the same qtiarter. The follc^/ing points are of great interest: 1) higher rates in R and A+3---R than in non ABU are a practically constant finding right up to end-1373, after v/hich they occur only in the 4th quarter of 1979 and in the 3rd quarter of 1930; 2} in A-i-3 the rates -ere higher than in non A3R in 13 of the 26 quarters studied, 7/1 th a practically uniform distribution. It could be argued that A-r3 has a genetically more abortion-prone "lO^Q population or one chronically exposed to abortigenic factors that are expressed throughout the period under reviet/: in the period July 1976-March 1978 this population experienced an additional factor that.accentuated this predisposition to spontaneous abortion. Cr it may be argued that the factor responsible for the increase in spontaneous abortions in,- 2 (and in A-T-3+?.) in the period from the 3rd quarter of 1976 to the 4th quarter of 1973 w'as' operative in A-r3 previously as veil and that its action in that zone continued into 1979 and 193C. Another line of argument is that II and A-r-3-rZl "5/ere previously exposed to factors capable of increasing the rate of spontaneous abortions and that the sane factors ?/ere at tvcrlc on a greater scale, or nev; factors -rere s-.iperadded '?-ith a S3~ergic action, causing an even more striking increase in the period July 197-5December 1972 . Interestingly, as from January 1979 the rates for ~. (and A+3+lO "•/ere actually lor/er than in non A32. This datum rules o".t the possibility of a greater gei'.etic predisposition to spontaneous abortion for the inhabitants cf zone li. A rr.cre lilcelv h r '~oth- �:he preventive meas^•lres (removal, killing of animals, prohibition on cultivation, health and hygiene regulations, etc) and reclamation took effect by eliminating the environmental factors (TCDD ? Others ?) that were previously responsable for higher spontaneous abortion rates in this zone than in the control (non ABR) zone. Ail analysis of the population by maternal ace, parity, number of previous abortions elicited no significant differences in the various zones compared, as is appears from table 4. We have calculated the statistical significance of the differences found between the rates in the zones compared. To increase the statistical power of the analysis, we considered zones A, B and R globally and compared periods of four consecutive quarters, taking July "376 as the reference date. This enables us to look at the zones we are comparing for a year before the accident and for four years after (tables 5 and 6). The rates for the first period are identical in the zones compared. In the periods July 1376-June i377 and July 1977-June 1973 the rates for A+3-r3 were higher than in non A3?.. For the statistical comparison we used the Z test according to the formula: ?= ± 2 V od-o) n The differences for ?ercer.tage rate n = number of conceptions the periods July 1976-June 1977 and July 1 377-June 1S73 are statistically significant. The difference for the period July 1 37S-June 1380, in which A+2-i-R presents lower rates than ncn A33, (see diagram), is significant. At the request of the ISC (International Steering Committee^ we conducted a survey of gestaticnal are and birthweights (as possible indicators of to::icity) in the monitored tsrritory. Graph �2 shows exactly superposable gestational age curves for A+3+R and nor. A3H. Graphs 3 and 4 (gestational age by maternal age ar.d gestational age by parity) represent the trend of this phenomenon in the -/hole sample. Since there were no significant differences in respect of these factors in the cones compared, we saw no point in reproducing these graphs with a disaggregation by zone. The birthweicht study was conducted on a percentile basis. Graphs 5-11 give the curves for the 5th, 10th, 25th, 5Cth, 73th, 30th and 95th percentiles, comparing the global sample with A+3+R before and after 10 July 1976 and with non A3R before and after the same date. These graphs do not seem to reveal any important differences between the zones compared. The differences in the first and last weeks probably depend on the smallness of the sample for these weelcs. As these data are very recent, any opinion we can express now is very superficial. CCNCLuSlblTS In the eleven communes there is one area, namsly A+B-Kx, in which the abortion rate is higher than in the rest of the territory, the difference being statisticallv significant for the two years following the ICI-IZoA accident (July 1975-June 1975). In 1979 and 1 9SC the rates in A-r3-rIl "'•ere lower than in non A3?., significantly so in I960. In the period July 1975-June 1976 the rates in the two zones compared were identical. v."e have no direct toxicolocical or biological evidence on which to base an assertion that TCDD was responsible for the difference but the time co~'nci— de'^ce "rovld s~roncplT;t sv.ccest that i.t "*/as. Zone A-r3 considered separately >resen~3 almost consistently higher �spontaneous abortion rates tiian dees non A3?., v/ith a peak cf 33.22% in the 1st quarter of 1977. However, the phenomer.cn may be more apparent than real (apart from the period 1376/72) and related to the small number of cases, 'which results in a distribution of abortion cases in which higher percentage levels (talc en one by one) are likely to be more frequent. The scale of the phenomenon is cf sufficient interest to warrant further investigation, ^/hich is ncv under -;/ay. There are no sizable differences between the populations compared in regard to gestational age, birthweicht or the various pathological conditions of pregnancy other than spontaneous abortion. �Figure 1 PREGNANCY DATA I:T?UT CODE no. : individual number (registry office) maiden name, forename, husband's name place and date of birth. domicile, residence PREGNANCY STARTING DATE ORIGINAL FORM (last menstrual p e r i o d ) CASE SHEET RECOVERED FCRI-i -RE-PREGNANCY HISTORY: 1 ) malformations 2} hereditary diseases - thalassemia 3) hereditary diseases - other 4) hypertension o) nephropathy 6 ) other PREGNANCY CCU2SE : 1 ) E?H toxemia 2} hypertension ( 140-160) 3) hypertension (over 160) 4) nephropathy: cystopyelitis 5) nephropathy: other 6) other 7) RK isoimmunisation . 8) threatened abortion within week 23 9) threatened abortion after week 2Z 10) radiation up to end week 24 11) radiation after week 24 12) exanthematous infections before end week 15 13) exanthematous infections after week 15 • 14) other viral infectious diseases 15.) other infectious diseases 16) other diseases 17) drugs taken: steroid hormones 18) drugs taken: yasosuprina 19) drugs taken: other (excl. Ca and vitamins) * 20) Debendox taken * 21 ) Debendox not taken PREVIOUS PREGNANCIES duration in weeks �CUTCCM3 OF PREGNANCY commune of delivery or abortion date of delivery or abortion spontaneous abortion induced abortion normal delivery non surgical vaginal surgical abdominal b ir t;T!/e i gh t (s) * Datum stored only for gravidas residing in Seregno at the specific request of the USSL 62 operators. For the other gravidas the use of Debendox is included under item 13. �Table 1 Zone A 3 ?. N'or.A3?. Unas sign. 13" A 5 55 39 £l 2 . 149 197 5 11 97 503 2 .83 9 197 5 5 74 45 7 2 .578 2 3 .134 100 = 25 2 . 539 2 24 3.2 Year " 5T - 5 2 .520 3.5 53 ^ 197 3 ----- 11 105 454 2 . 33 1 2 . 308 1979 4 85 453 2 .19 T 4 2 . 73 4 1980 4 77 41Q 2 .14 9 * 2 .553 198 1 0 17 2- 50 - 3 42 521 3.450 17.439 24 21.532 Total Number - 48 of pregnancies observed by zone of residence and by year of conception and totals by zone and by year. �Table 2 3 c IV. 74 A ~ .i - C A C ? quarter 1 -7 14 143 52 73S 1 7 19 15 139 36 577 I 0 1 II C 4 34 19 152 59 709 "7 1 13 130 Ci 736 C i 2 ^ 2 1 22 91 717 I C 1 •7 14 i^ 152 A 124 52 399 II 0 3 3 22 15 131 75 672 III 0 0 C 19 103 35 516 1 i 10 23 4 17 117 100 691 589 T IV . 7 5 IV. 76 T 1 3 7 21 15 126 77 TT 0 1 6 29 20 133 33 645 I I I 22 17 141 79 695 650 1 3 IV. 77 0 0 3 2 28 17 126 94 I r; 1 1- 3 26 20 109 64 396 0 5 2 26 19 109 61 555 III 0 3 4 26 14 124 57 611 1 2 3 27 17 112 72 576 0 3 4 24 12 103 66 490 TT 0 0 3 21 9 107 61 304 III 0 1 4. 14 4 121 77 505 593 IV. 73 I 0 0 3 25 16 122 •j- A 0 0 2 14 7 53 550 II 1 3 2 19 5 105 37 47 475 III 0 0 0 22 15 1 15 62 549 10 1 69 554 IV. 79 IV . 30 0 1 3 22 1 1" Number of conceptions ending on spontaneous abortion (A) and total number of conceptions (C) by quarter and by zone of residence. �Table 3 QUARTER ZONE A— 3 ZONE •3 ZONE ZONE A— 3— x nor. .-. 3 ~. 5. 5 4/7-a 5 . 33 9 79 1/75 2/73 3/73 £/73 5 _ 00 13. 42 3. 59 7- 41 10. 79 1 1 . 73 12. CO 9. 21 10. 06 1 3 • 00 1 1 . 56 3. 94 1 2. 70 a . 73 1 1 . 01 1 2. 59 1/75 2/75 3/76 4/75 22 . 22 1 2 . 00 1 2. 1 G 1 2 . 21 1 3. ^5 i 3 . •; S 1 2. 1 3 1 0 . -1 1 31 1 9- 23 1 4. 53 15. 31 1 5 - 33 1 3- 30 1 4 .£L .1/77 2/77 3/77 i/77 33- 33 20. 00 1 5 .00 7. 14 1 1 . 90 1 5- 04. 12. 06 1 3. 49 i 5 . 33 15. 95 12. 65 12. 3 — 1 3- 07 12. 37 1/73 2/73 3/73 4/73 14. 31 5. 45 13. 79 1 3. 79 13. 35 1 7 . 43 1 1 . 29 1 5 . 13 17. 65 1 5 - 00 1 1 . 76 1-a. 39 10. 7- ' 10. 99 10. 97 1/79 2/79 3/79 i/79 * 4 dt 1 i. 29 5 . £T " 3 • 23 11.! t 3 . /*,- 11. 9. 37 3 • 63 : ~• i ^ 1 3 • il"T '. 2. - .-*T '2. T 1 2 . 35 "/ 0 t ii _ ^ • •* i 1 3. i ! 9. w J 1 1. * — 37 24 1 2. 32 1 i 2; 53 " 2 . ^3 £ " - ' ^ ." 3 5. 0 /' 5 . 90 -/ 0 '• - • 04 a _ ~- v • - .' - T= ~ . •" 5 o •? : . 36 3 . 25 7 _ 2^ ' 2 - 5- ?'- 3 J - -" �TABLE QUARTER 3a ZONE ZONE ZONE •--- 3—?. •3 .- — 3 ... ••---•,-:•:-•: 5 .33 1/75 2/75 3/75 4/75 5 .00 in -53 3 1 1 73 1 2 . 00 m 7 . 41 ~22l 12 .00 — o / -• <- 2/ / O 3/75 4/76 1/77 2/77 3/77 A/ 77 1/73 2/73 3/73 . 4/73 in "23] ' 1 *2 T • -J v B35SS ft? FTo" . QCj 7 .14 |TZ•~aTj 6 .45 13 .73 13 .79 5 .5 1 0 .06 1 3 .00 i : . 56 g . 34 10. 73 TT1] 1/75 • 3 .3 - 2 .70 3 . 73 4/7* 3. /^ •« 1 2. 10 1 2 .33 12. 21 1 FnrT=] "5^1 [T4T 11. 30 ZONE *— . — ^ r^o r. .-\ w .< - 2 .13 FT? . ?'| irf . ** '^ \ 9 .73 .1 1 .01 12 • 53 10 • 35 11 • w ' 1 3 . 30 nil !l£ FT" r\ /t] fTf 7T31 FT?~Q=1 12. 06 13. 49 12 .65 1 2 .34 EH53 EZ, g =j 10 i 6Ell FT . 53 10 .97 12 • 52 i i . 11 11 .35 ^ >* 3 • 37 . 55 ^ " 4, i ^ " i .10 1 2 • 73 n 7 ..4"3l 1 1 . 29 fTT _ r,rj 1 1 .75 13 .07 12 .37 1 1 .37 1 4. 24 ^4 i n .39 \ •™. 1/73 2/79 3/79 4/7? mi OZ 1 4 .29 6 . 57 p 9 7T!1 . 3. 41 •5 31 • * . 1- : - ~ ~J • . 25 . 53 9 . 53 •z . 3~ •' ,^- ' 4 .29 ~ . 57 7 13 £ . 90 3,' 30 4/ 3 0 - C - - ; J . 04 ; J . Ci 3 . 93 "] > . » w •» Q :/30 2/30 .64 • 47 ^ . ^w �TABLE 3b UARTER ZONE ZONE A- 3 ZONE ZONE A-3-?, 9.3 6.39 5 .5 - * 1/75 2/73 3/73 A/75 1/75 2/75 3/76 4/76 ^ _ CO 1 3. 42 10. 79 3. 69 7 • —1 22 . 1 1 1 2. 00 9. 21 10.06 1 3.00 11.56 3 . 94 12 .70 c .73 1 1 .01 1 2 .69 1 2.10 * 1 "* 2 •4 4 I i . T3 1 2 . QQ - 1 2 ^ 21 12.18 1 3 . 43 1.9..._ 2 1 1 4. "6.31 li ii 10 . 3 3 i i ^1 * 13 .30 14 .47 1/77 2/77 3/77 4/77 33.-- -3 3 20. 00 1 6 . 00 7. 14 1 1 . 90 15.33 13.95 12.65 12.34 1 3 .07 12 .37 1 1 • 37 14 .24 1/73 2/73 3/73 4/73 1 a. i l 6. 45 12 17.65 10 .74 10 • 99 10 • 97 12 .'52 1/ 7 9 2/79 2/79 4/79 * / 30 2/30 3/ 3-0 4 •' 3 0 • W ^ ^ B * 1 ^3 5 • 04 12. .PJL 1 3 • 49 13. 17. £1 1 1 ."29 15. i 5 3" n. 1 * 22 3 . -11 .•M^— • i j. C . * -i 1 5.00 11 .76 1 4.. 3? 11 .35 9-37 3-53 67 23 3 . T *r i 3 •^.» '-•"'? 29 5 . 57 7.36 ~ "" 6. 90 1 3 • 91 • " "^ij. 3 . ••3 1 13 .47 12 . 1 0 ; ^ • 73 • "i 2 . 3 3 ; -, 3 .i . '1.6 - ,5 tt _ 55 Q ~" * . i '^ . " ? . — v' " �TABLE 4a PERCENTAGE DISTRIBUTION OF PREGNANCIES BY RESIDENCE ZONE A) BY MATERNAL AGE GROUP 20- 21-25 25-30 31-35 36-40 A-3-R 14,27 r.cn A3?. 10,50 Unassign. 46 , 15 35,74 35,71 23.07 29,93 31,53 30,75 12,90 14,50 0.00 5,94 5,13 0,00 TOTAL 35,"0 31,21 14,25 5.12 3) 11,23 46-50 50- 1,15 1,35 0,00 0,04 0,09 0, OO 0,00 0,00 0,00 1.31 0,03 0,GO BY NUMBER OF PREVIOUS PREGNANCIES 0 A*a-R . i Unassign . 50 ,31 54 , 55 75 ,92 24 ,8722 ,53 23 ,07 TOTAL 53 ,31 22 ,99 no n A3?. C) 41-45 2 9 ,00 3 3* 0 ,00 3 ,31 2 ,53 0,00 1,99 1 , 56 0,00 a ,53 2 ,32 1,72 a ,56 'BY NUMBER OF PREVIOUS ABORTIONS A-3-R non A3?. Unassign. TOTAL ' ' 92,50 92, 71. 92.30 5,39 5,59 7,59 1,23 1.15 O.CO 0,31 0,42 0,00 92,57 5,73 1,13 0,40 �TABLE 4b DISTRIBUTION OF PREGNANCIES BY RESIDENCE ZONE AND BY AGE GROUP 20- 26-30 31-35 A-8-R 322 305 non ABR 35? 323T Unassign. 5 3 573 2302 4 291 1344 0 134 553 0 25 123 0 1 3 0 0 0 0 2253 3203 1 3 TOTAL 3331 1533 703 151 10 0 11471 1235 21-25 4036 36-40 41-45 46-50 50- TOTAL DISTRIBUTION OF PREGNANCIES BY RESIDENCE ZONE AND BY NUMBER OF PREVIOUS PREGNANCIES 0 1 2 3 A^B-R 1360 non A3R 5350 Unassign. 10 351 2074 3 203 733 0 35 233 0 45 153 0 TOTAL 2533 931 324 193 732O 3^ TOTAL 2255 9203 13 • 11471 DISTRIBUTION OF PREGNANCIES BY RESIDENCE ZONE AND BY NUMBER OF PREVIOUS ABORTIONS 0 A-3-R non ABR Unassign. TOTAL 1 2 2025 3333 12 133 324 1 23 107 0 10531 553 2-7 33 0 2255 3203 13 �TABLE 5 half year -5 —- — -. - - 41 49 I. 77 II. 77 40 I. 73 43 1 1 7^ 10 . 23 1 53 • -2 293 236 313 35 33 II. 75 395 352 42 I -: 12 . 13 3 1 5.02 15 . os IS 5 15 0 12 . 50 17 •: II. 73 ;_ 79 39 220 255 294 23 263 10. 55 II.7S 25 234 I.30 13 29 223 9. 15 7. 39 272 1C. 66 II.30 1". 53 1 ~! 13. 25 •_ 1 7 13 ,1 5 c 13 35 1-= 53 1 7 -• 13 1 . 3** *i 12 .36 13 07 14 . 15 1 2 .97 1234 13 55 12 .77 1 15 1 10 .36 1 1 37 11 594 « ji. Q 11 .1 3 -i .73 13 12 03 1036 11 13 12 .30 1C .62 11 . 77 Number of conceptions ending in abortion (A), total number of conceptions (C) and rate (£) by half year of conception and by residence zone. TABLE 6 nor. A3S period July 75-June 76 July; 76-June 77 July 77-June 78 "4 : 650 1 ii 9C 369 1 3- July 78-June 79 57 537 July 79-June 80 1A 312 .33 310 2724 11. 33 5 .32 1 c 40 34; 2S41 293 75 C6 13. 53 1 1 CO 2 03 266 2131 12. 20 3 . 39 264 2239 11. 79 1 Number of conceptions ending in spontaneous abortion (A), total number of conceptions (C) and rates ($) by one-year period before and after the ICMESA accident in zone A+B+R and in zone non ABR. �CALCULATION OF STATISTICAL SIGNIFICANCE - MODEL Comparison of spontaneous abortion rates in zone A+B+R and in zone non ABR in one-year periods before and after the ICMESA accident according to the Z test. period July 1975-June 1976: A+B+R rate non ABR rate= 11.38 period July 1976-June 1977 13.53 I 2 2541 confidence limits: 12.13 rate for A+B+R = 15.82 15.33 SIGNIFICANT period July 1977-June 1978 :i.S9 I 2 / 16.49 (100- 15.49) confidence limits: 10.41 _ rate for A+B+R = 16.49 13.37 SIGNIFICANT period July 19,78-June 1979 12.20 ± 2 . T12.G3 (130 - 12.03! 2131 confidence limits: rate for A+B+R 10.31 = 12.03 NON SIGNIFICANT period July 1979-June 1980 confidence limits: rate for A+B+R = 8.59 SIGNIFICANT �Graph 1 ABORTION RATES BY QUARTER IN ZONES non A+B+R, A + B + R , A+B, R ,\ • \ A nit-n 111 it \ I'-HJl) c i u; 1 1 ' I i • i • v 11)111 �Graph 2 DISTRIBUTION OF DELIVERIES BY GESTATIONAL AGE AND RESIDENCE ZONE SO 40 RESIDENCE ZONE i >> i i- 0( 0 0 _'ti 1'f) :i(V :)l 32"~3l""34 35 36 ""37 ~'3fl 30 40 42 43 44 45 46 gestational age �Graph 3 DISTRIBUTION OF DELIVERIES BY GESTIONAL AGE AND PARITY -10 PARITY 'J 0 20 Ml :> i on 01 ) 'JO :i ~32~"'Ji3~"~3~"35~ 36 37 38' 39 40 41 42 43 44 45 46 .^esrational age �Graph 4 nrSTHIMUTlON OF DELIVERIES BY GESTIONAL AGE AND MATERNAL AGE GROUP 1U M A T E R N A L AGE GROUP - 20 2 1 L'ii 2fi 30 — — . - 3 1 3t> 3 0 '10 (II g e s t a t i o n a l age ��Graph 7 :JJ.th 4-100 25th PERCENTILE '1000 '.11)00 IHOO ;MOO tola I 2200 — • — • - n o i i A i II[fl 2000 l i J t i II 11)00 lt>00 1200 . born up to 1/7/76 1001 .. born after 1/7/76 nooj4~3 44 45 46 " gestational age ��light Graph 9 1-100 75th PERCENTTLE •1200 'IOOO .mot A :i io :ioo 2-IO A,in - - no,, .<! . born up to 1/7/76 .. born a f t e r 1/7/76 ft 36 37 3fl 30 40 41 '\2 13 14 45 46 yestational age � Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 095 Folder The folder containing the original item. 2418 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Bianco, Vanda L. Meazza G. Remotti Title A name given to the resource Typescript: Obstetric Monitoring in Brianza de Seveso From 1975 to 1981 Subject The topic of the resource congenital birth defects Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 094 Folder The folder containing the original item. 2379 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Bruzzi, Paolo Source A related resource from which the described resource is derived Accidental Exposure to Dioxins: Human Health Aspects Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1983 Title A name given to the resource Birth Defects in the TCDD Polluted Area of Seveso: Results of a Four-Year Follow-Up Subject The topic of the resource congenital birth defects dioxin https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/0798989b5483a8a1ba10b236de5b99ff.pdf 05c56d86226561e00d0f282b68056160 PDF Text Text Item D Number °2339 Author Huffaker, Robert H. Corporate Author ROUOrt/Article Title Letter: to John Hudacs from Robert H. Huffaker, June 27,1983 Journal/Book Title Year Month/Day Color D Number of Images 1 DOSCrlpton NOtBS Letter informs Hudacs about an upcoming visit to New York by Italian scientists studying the dioxin problem. Friday, October 05, 2001 Page 2339 of 2422 �June 27, 1983 cc:Dr. Axelrod Dr. Carpenter Dr. Eadon Dr. Nancy Kim Mr. Slocutn Dr. Fitzgerald Dr. Young Hon. John Hudacs Executive Deputy Commissioner NYS Office of General Services klst Floor, Corning Tower Bldg. Empire State Plaza Albany, New York Dear John: Dr. Alvin Young, who serves on the Binghamton State Office Building Expert Panel, has dust returned from a visit to Seveso, Italy. While there, a group of Italian scientists concerned with that dioxin problem talked •with him about a visit they planned to make to the United States to study some of the problems here. They will be in Albany on July IB and 19 and would like to talk with OGS about the clean-up and with our Laboratory about teats, especially about tissue culture screening. I understand that OGS is willing to meet with them. Please let me know who your contact person will be and I will make further arrangements with him/her. Sincerely, Robert H. Huffaker, B.V.M., M.P.H, Associate Director � Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 093 Folder The folder containing the original item. 2340 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource Corporate Author: Malformations Registry of the Special Department of Seveso Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource June 20 1983 Title A name given to the resource Typescript: Final Report on the Congenital Defects and Other Unfavorable Outcomes of Pregnancy Found in the Population of the Seveso Area Affected by TCDD Pollution on 10/7/76 Subject The topic of the resource congenital birth defects dioxin Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 093 Folder The folder containing the original item. 2335 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Nordheimer, Jon Source A related resource from which the described resource is derived The New York Times Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource January 31 1983 Title A name given to the resource Clipping: Dioxin's Effects in Italy are Less Than Feared Subject The topic of the resource popular press chloracne congenital birth defects Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 093 Folder The folder containing the original item. 2323 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource Corporate Author: Regione Lombardia Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource November 13 1981 Title A name given to the resource 5 Anni de Epidemiologia Nell'Area di Seveso: Monitoraggio a medio e lungo termine: analisi dei risultati e programmi futuri (5 Years of Epidemiologic Studies in Seveso Area: Mid and long term health monitoring: analysis and results and future programs) Subject The topic of the resource dioxin congenital birth defects chloracne chromosomal aberrations Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 092 Folder The folder containing the original item. 2311 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Laporte, Joan-Ramon Source A related resource from which the described resource is derived International Journal of Health Services Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1978 Title A name given to the resource Multinationals and Health: Reflections on the Seveso Catastrophe Subject The topic of the resource dioxin animal testing herbicide toxicology congenital birth defects Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 092 Folder The folder containing the original item. 2310 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Tuchmann-Dupleisis, H. Source A related resource from which the described resource is derived Medecine et Hygiene Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1978 Title A name given to the resource Pollution of the Environment and Offspring Aproppos of the Accident of Seveso Subject The topic of the resource congenital birth defects ICMESA dioxin chloracne https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/dedb2df60f5d2a1384383f589bc1ff5d.pdf 8d79557a22f24640f05c18564797c51e PDF Text Text Item! Number 02304 Author Corporate Author ROPOrt/ArtlCiO Title La JOUmal/BOOk TltlB QuadernidI Documentazione Reglonale 6 Year 1977 Month/Day April 20 Color Number of Images Salute nell'area del disastro ICMESA [Health In the Area of the ICMESA disaster] D 300 Monday, September 24,2001 Page 2304 of 2337 �03 CO 03 CO CCS €£ o ^mtm OS a CD 03 03 CO 03 6 �« Quaderni di Documentazione Regionale » Autorizzazione Trib. di Milano N. 166 del 20 aprile 1977 Dir. resp. Enrico Forni Volume realizzato a cura di CARLO VEZZONI Regione Lombardia Giunta Regionale - Assessorato alia Sanita via Pontaccio 10, Milano �QDR 6 - nuova serie �La salute nell'area del disastro Icmesa Document! e contribute scientifici ��INDICE GENERALE PRESENTAZIONE Aw. ANTONIO SPALLINO Incaricato Speciale per Seveso. PRIME OSSERVAZIONI SANITARIE RELATIVE AD ALCUNI GRUPPI DI POPOLAZIONE ESPOSTI A RISCHIO IN SEGUITO AD INQUINAMENTO DA TCDD NEL TERRITORIO DEI CONSORZI SANITARI DI ZONA BRIANZA DI SEVESO 1 - 2 - 3 (1978) a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO. LE EPATOPATIE TOSSICHE: PATOGENESI pag7 11 107 Prof. NICOLA DIOGUARDI Direttore della Clinica Medica III dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 1° Giugno 1978 NEUROPATIE PERIFERICHE Prof. PAOLO PINELLI Direttore della Clinica Neurologica dell'Umversita di Pavia Relazione tenuta all'Ospedale di Desio 1'8 Giugno 1978 113 PROBLEMI DERMATOLOGICI DELLA ZONA 121 Prof. VlTTORIO PUCCINELLI Direttore della clinica Dermatologica dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'Ospedale di Desio 1'8 Giugno 1978 LE EPATOPATIE NELL'INFANZIA: CENNI DI CLINICA E DI LABORATORIO Prof. ROBERTO GENOVA Primario Incaricato di Pediatria all'Ospedale civile di Borgomanero Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 15 Giugno 1978 129 �ASPETTI CLINICI DELLE CONGENITE MALFORMAZIONI - 137 Prof. ERNESTO MARNI Assistente della Clinica Pediatrica dell'Universita di Pavia Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 22 Giugno 1978 ASPETTI CLINICI DELL'ABORTIVITA Prof. G. BATTISTA CANDIANI Direttore della Clinica Ostetrico-Ginecologica dell'Universita. di Milano Relazione tenuta all'Ospedale di Desio il 29 Giugno 1978 151 ASPETTI EPIDEMIOLOGICI DELL'ABORTIVITA Prof. GIANNI REMOTTI Aiutp della I Clinica Ostetrico-Ginecologica dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 29 Giugno 1978 159 ESPERIENZE SULL'INCIDENTE DI SEVESO a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO (1978) 169 DISTRIBUZIONE DEI CASI DI CLORACNE a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO (1979) 195 CLORACNE E MANIFESTAZIONI CLINICHE GENERALI 225 a cura del PROGRAMMA OPERATIVO N. 2 (Sanita) del1'UFFicio SPECIALE DI SEVESO (1979) ANDAMENTO DELLA PATOLOGIA DERMATOLOGICA OSSERVATA A SEVESO E NEI COMUNI VICINI IN CONSEGUENZA DELL'INCIDENTE ICMESA III Relazione del Servizio Dermatologico (1979) 245 LA STRUTTURA ULTRAMICROSCOPICA DEL COMENDONE NELLA CLORACNE 263 Prof. V. A. PUCCINELLI Direttore della Clinica Dermosifilopatica 1" della Universita di Milano Universita di Milano (1979) �PRESENTAZIONE Nel dar vita a questa pubblicazione, abbiamo ritenuto in primo luogo di assolvere a un obbligo net confronti degli operatori sanitari delta zona interessata all'evento ICMESA. £ stata la loro richiesta di un contatto diretto e continue con I'Ufficio Speciale a suggerire gli IncontriDibattito che abbiamo tenuto a Desio nel giugno 1978 come momenta di reciproco aggiornamento tra i medici degli 11 Comuni e i responsabili delle ricerche sanitarie condotte dai tre CSZ. £ stata inoltre la consider-azione del ruolo •fondamentale che I'operatore sanitaria abituale svolge nei confronti della pppolazione a indurci a raccogliere e a divulgare alcuni interventi scientifici di carattere epidemiologico, che possono contribuire a una migliore conoscenza del nemico che ci troviamo ad affrontare. Si tratta, ed e bene ricordarlo, di un avversario che nan si vede, non si sente, non pesa e che, per di piu ha -fruito di circostanze ambientali fuori dal comune. L'incognita che esso rappresentava e in parte ancora rappresenta per la scienza sta a dimostrare da una parte la grande difficolta nel combatterlo e, dall'altra, la dimensione temporale in cui si colloca la ricerca scientifica, sia essa rivolta a verificare gli eventuali danni intervenuti, sia soprattutto a controllare la sempre possibile insorgenza di fenomeni che interessano la salute della popolazione. B una dimensione temporale che non si esprime nel breve periodo; consiste in un insieme di ricerche che non possono essere delimitate a priori, proprio perche le prime conclusion possono suggerire un ampliamento della ricerca o il suo indirizzarsi verso obiettivi piu precisi. Per consentire tutto questo e indispensabile disporre da un lato di strutture adeguate, dall'altro della collaborazione consapevole dei sanitari che hanno abituali contatti con la popolazione. Per le structure sanitarie e presto detto. Si sa che nel nostro Paese esse sono carenti; ma I'enorme difficolta che abbiamo incontrato in questo periodo nel far decollare gli interventi sanitari o addirittura nel reperirne i responsabili non pud che convincerci di quanta sia carente in Italia la protezione civile, doe I'insieme delle strutture, dei programme, degli uomini che dovrebbero intervenire in caso di disastro tecnologico. Eventi come la diffusione �di sostanze tossiche sul territorio sono sostanzialmente e profondamente diversi da una catastrofe naturale, quale pud essere un terremoto o un'alluvione. Del sommovimento sismico, dell'inondazione, del fuoco, si ha una percezione immediata, traumatica; delta contaminazione tossica si pud avere coscienza solo attraverso un procedimento logico, razionale, che superi I'evidenza di cid che non appare. E questo ci riporta alia realta del nemico che affrontiamo e alia necessitd che il rapporto tra istituzioni e popolazione sia sorretto dalla collaborazione cosciente, e, se occorre, critica, di quanti hanno con la popolazione un legame di fiducia non occasionale, ma maturato nel tempo. Per cid che concerne la zona del 3 CSZ, il fatto che buona parte del medici liberi professionisti -fossero collocati al di fuori del piano di monitoraggio sanitaria e stato ed e certamente un notevole handicap. II nostro sforzo e stato costantemente rivolto a rimediare a tale esclusione: il tentativo che conduciamo e indirizzato a ristabilire i rapporti con i medici perche ci aiutino, e aiutino innanzitutto i loro pazienti, nel fare corpo attorno ai progetti di intervento, in modo che I'apparato organizzativo pubblico possa fruire di una serie di riscontri e di supporti. Alcune iniziative sono stale prese: annotazione del numero del paziente sulla scheda; -foglietti di invito; preavviso ai medici curanti degli inviti al monitoraggio; una serie, magari piccola, di altre indicazioni singole che perd possono portare a una diversa interpretazione del ruolo di ciascuno in questa vicenda. I temi che abbiamo trattato negli incontri di Desio cos), come i lavori di carattere epidemiologico che presentiamo all'attenzione degli operatori sanitari, travalicano lo stretto ambito degli interessi immediati per collocarli, come mi sembra giusto, in un quadra di ordine generale. Confissare nell'area colpita dal disastro ICMESA I'analisi dei fenomeni che andiamo censendo e studiando insieme e errata e pericoloso per due ordini di motivi. Per un verso, esso pub condurre come ha condotto, ad una lettura esasperata, e non di rado acritica, dei fenomeni, con conseguente « ghettizzazione » di queste aree gia lacerate dai dubbi, messaggi catastrofici, scontri ideologici, nella loro volonta di capire, di vivere e di lavorare con serena volonta di ripresa. Se non abbiamo un quadra di riferimento generale, se non disponiamo in certi cast di aree di confronto, pud essere molto difficile sfuggire alia tentazione o alia suggestione di leggere tutto in una chiave particolarmente drammatica. Per un altro verso cid pud distrarre I'attenzione dallo stato generale del territorio naz.iona.le della salute, che �esige piu puntuale attivita di conoscenza, preservazione e, in qualche caso, probabilmente di intervento. Ad esempio: nonostante le molte richieste di controltare la contaminazione ambientale da TCDD in aree delle quali sono stati massicciamente impiegati diserbanti, nessuna ricerca ufficiale ci risulta mai assunta. Paradossalmente viene da pensare che, di fatto almeno, la concentrazione della doverosa attenzione di questa nostra area sollevi alcune coscienze dal dovere di esaminare altre zone ,altre popolazioni e piu lentamente, altre fonti di contaminazione ambientale che potrebbero essere tuttora in azione o i cut effetti potrebbero tuttora essere attivi. Percid abbiamo bisogno di confront! aperti. Questo potrebbe aiutarci, forse, ad avere quelle collaborazioni che ci vengono rifiutate quasi sistematicamente; probabilmente, anche ad essere compresi dalle realta locali, che pure ci sono gia state di aiuto quotidiano ed essenziale sui temi, ad esempio degli interventi di salvaguardia del territorio. Ci collochiamo infatti tra due esigenze che talvolta vengono in conflitto. Da un lato quella di vagliare e di garantire la rigorosita scientifica del dati che forniamo; dall'altra quella di rispondere alia comprensibile ansieta della popolazione che vorrebbe essere informata giorno per giorno dell'andamento della salute. Sono esigenze spesso difficilmente conciliabili tra loro, ma riteniamo che anche questa pubblicazione possa costituire un valido contributo al loro superamento. Aw. ANTONIO SPALLINO Incaricato Speciale per Seveso ��PRIME OSSERVAZIONI SANITARIE RELATIVE AD ALCUNI GRUPPI DI POPOLAZIONE ESPOSTI A RISCHIO IN SEGUITO AD INQUINAMENTO DA TCDD NEL TERRITORIO DEI CONSORZI SANITARI DI ZONA BRIANZA DI SEVESO 1 - 2 - 3 (1978) A euro, del programma operative n. 2 (sanitd) dell'Ufficio speciale di Seveso. L. BISANTI, G. DEL CORNO, C. FAVARETTI, S.E. GlAMBELLUCA, E. MONTESARCHIO ��1. PREMESSA Nella seduta del 12 febbraio 1978 la Commissione Epidemiologica proponeva due direttrici di lavoro allo scopo di formulare un primo giudizio sulle attuali condizioni di salute di alcuni gruppi di popolazione residente od occupata nelle zone inquinate a seguito dell'incidente ICMESA del 10-7-76: — la prima mirante ad acquisire informazioni su: state e movimento della popolazione (piramide delle eta, natalita, mortalita per causa etc.), sull'andamento della abortivita spontanea e sulla frequenza delle malformazioni; — la seconda tesa ad elaborate ed analizzare i dati di laboratorio relativi a: y-GT, GOT, GPT, Colesterolo, Ala-U correlandoli con fattori ed indicatori di rischio per i seguenti gruppi di soggetti: 1" abitanti di zona A e bambini di zona B. Per essi le informazioni su presenza e permanenza in zona erano immediatamente fruibili solo ricorrendo ai questionari-intervista compilati nel periodo immediatamente successive all'evento verificatosi il 10-7-76; 2° dipendenti dell'ICMESA e delle ditte appaltatrici; 3° addetti alia bonifica; 4° soggetti con dermolesioni. Dalla seconda direttrice di lavoro itrae motivazione il presente lapporto, che ha per oggetto 1'esame degli andamenti del parametri sopra citati dal luglio '76 all'aprile '78 nelle popolazioni in studio. Va inoltre precisato che non e stato possibile analizzare i soggetti dermolesi per la notevole difflcolta operativa di giungere, nella attuale fase, ad una sbddisfacente individuazione del gruppo. Tale problema e in via di soluzione grazie alia collaborazione dell'equipe dermatologica. I gruppi sopra indicati appaiono notevolmente diversi riguardo alia loro composizione. Infatti, tra gli abitanti della zona A sono compresi bambini e adulti di entrambi i sessi, mentre la popolazione degli addetti alia bonifica e rappresentata esclusivamente da maschi di eta piuttosto giovane, di provenienza geografica diversa, selezionati da vari fattori (clinico-attitudinali, retributivi, ecc.). Per la zona B sono stati presi in considerazione soltanto i bambini (0-14 anni) e, infine, tra i dipendenti ICMESA sono scarsamente rappresentate le donne e le eta piu avanzate. 13 �Tale notevole disomogeneita e evidente considerando anche altri aspetti, come 1'attivita lavorativa e le abitudini di vita, rilevanti sotto il profile epidemiologico. Per tale motive non si e ritenuto di procedere a confront! tra due o piu gruppi (ad eccezione dei bambini di zona A e B). Inoltre, e sembrato opportune seguire metodologie diverse di analisi dei dati di laboratorio. Per le zone A e B e per i lavoratori dell'ICMESA e delle ditte appaltatrici si sono studiate le frequenze dei valori che superavano soglie prefissate, indicate dalla Commissione Medico-Clinica. Per i lavoratori della bonifica, per i quali si disponeva dei dati rilevati al momento della prima visita di idoneita, si e preferito studiare la distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. L'indagine sui lavoratori ICMESA e delle ditte appaltatrici e su quelli addetti alia bonifica e stata approfondita studiando 1'andamento dei valori medi e delle relative deviazioni standard. Per quanto riguarda la qualita dei dati di laboratorio, va osservato che le determinazioni analitiche prese in considerazione nel presente rapporto, a partire dall'11-9-76 sono state effettuate esclusivamente presso I'Ospedale di Circolo di Desio, mentre dal 10-7 al 10-9-76 hanno contribuito alia loro esecuzione anche altri laboratori. Relativamente all'Ospedale di Desio sono state utilizzate le seguenti metodiche: — Gamma Glutamil Transpeptidasi; Metodo cinetico a 405 nm sec. Szasz. — Transaminasi Glutamico Ossalacetica; test UV ottimizzato dalla Societa tedesca di Chimica Clinica. — Transaminasi Glutamico Piruvica; test UV ottimizzato dalla Societa tedesca di Chimica Clinica. — Colesterolo; metodo enzimatico end point. I controlli di precisione effettuati dal 10-7-76 presso il laboratorio di Desio hanno evidenziato una variabilita contenuta entro limiti accettabili (C.V. < 10 % nel 98 % dei casi). Prima di concludere questa premessa, nella quale si e accennato alia scelta dei contenuti e delle diverse linee di analisi delle informazioni, si ritiene utile sottolineare un aspetto che forse non emergera direttamente dalla lettura dei capitoli successivi. Ci riferiamo all'universo dei dati elementari generati a livello dei servizi e degli uffici che collaborano con il P.0.2. Come e noto, per ogni individuo interessato dal Piano di Monitoraggio, i dati di riferimento per 1'elaborazione di analisi statistico-epidemiologiche sono i seguenti: — dati di identificazione e classificazione; — dati registrati nei questionari-intervista; 14 �— dati di interesse e/o significato clinico registrati in sede di controlli sanitari ambulatoriali; — dati di laboratorio; — dati raccolti in occasiqne di ricoveri in ospedali della Regione Lombardia di resident! in uno degli 11 Comuni dei C.S..Z Brianza di Seveso 1, 2, 3; — altri dati (notifiche obbligatorie, ecc.). £ evidente che la molteplicita delle sorgenti delle informazioni comporta sempre una serie di problemi dipendenti dalla variabilita strutturale ed accidentale dei dati {problemi di eterogeneita, discontinuity affidabilita, completezza, ecc.). Le riflessioni metodologiche ed epidemiologiche, che hanno portato alia stesura del presente fapporto, 'hanno toccato anche questi aspetti ed hanno condotto a: a) stabilire un taglio operative per lo sviluppo in tempi non troppo (ed inutilmente) lunghi di una serie di elaborazioni che vanno intese, come indica il titolo, nel senso di « prime osservazioni... »; b) verificare, adottando un approccio metodologico sufficientemente flessibile ed articolato, la qualita specifica delle informazioni disponibili in forma codificata o codificabile. Era, infatti, necessario acquisire elementi di valutazione dei dati gia raccolti e memorizzati per prendere alcune decision! orientate ad accrescere 1'efficienza e 1'efficacia del sistema informativo di base. Ci si deve chiedere, ad esempio, se le informazioni registrate nei questionariintervista (raccolte -da diverse assistant! sanitarie in condizioni operative alquanto precarie) abbiano, in rapporto alle ipotesi epidemiologiche da analizzare in via prioritaria, una significativita tale da giustificare il lavoro di riduzione e codifica anche per i circa 5.000 questionari non ancora elaborati. Inoltre si debbono riconsiderare formato e procedure di acquisizione dei fogli di aggiornamento dei dati clinici, si deve definire il potenziale informativo dei dati analitici e veterinari, si deve discriminare 1'effetto sulla variabilita totale dei dati clinici e di laboratorio di variazioni di tipo inter- ed intra-observer, ecc. II contenuto di questo rapporto epidemiologico si pone, quindi, anche come un contributo alia impostazione e risoluzione dei problemi menzionati. 2. ASPETTI METODOLOGICI 2.1 La codifica del rischio e I'individuazione dei rischi elementari Tutte le elaborazioni e le valutazioni dello stato di 15 �salute che costituiscono 1'oggetto di questo rapporto sr basano sull'ipotesi certamente riduttiva, ma assunta consapevolmente come limite di validita dell'analisi — che, per le determinazioni qualitative e quantitative del RISCHIO' di intossicazione da T.C.D.D. dei soggetti considerati e per la valutazione delle manifestazioni attualmente osservabili del danno individuale conseguente, sia necessario e sufficiente prendere in esame le seguenti informazioni registrate nei questionari-intervista: a) presenza in zona il 10-7-1976; b) permanenza in zona dal 10-7-76 al 10-8-76; c) morte per sospetta intossicazione di animali da cortile e/o domestic!; d) alimentazione con prodotti dell'orto o dell'allevamento proprio o dei vicini; e) lavoro all'aperto (es. maneggiare prodotti agricoli, lavorare nelle strade, ...); f) gioco all'aperto (per i bambini). Le informazioni a), b), c), d), e), f), insieme all'informazione di mancata registrazione di una o piii di esse sul • questionario-intervista, sono state memorizzate in tre campi secondo lo schema seguente: tipo di informazione memorizzata campo 1 a, b, non registrazione di presenza e permanenza campo 2 c, non registrazione di morte di animali campo 3 d, e/f, non registrazione di alim.-lavoro/gioco Naturalmente per ogni campo sono previsti i valori del codice che indicano: — non presenza in zona il 10-7-1976; — non permanenza in zona per piu di un certo numero (minimo) di giorni; — nessun animale morto; — non alimentazione; — non lavoro/gioco all'aperto. Avendo a disposizione per ciascun soggetto tali informazioni, si possono individuare tre stati di rischio: — stato di RISCHIO ASSENTE 0 IMPROBABILE; — stato di RISCHIO INCERTO; — stato di RISCHIO CERTO. Per rendere possibile una definizione piii precisa dello STATO DI RISCHIO INDIVIDUALE sono stati introdotti 1 Per RISCHIO individuale si deve intendere, nel contesto delle argomentazioni che costituiscono 1'oggetto del presente rapporto, uno stato e/o un evento potenzialmente idonei a provocare un effetto negative (immediate o ritardato) sullo stato di salute. 16 �i cosiddetti RISCHI ELEMENTARI. Essi vengono elencati qui di seguito e per ciascuno e indicato il simbolo con il quale d'ora in poi si fara riferimento aH'informazione che ne deriva da un punto di vista epidemiologico e — ben inteso — per gli obiettivi del presente rapporto tecnico. Si osservi che il termine « esposizione » sara usato nel seguito come sinonimo di « presenza in zona il 10-7-76 » e che il termine « permanenza» si riferisce al periodo 10.7.76/10.8.76 e non implica la non evacuazione dalla zona A. RISCHIO1 RISCHI ELEMENTARI SIMBOLI RISCHIO ASSENTS — non esposizione e non permanenza _ animali tuttl vivi R,,, R^ IMPROBABILE — non alimentazione e non lavoro/ gioco all'aperto R05 RISCHIO INCERTO — esposizione e permanenza non registrate — morti di animali non registrata o nessun animate — alimentazione e lavoro/gioco all'aperto non registrati RISCHIO CERTO — — — — — esposizione permanenza animali morti alimentazione lavoro/gioco all'aperto R, Rj R. R, RS R! R, Osserviamo che uno stato di rischio qualsiasi si deduce dall'espressione logica: (Roi -f Ri + R4 + Rs) • {R« + RJ + R8) • .(Ro3+R, + R,+ Rs) 1 ed e « ammissibile » se sono soddisfatte le condizioni di compatibilita (vedi MATRICE DEI RISCHI INCOMPATIBILI nel par. 2.4). Inoltre si ha: — condizione necessaria e sufficiente perche un soggetto possa essere considerate nello stato di rischio assente o improbabile e Roi ' Rtt2 * Ro3 — condizione necessaria e sufficiente perche un soggetto possa essere considerate nello stato di rischio incerto e 1 II simbolo • rappresenta un « and » logico (corrisponde all'intersezione nel linguaggio della Teoria degli insiemi; il simbolo + rappresenta un «or» logico (corrisponde alVunione). 17 �(Roi + R,) • (Rca + &) • (Roi + R3) con almeno un Ri ^ Roi (i = 1, 2, 3); — condizioni necessaria e sufficiente perche un soggetto possa essere considerate nello stato di rischio certo e R, + Rs + R, + R7 + Rs. 2.2 La ponderazione di rischi elementari: assegnazione del pesi iniziali Nella ricerca di metodi di analisi della associazione RISCHIO-EFFETTO (dove il RISCHIO e espresso nei termini illustrati al paragrafo 2.1 e 1'EFFETTO e, in prima approssimazione, valutato globalmente attraverso i valori di y-GT, GOT, GPT e Colesterolo totale ed, eventualmente, col supporto di informazioni di natura piu strettamente clinica) sono stati inizialmente individuati due approcci non mutuamente esclusivi: a) un approccio orientato a misurare (in senso lato) la significativita degli element! e indicator! di rischio (INPUT) partendo dai risultati disponibili (OUTPUT); b) un approccio orientato a verificare ipotesi di associazione di tipo causale tra « stato iniziale » (misurabile, in linea di principio, non solo attraverso il RISCHIO specifico, ma anche in base ad altre informazioni: luogo, eta, etc.) e « stato attuale » (misurabile mediante 1'EFFETTO di cui si e appena detto). In sintesi 1'approccio a) potrebbe essere definite di tipo « feed-back »; 1'approccio b) potrebbe essere definite di tipo « feed-forward ». Si e scelto quest'ultimo perche, una volta sviluppata la linea di analisi che da esso deriva, e abbastanza facile integrare alcuni aspetti dell'approccio di tipo «feedback », mentre non e sembrata altrettanto promettente la via inversa. Fatta tale scelta, il passo immediatamente successive e stato quello di trovare un metodo di quantificazione dell'input. Si e cercato, pertanto, di definire, un asse del RISCHIO su cui fossero in qualche mode rappresentate le situazioni di rischio possibili in base alia codifica delle informazioni memorizzate nel questionariointervista. L'origine di tale asse e stata scelta per rappresentare lo stato di rischio assente o improbabile, cioe il rischio Roi • Rm • R<a. II punto di ascissa 1 e stato visto come punto rappresentativo di una condizione di rischio individuale che potesse fare da riferimento alia ponderazione dei rischi elementari. Si e deciso di far convergere in tale punto i tre rischi elementari associati allo stato di rischio incerto, non trovando validi motivi per considerare, ad es., R, (mancata registrazione di esposizione e permanenza) come rappresentativo di un rischio minore 18 �o maggiore di R3 (mancata registrazione di alimentazione e lavoro/gioco all'aperto). £ evidente che tale scelta implica la quantificazione dello stato di « rischio incerto », cioe: (Roi + Ri) • (R02 + Rz) • (Ri« + 1 3), poiche, indicando R con f (R) la funzione di RISCHIO, si ha: f [(Rol + R,) • (Roa + R,) • (Ro; + Ri)] = = f (R,,! + R,) + f (R02 + Ri) + f (Ro, + R3) = (per 1'incompatibilita fra R0i e Ri) = {0,1} + {0,1} + {0,1} = {1,2,3}. II punto di ascissa 0 e esclusa dovendo essere almeno un Ri ^ Ro!. Resta cosi associate un significato anche al1'ascissa 2; ad essa puo corrispondere, infatti, uno del seguenti stati di rischio incerto: R, • R2 • Ro3; Ri • R02 • R3; Roi • R2 • R3, mentre all'ascissa 3 corrisponde lo stato di (rischio assente o improbabile); 1, 2 e 3 (rischio incerto) Dopo aver associate un significato preciso alle ascisse 0 rischio assente o improbabile); 1, 2 e 3 (rischio incerto) dell'asse del rischio si e proceduto all'assegnazione dei « pesi iniziali » ai rischi RI, R5, R«, RT, Rs. I singoli component! del gruppo epidemiologico sono stati invitati ad elencare i rischi elementari RJ, RS) R6, R7, Rs in ordine di « intensita » decrescente. Ottenuto un ordinamento dei rischi elementari e ricordando che 1'intervallo (1, 3) dell'asse del rischio rappresenta gli stati di rischio incerto, ognuno ha scelto il peso iniziale per il rischio R1 (i = 4, 5, 6, 7, 8) considerate soggettivamente (e a priori) meno rilevante degli altri. Sulla base di questa scelta sono stati assegnati da ciascun epidemiologo i pesi agli altri rischi elementari che determinano una condizione di rischio certo. 2.3 La verified dei pesi iniziali attraverso I'analisi comparata di situazioni di rischio specifiche E ora necessario veriflcare se la ponderazione adottata rappresenta nel modo migliore la valutazione soggettiva ed intuitiva dell'importanza relativa dei rischi elementari. Tale verifica e stata eseguita mediante un programma ad hoc di valutazione di ogni rischio elementare in rapporto alle combinazioni possibili degli altri. In questa fase vengono ignorati i valori dei pesi iniziali, in quanto il programma dipende solo dalla struttura deU'ordinamento iniziale e non dai valori dei pesi attribuiti ai singoli rischi. 1 La funzione di RISCHIO deve essere pensata come una funzione additiva che ha per argomento una qualunque combinazione ammissibile di rischi elementari e che fa corrispondere ad esso uno o piu punti (ascisse) dell'asse del rischio. 19 �bo o RISCHIO ASSENTE O IMPROBABILE r RISCHIO INCERTO w w 0 I 1 I A ^ RISCHIO CERTO ww 2 I 3 I v 4 I 5 I 6 I 7 I Rmax I // '/ ' A fR01-R02-Ro 3 A I r* Rl"R2"Rs R01-R2-R3 R01-R2-R03 Roi-Ro2-R3 FIGURA 2.1 - Asse del rischi �Ad es. in relazione al seguente ordinamento: "D ^ JK.7 ^ J\4 *^- iXfi 5^ J^8 .R.5 *"> "D "^ "O £> 13 ""> 13 viene svolto il programma di valutazione che segue: Rs o R7 • R,. R s - R , R5 o R, • R4 • Rs Rs o R 7 - R,. R, Rs o R7 • R, R,oR4-R«-R« R7oR,.R5 R7oR,.Rs Ri o R6 • Rs (a—1) (a —2) (a —3) (a —4) (b —1) (b —2) (b —3) (c — 1) La valutazione viene espressa indicando se il rischio al primo membro e considerate minore (<) equivalente ( ~ ) o maggiore ( > ) del rischio al secondo membro della disuguaglianza. Eseguito il programma di valutazione, si riprendono in considerazione i pesi iniziali per verificare se essi soddisfano, neH'ordine, le disuguaglianze c — 1; b — 3, b — 2, b — 1; a — 4, a — 3, a — 2, a — 1. Quando una di esse risulta non soddisfatta si corregge il peso del rischio al primo membro del minimo indispensabile perche1 la disuguaglianza sia soddisfatta. Si ricorda che, ad es., peso (R^ • R<) = peso (R,,) + peso (R 6 ) per 1'ipotesi di additivita. Ottenuti i pesi flnali da ognuno dei componenti del gruppo epidemiologico, si e svolta una discussione generale che ha portato a: — validare il metodo, soprattuttto perche induce ad analizzare il significato dei rischi elementari e delle loro combinazioni; — definire una ponderazione definitiva ed unica dei rischi elementari. Si sono ottenuti I'ordinamento e la ponderazione seguenti: Rischi elementari R8 Significato dell'informazione Lavoro/ gioco all'aperto Animali raorti Esposizione Alimentazione Permanenza 4.20 4.60 4.70 5.50 6 Pesi definitivi <: R6 <= R, < R, < RS Si osservi che i pesi scelti soddisfano le seguenti disuguaglianze: a) R5 < R7 • R, • R« • R, b) R7 < R, • Rs • Ri Rs < R, • R, • R« R, < R, • Rs R5 < R7 • R, • R8 R7 < R, . R, R5 < R7 • R, c) R, < R6 • Ra 21 �I pesi dei rischi elementari, per il modo con cui sono stati determinati — e cioe come sintesi di una serie di valutazioni effettuata secondo il metodo scientifico descritto nelle pagine precedent! — potranno ora essere utiJizzati per: a) associare valori caratteristici ad ogni situazione di rischio realmente osservata allo scopo di discriminare qualitativamente le diverse condizioni di rischio ed ottenere la corrispondente disaggregazione delle popolazioni in studio; b) verificare a posteriori se la ponderazione adottata, in quanto consente di ordinare (attraverso il passaggio tecnico della quantificazione) le situazioni di rischio osservate, risulta sufficientemente esplicativa — almeno in prima approssimazione — della distribuzione dei valori di Y-GT, GOT, GPT e Colesterolo nelle popolazioni esaminate poiche genera un ordinamento di tali valori nello stesso senso. Come si vedra nel seguito del presente rapporto solo 1'obiettivo a) e stato raggiunto in misura soddisfacente, mentre la verifica di cui in b) ha trovato un vincolo tecnico nell'insufficiente numerosita (e quindi rappresentativita) dei gruppi selezionati attraverso questo tipo di disaggregazione (v. anche le considerazioni a pagg. 21 e 22). D'altra parte lo stesso vincolo si sarebbe presentato adottando una qualunque altra ponderazione dei rischi elementari elencati a pag. 8 ed e superfluo osservare che la scelta di tali rischi e imposta dalle informazioni effettivamente disponibili. 2.4 La quantificazione del rischio associato alle singole situazioni osservate: determinazione del coefficiente di rischio totale II rischio associabile ad una situazione reale e quello che corrisponde ad una delle combinazioni ammissibili dei rischi elementari Roi, Ro2, ..., R«. Le combinazioni non ammissibili sono deducibili dalla seguente MATRICE DEI RISCHI INCOMPATIBILI, nella quale il simbolo X indica incompatibilita. R 01 R 02 ^J "0i R l A R 2 R 3 R 4 R S X 6 22 7 R ! X 03 R, R2 R, R X X R A X X A X X X X �MATRICE DEI RISCHI INCOMPATIBILI La ponderazione adottata definisce, d'altra parte, I'ampiezza deH'intervallb significative sull'asse del rischio: dal1'ascissa 0 all'ascissa massima, che e 25 e corrisponde allo State R, • Rs • R< • R? • R8. Infatti: peso (R4 • R5 • R« • R7 • Rs) = peso (R,) + ... + peso (R,) = = 4.7 + 6 + 4.6 + 5.5 + 4.2 = 25. fi evidente che i punti dell'intervallo (0,25) associati a stati di rischio reali costituiscono un insieme finite e che non c'e, in linea di principio, corrispondenza biunivoca tra una data ascissa Rx ed uno stato di rischio reale Sx in quanto, in relazione alia scelta del pesi del rischi elementari, a due o piu stati puo corrispondere lo stesso COEFFICIENTS DI RISCHIO TOTALE; ad es. si ha: peso (R! • R2 • R7 • Rs) = peso (R03 • R2 • R4 • Rs)= = peso Ro2 • Rj • R, • R5) = 11.70. Tuttavia, pur riconoscendo che la corrispondenza biunivoca sarebbe stata auspicabile, si e ritenuto opportune non introdurre vincoli esterni nella scelta dei pesi. Fortunatamente, del resto, la ponderazione adottata genera una sovrapposizione senz'altro trascurabile. La Tab. 2.1 « ANALISI DELLE SITUAZIONI DI RISCHIO OSSERVATE » fornisce 1'insieme dei punti significativi sull'asse del rischio: per ogni ascissa e indicata la configurazione ammissibile dei rischi elementari (o le configurazioni ammissibili se ce n'e piu d'una). Sarebbe lecito a questo punto attendersi che, definita una funzione D ( R ) come misura dell'EFFETTO (output) associabile ai rischi considerati, essa mostri un andamento non decrescente rispetto al RISCHIO (input) almeno in senso statistico.1 Si potrebbe, cioe, richiedere di avere D(R y ) ^ ^ D (R,) per Ry > R, (v. Fig. 2.2). 6 evidente, tuttavia, che esistono motivi ben precisi per cui tale andamento « regolare» non ha un'elevata probability a priori di verificarsi. Infatti: a) il rischio reale non e interamente descritto dagli element! presi in considerazione; 1 La funzione D (R) potrebbe, ad esempio, essere definita corne: — valore medio dei risultati, rilevati sui soggetti esposti al rischio R, di un esame di laboratorio ritenuto sufficientemente specifico e sensibile rispetto all'intossicazione; — frequenza assoluta o relativa dei soggetti di cui sopra con valori di uno o piu esami di laboratorio superiori ad una soglia prefissata, ... 23 �Tab. 2.1 - Analisi delle situazioni di rischio osservate RISCHI ELEMENTARI Coefficiente di rischio totale corrispondente alia situazione osservata Esp. e perm, non reg. PESO: 1 R , 1 2 3 4.20 4.60 4.70 5.20 5.50 5.60 5.70 6 6.50 6.60 6.70 a. b. c. a. b. c. X X X X Anim. non reg. o nessun anim. PESO: 1 Alim. e gioco non registr. PESO: 1 Esposiz. Perman. Animali morti Alimentazione Gioco/ lavoro PESO: 4.7 PESO: 6 PESO: 4.6 PESO: 5.5 PESO: 4.2 B, R, R, R5 R* R, R* X X X X X X X X X X X a. b. X a. b. a. b. X a. b. X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X �7 a. b. X S X X X X X X X 9.30 9.70 X 9.90 10.20 10.30 10.60 10.70 11.20 11.50 11.60 11.70 12.50 12.70 14.40 14.80 14.90 15.30 15.40 15.70 15.90 X X X X X X X X X a. b. c. a. b. X X X X X X X a. b. c. X X X X X X X X a. b. X X X X X a. b. X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X �Tab. 2.1 - Analisi delle situazioni di rischio osservate RISCHI ELEMENTARI Coefficiente di rischio totale corrispondente alia situazione osservata Perman. Animali morti tazione Alimen- Gioco/ lavoro PESO: 4.7 PESO: 6 PESO: 4.6 PESO: 5.5 PESO: 4.2 R, 16.10 16.20 16.70 17.20 19.00 19.50 20.30 20.40 20.80 21.40 25 Alim. e gioco non registr. PESO: 1 Esposiz. PESO: 1 Anim. non reg. o nessun anim. PESO: 1 R, R, R4 R6 R, RS X X X X X X X Esp. e perm. non reg. X X X X X X X X X X X R 5 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X �Dmax R 3 Re FlGURA 2.2 - Diagramma di una ipotetica funzione D = D (R), non decrescente rispetto ad R e con discontinuita in corrispondenza di valori ammissibili di R. Gli incrementi sono esemplificativi. �b) la dipendenza dell'effetto dal rischio non puo essere ritenuta a priori causale; c) 1'effetto considerate puo dipendere da fattori di altra natura; d) nell'analisi che e stata effettuata i dati di input si riferiscono ad un intervallo di tempo (10-7-76/10-8-76) molto piu piccolo rispetto all'intervallo di tempo in cui sono stati generati e raccolti i dati di output elaborati (cioe i risultati degli esami di laboratorio); e) la distribuzione di frequenza rispetto alia variabile RISCHIO dei soggetti esaminati non e uniforme, ma presenta delle marcate concentrazioni su alcuni valori caratteristici (cioe, anche se gli stati di rischio possibili generano un insieme abbastanza numeroso di valori — circa 50 — del « coefficiente di rischio totale », una percentuale molto elevata di soggetti corrisponde ad un sottoinsieme molto meno numeroso: v., ad es., Tab. 2.3 e Tab. 2.4 nel par. 2.5). D'altra parte la condizione di uniformita rispetto ad R della distribuzione di frequenza non sarebbe sufficiente a garantire che la funzione D (R) possa misurare I'effetto reale per il gruppo di soggetti esposti al rischio R. Tale condizione andrebbe piuttosto ricercata nella uniforme « rappresentativita » (nel senso del campionamento casuale) dei sottoinsiemi (R,), (Ry), (Rz), ... dei soggetti esposti, rispettivamente, ai rischi Rx, Ry, Rz, ... In altre parole, anche se i sottoinsiemi (R,), (Ry), (R«), ... avessero la stessa numerosita, occorrerebbe verificare che le principal! variabili strutturali (ad es. sesso, eta, ...) presentino in ciascuno di essi un'analoga distribuzione. 2.5 Analisi dei risultati di esami di laboratorio con riferimento al coefficiente di rischio totale In questo paragrafo si intende mettere in evidenza almeno in parte quanto e stato oggetto delle considerazioni precedent! attraverso un esempio di analisi RISCHIOEFFETTO (owero INPUT-OUTPUT) con 1'impostazione metodologica che e stata delineata; si rinvia, peraltro, al successivo capitolo 3 per lo svolgimento dettagliato del1'analisi dei dati e dei risultati. Per ciascuno dei seguenti gruppi: a) abitanti di zona A con eta > 1 anno al 10-7-76; b) abitanti di zona B con eta compresa fra 1 e 14 anni al 10-7-76, consideriamo (v. Tab. 2.3 e Tab. 2.4) le distribuzioni di frequenza, in funzione del coefficiente di rischio totale R, dei soggetti che si sono sottoposti alia determi28 �nazione della y-GT nei singoli period! e, per le coorti, in tutto 1'intervallo di tempo 10-7-76/13-4-78. E evidente (v. col. « frequenze assolute ») la concentrazione su alcuni valori R,* di R. Se si selezionano i valori Ri* col criterio: freq. ass. ^ W e freq. percent. ^ 5 %, il numero dei soggetti estratti dai gruppi considerati e quello indicate nello schema seguente: Gruppo ZonaA ZonaB I Periodo II Periodo III Periodo IV Periodo Coorte f.a. °/o f.a. °/o f.a. % f.a. % f.a. % 393 358 77 59 334 318 74 58 249 175 75 74 234 — 75 — 102 123 77 76 Se analizziamo le situazioni di rischio cosi selezionate possiamo osservare che tutte includono 1'esposizione e la permanenza (si considera trascurabile la quota — eventuale — di soggetti con R = 11.70/a) e che i 3 valori di R, R,* = 20.40 R2* = 21.40 R3* = 25 concentrano una percentuale di soggetti variabile nei singoli periodi, ma compresa fra il 46 % ed il 50 % per il gruppo di zona A e fra il 47 % ed il 65 % per il gruppo di zona B. Le differenze fra queste tre situazioni di rischio riguardano esclusivamente gli animali! si ha, infatti, Valori di R 20.40 21.40 25 esposizione-permanenza-alimentaz.-lavoro/gioco-animali vivi esposizione-permanenza-alimentaz.-lavoro/gioco-animali non reg. o nessun animate esposizione-perinanenza-alimentaz.-Iavoro/gioco-animali morti Se ora, facendo riferimento per semplicita ai soli risultati delle determinazioni di y-GT, deflniamo la funzioue D (R) come valore medio, rispetto ai periodi di osservazione, del numero di soggetti per i quali si registra un valore di y-GT ^ 37, si puo vedere che D (R) e non decrescente rispetto ad R per il gruppo di zona A (abitanti con eta > 1 anno al 10-7-76) ma e non valutabile rispetto ad R almeno per i soggetti della coorte di zona B (bambini con eta fra 1 e 14 anni al 10-7-76) con R uguale ad uno dei valori R* selezionati. 29 �Tab. 2.3 - Distribuzione di frequenza esami in funzione del coefficiente di rischio totale Gruppo: Abitanti Zona A - Eta > 1 anno al 10-7-76 Coefficiente di rischio totale COORTE PERIODI dal 10-7-76 al 7-10-76 f.a. % dall'8-10-76 al 26-1-77 f.a. % dal 27-1-77 al 14-8-77 f.a. % dal 15-8-77 al 13-4-78 f.a. % dal 10-7-76 al 13-4-78 f.a. 0 1 0 1 0 % 0 1 10 13 13 9 4 4.60 2 2 3 3 2 5.20 1 0 1 0 0 5.70 1 1 2 2 1 6 2 2 0 1 0 7 8 7 4 7 4 930 1 1 1 1 1 9.70 1 0 0 0 0 9.90 I 0 0 0 0 10.20 I 1 0 1 0 10.60 1 1 0 1 0 10.70 5 3 4 2 0 2 3 2 11.20 11.70 (*) 2 36 7 27 6 17 5 IS 1 6 10 6 �IBo 4 3 2 1 0 1.0 44 1 1 1 1 1 1.3 48 1 0 1 1 0 14.90 10 9 12 8 4 15.30 19 16 9 13 5 15.40 2 1 0 0 0 15.70 3 2 1 2 1 15.90 ( ) * 45 16.20 23 20 11 10 5 16.70 10 12 6 8 4 17.20 (*) 44 9 9 46 33 10 7 26 23 8 19 7 28 6 9 11 13 1 19.50 1 1 1 13 9 9 4 1 20.30 8 0 16 19 7 1 0 0 0 2.0 () 04 * 67 13 50 11 29 20.80 ( ) * 29 6 21 5 18 5 18 6 10 6 21.40 ( ) * 90 17 82 18 69 21 66 21 33 20 (*) 82 16 75 17 67 20 53 17 32 20 521 393 77 446 334 74 334 249 75 317 234 75 160 123 76 25 Total! Totali (*) 9 32 NOTA: i sottogruppi indicati con (*) sono quelli per i quali: freq. ass. > 10 - freq. percent. > 5 '. 10 14 9 �Tab. 2.4 - Distribuzione di frequenza esami f-GT in funzione del coefficiente di rischio totale Gruppo: Bambini Zona B - Eta 1-14 anni al 10-7-76 Coefficiente di rischio totale PERIODI dal 10-7-76 al 7-3-77 f.a. % COORTE dall'8-3-77 al 22-11-77 f.a. % dal 23-11-77 al 13-J-78 f.a. % dal 10-7-76 al 13-4-78 f.a. 1 3 3 0 2 13 16 3 1 3 21 24 7 2 4.70 2 7 0 0 5.60 0 3 0 0 5.70 11 12 3 1 1 1 0 0 6 0 6.50 2 0 0 0 6.60 4 11 5 0 1 1 0 0 7 15 14 3 3 8 6.70 18 15 8 6 9.30 2 3 0 0 10.20 0 1 0 0 10.30 0 1 0 0 10.60 3 3 0 0 10.70 20 11 3 2 % �11.50 4 2 2 1 11.60 3 2 2 1 11.70 (*) 62 10 60 11 30 13 16 12.50 5 4 1 12.70 27 19 5 12 1 2 14.40 4 4 0 0 14.80 2 2 0 0 15.30 13 9 1 0 15.40 6 7 1 1 15.70 10 6 3 1 16.10 1 0 0 0 16.20 10 8 2 1 16.70 15 10 6 3 17.20 11 6 2 0 19 12 11 3 1 20.30 2 20.40 (*) 20.80 3 16 3 21.40 (*) 25 94 (*) Totali Totali (*) 88 2 16 2 50 1 21 0 28 21 0 117 19 103 19 53 22 34 26 85 14 67 12 42 18 24 18 602 358 59 539 318 58 237 175 74 130 102 NOTA: i sottogruppi indicati con (*) sono quelli per i quali: freq. assoluta > 10 - freq. percentuale > 5 %. 77 �Infatti per la zona A si ha (v. Tab. 2.5): D (20.40) = 1; D (21.40) = 2.25; D (25) = 2.25 e per la zona B (v. Tab. 2.6): D (20.40) = D (21.40) = D (25) = 0. Tab. 2.5 - Frequenze assolute e percentuali di soggetti con valori di y-Gr ^ 37 Gruppo: Abitanti di Zona A con eta > 1 anno al 10-7-76 (coorte) PERIODI R 10-7-76 / 7-10-76 8-10-76 / 26-1-77 27-1-77 / 14-8-77 f.a. 20.40 21.40 25 % f.a. «/o f.a. 1 3 2 7.2 9.1 6.6 2 2 3 14.3 6.1 9.3 1 0 2 % 7.1 0 6.2 15-8-77 / 13-4-78 f.a. % 0 4 2 0 12.1 6.2 della fr. ass. 1 2.25 2.25 Tab. 2.6 - Frequenze assolute e percentuali di soggetti con valori di y-GT ^ 37 Gruppo: Abitanti di Zona B con eta l-=-14 anni al 10-7-76 (coorte) PERIODI R 10-7-76 / 7-3-77 8-3-77 / 22-11-77 Media della fr. ass. 23-11-77 / 13-4-78 f.a. 20.40 21.40 25 % f.a. % f.a. % f.a. % 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 — — — — — — 0 0 0 Si potrebbe, quindi, pensare di fare delle inferenze basate sul significato deH'informazione disponibile sulla moria degli animali: ci sembra, tuttavia, opportune dichiarare che eventual! conclusion! fondate esclusivamente sulla significativita {in senso statistico) delle differenze osservate sarebbero, se non impossibili, senz'altro arbitrarie. Ci sembra invece lecito dire che la disaggregazione rispetto al coefficiente di rischio di gruppi che possono essere considerati omogenei rispetto ad altre variabili (zona, eta, ecc.) consente di fare delle ipotesi che possono essere verificate solo mediante ulterior! osservazioni mirate.1 Si tratta, cioe, di collocare la ricerca e 1'analisi degli event! considerati rilevanti da un punto di vista epidemiologico in una prospettiva di « gathering informa34 �tion », che assegna ad ogni informazione ricavata dall'osservazione la capacita di contribuire alia definizione di un prientamento da seguire, piuttosto che alia valutazione, in base ad arbitrari livelli di significativita, di orientamenti gia prefigurati. Piii concretamente occorre disporre di due tipi di modelli osservazionali: — un modello di tipo « process-oriented » che, ad intervalli di tempo prefissati, aggiorna sullo stato del sistema in senso macroscopico (cioe sullo stato di salute delle categorie considerate a rischio); — un modello « problem-oriented » o anche « eventoriented » capace di registrare anche singoli eventi di carattere sanitario potenzialmente riferibili aH'inquinamento da sostanze tossiche del 10-7-76. I due modelli debbono essere fatti interagire nel senso che deve essere possibile ridefinire le caratteristiche formali delle categorie a rischio (quali e quanti soggetti, ecc.) e le modalita specifiche della loro sorveglianza in base al1'osservazione di « nuovi» eventi; ma anche di programmare la ricerca di eventi che hanno una probabilita a priori non nulla di verificarsi in base alle informazioni raccolte nell'anibito delle osservazioni di gruppo (ad es. procedendo a campionamenti e prove ripetute; utilizzando il criterio della massima verosimiglianza in luogo di un approccio strettamente frequentista, ecc. ...). 3. POPOLAZIONE ZONA A E ZONA B 3.1 Popolazione in studio e metodi La Tab. 3.1 riporta la distribuzione delle popolazioni di zona A e zona B per classi di eta. Tab. 3.1 - Distribuzione per classi di eta della popolazione di zona A e B e dei relativi questionari ridotti ZONA A CLASSI D'ETA Popolaz. al 10-7-76 Questionari ridotti ZONA B % Popolaz. al 15-11-77 0-2 3 - 13 14-44 ^ 45 35 165 350 180 32 143 300 148 91.4 86.6 86.0 82.2 1013 2360 1134 TOTALE 730 623 85.4 4737 230 Questionari ridotti 185 758 °/o 80.4 74.9 — — — 943 19.9 35 �Nella stessa tabella e riportato il numero di soggetti di cui e stato ridotto il questionario individuale, somministrato nel periodo immediatamente successivo all'evento ICMESA. La popolazione da noi studiata e rappresentata: — per la Zona A, da tutti e solo i soggetti titolari del suddetto questionario individuale; — per la zona B, da tutti e solo i bambini da 1 a 14 anni con questionario individuale. £ stato stampato un tabulate, per ciascuno di questi soggetti, in cui e riportata: 1) 1'indicazione anagrafica essenziale (codice, nome e cognome, domicilio, sesso, data di nascita ed eta al 107-76); 2) 1'esposizione opportunamente codificata dalle informazioni raccolte nel questionario (v. par. 2.1); 3) determinazioni di laboratorio per: — — — — — y-GT GOT GPT Colesterolo totale Ala-U per ogni determinazione analitica e riportata la data di esecuzione. Successivamente, e stato costituito per ciascun individuo un dossier contenente: una riduzione del questionario individuale e una copia di tutti gli atti sanitari erogati a suo favore dai servizi predisposti dal Piano di Sorveglianza Sanitaria. Inoltre sia per la zona A che B, suddivisi i valori di ciascuno degli esami considerati in ranges, sono stati predisposti tre diversi tipi di tabelle in cui i fattori e indicator! di rischio, sono stati analizzati: 1) secondo criteri di ponderazione (v. par. 2.3) (Tab. 3.2); Tab. 3.2 - Distribuzione della pop. di zona A per valori crescenti di f-GT e dei coefficienti di rischio. Tutti i soggetti con almeno una determinazione nel periodo 10-1-77/9-4-77 Y-GT RISCHIO 1 4.60 5.20 5.70 36 <'37 > = 37 <46 > = 46 <91 > =91 8 2 1 2 0 0 0 0 I 0 0 0 0 0 0 0 TOT. 9 2 1 2 �Y-GT RISCHIO 7 . 10.70 11.20 11.70 14.40 14.90 15.30 15.90 16.20 16.70 17.20 19.50 20.40 20.80 21.40 25 TOTALE <37 > = 37 <46 3 3 1 14 2 3 8 9 10 3 18 4 21 10 40 28 > =46 <91 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 > = 91 1 1 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 TOT. 3 3 1 15 2 3 9 9 10 3 18 5 21 11 42 30 190 199 2) secondo numerosita crescente di fattori d'esposizione per la presenza di solo uno o piu di uno, fino a tutti e cinque i fattori considerati (Tab. 3.3); Tab. 3.3 - Distribuzione delta pop. di .zona A per valori crescenti di *f-GT e per numerosita crescente di di fattori di esposizione. Tutti i soggetti con almeno una determinazione in tutti i periodi considerati (periodo: 15-8-77/13-4-78) T-GT RISCHIO <25 5 > = 25 < 37 > = 37 < 61 1 2 4 3 0 10 1 2 3 4 5 32 48 27 1 2 4 8 3 TOTALE 120 18 B > = 61 > = 121 < 121 0 0 3 2 1 0 0 1 0 1 TOT. 7 12 44 61 32 156 3) secondo la presenza di ogni specifico fattore da solo o nelle sue diverse combinazioni con ciascuno degli altri (Tab. 3.4). 37 �Tab. 3.4 - Distribuzione delta pop. di zona A secondo valori crescenti di ^-GT e secondo •fattori di esposizione singoli o a coppie. Tutti i soggetti con almeno una determinations nel periodo 15-8-771 13-4-78 Y-GT RISCHIO 1 2 3 4 5 12 13 14 15 23 24 25 34 35 45 <25 > =25 > =37 <37 <61 241 229 79 179 167 224 76 177 165 77 173 159 60 54 134 24 21 8 19 15 21 7 19 15 7 16 13 7 3 13 20 16 7 13 12 16 6 13 12 5 11 8 3 3 10 <121 > = 61 > = 121 TOT. 12 12 4 7 7 12 4 7 7 4 7 7 1 2 5 3 3 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 1 2 1 300 281 100 220 103 276 95 218 201 95 209 189 72 64 163 Legenda: fattore 1 = permanenza in zona fattore 2 = presenza in zona il 10-7-76 fattore 3 = morte di animali da cortile o domestici per sosp^etta intossicazione fattore 4 = alimentazione con prodotti dell'orto o dell'allevamento proprio o dei vicini fattore 5 = lavoro/gioco all'aperto in zona I tre tipi di tabelle coprono un arco di tempo di circa due anni suddiviso in quattro period! per la zona A e tre periodi per la zona B. L'ampiezza di ciascun intervallo e stata definita in modo tale da garantire al suo interno la massima presenza di soggetti controllati. Per soddisfare questa condizione, gli intervalli scelti non sono di uguale ampiezza e non coincidono per zona A e B. Nel caso un soggetto avesse piu determinazioni nell'ambito di uno stesso periodo, e stata presa in considerazione 1'ultima in ordine di tempo. Le tabelle, inoltre, consentono un confronto tra periodi, Tab. 3.2 e 3.4 (per ciascun periodo tutti i soggetti con almeno una determinazione) ed un'analisi di coorte, Tab. 3.3 (tutti i soggetti con almeno una determinazione in tutti i periodi). Ci sembra doveroso, infine, fare alcune considerazioni sulla qualita dei dati di seguito analizzati per una loro piu corretta interpretazione: — 1'afflusso dei soggetti di zona A e B per gli esami di laboratorio, essendo esclusivamente su base volontaria, ha riguardato gruppi di individui presumibilmente disomogenei per alcune variabili rilevanti (regolarita di pre38 �senza ai controlli, motivazioni ai controlli, completezza del tests di laboratorio previsti, etc. ...); cio potrebbe compromettere la rappresentativita dei gruppi oggetto dello studio rispetto alle popolazioni di provenienza e la loro significativita essendo la numerosita di alcuni fra questi gruppi particolarmente bassa a causa del possibile effetto di selezione delle variabili indicate; — fino al settembre 76 sono stati impegnati nella esecuzione degli esami di laboratorio da noi considerati alcuni ospedali della zona. Si dispone, per detto periodo, solo della documentazione relativa ai controlli di qualita dell'Ospedale di Desio; — non e stato possibile, contrariamente a quanto previsto, integrare il quadro emato-chimico dei soggetti ammessi allo studio con i risultati degli esami Ala-U e Porfirine, per 1'esiguita dei dati disponibili e per alcune incertezze circa la metodologia di prelievo. 3.2 Risultati e discussione zona A Per questa popolazione e valido quanto gia segnalato al par. 2.5. Si nota, cioe, che alcuni coefficient! di rischio totale concentrano gran parte della popolazione e gran parte dei valori ematochimici che si discostano dai cosiddetti « valori normali», Cio e stato verificato per gli esami GOT, GPT e y-QT. E stata cercata una conferma di questo fenomeno evidenziato dai tabulati di confronto fra period!, anche nei tabulati di analisi della coorte, ma le basse frequenze riscontrate non hanno consentito di giungere ad alcuna conclusione. L'esame pero dei coefficient! di rischio piu alti, in corrispondenza dei quali si ha una rnaggiore concentrazione di soggetti, sembra confermare anche per le coorti il fenomeno osservato. L'indicatore di rischio « moria di animali », infine, e confermato nel suo significato di « maggiore sensibilita » rispetto ai restanti fattori di rischio anche daU'esame dei tabulati che considerano detti fattori singolarmente o combinati a coppie. Le Figg. 3,1, 3.2 e 3.3 illustrano 1'andamento delle frequenze relative dei valori di Y-GT, TCP e TGO eccedenti un preflssato valore soglia nei quattro periodi considerati. Gli istogrammi, comunque, consentono solo un confronto tra periodi e non un'analisi di coorte. L'andamento temporale e sostanzialmente omogeneo per i tre esami considerati. Dall'ottobre 76 al gennaio 77, nel secondo periodo cioe, la frequenza di valori eccedenti la soglia e massima. Nei due periodi successivi tali frequenze si abbassano fino a valori inferior! a quelli osservati nel periodo immediatamente successivo all'evento ICMESA (1° periodo). 39 �Nelle Figg. 3.4-»3.9, si esaminano le stesse frequenze distribuite in periodi definiti in modo da evidenziare la possibile partecipazione di fenomeni stagionali alia comparsa delle differenze osservate. Ci sembra di poter escludere tale partecipazione sulla base dei confronti effettuati nelle Figg. 3.5, 3.7, 3.9. Oltre alia piii alta frequenza gia segnalata di valori fuori range nel secondo periodo, comune a tutti e tre gli esami considerati, dagli istogrammi rappresentati dalle Figg. 3.1, 3.2, 3.3 si rileva in particolare: — per la f-GT: un aumento dei valori nel quarto periodo rispetto al precedente; — per la TGO: una notevole differenza tra i primi due valori rispetto ai successivi; — per la TCP: un incremento di valori fuori range nel secondo periodo che e percentualmente maggiore rispetto aH'incremento degli altri due esami; — per i tre esami: valori piii alti nel primo periodo considerato rispetto agli ultimi due. La Fig. 3.10, relativa alle determinazioni di colesterolo, e stata ottenuta suddividendo i soggetti in tre class! di eta (1-19, 20-39, > 40 anni) e attribuendo ad ognuna di esse opportuni intervalli di concentrazione (in mg/100 ml). L'ultimo intervallo permette di selezionare individui eccedenti un valore considerato come 90° percentile.1 L'istogramma non considera gli esami effettuati nel primo periodo (10-7-76/7-10.76) in quanto le frequenze osservate erano del tutto trascurabili (14 persone). Un'osservazione per classi di valori nei diversi periodi e per le diverse fasce d'eta consente di notare una sostanziale irregolarita degli andamenti. Infatti solo le frequenze relative di soggetti con valori di colesterolo al di soitto del limite inferiore (161 o 181 mg/100 ml) hanno un comportamento uniforme nel tempo con un minimo nel periodo ottobre 76-gennaio '77 (intorno al 15-20%). Per converse, nel medesimo periodo si concentrano le massime percentuali di soggetti eccedenti il 90° percentile fino all'eta di 39 anni, o, comunque, con valori da 226 a 281 mg/100 ml in individui piii anziani. Di particolare rilievo appare al proposito 1'elevata percentuale (71%) di soggetti appartenenti alia classe 1-19 anni con colesterolo uguale o superiore a 191 mg/100 ml nel periodo ottobre '76-gennaio '77. L'aver riscontrato un simile dato motiva 1'opportunita di procedere, su un campione assimilabile alia popolazione in studio, ad una piu precisa definizione degli intervalli di valori consigliati, in considerazione delle particolari caratteristiche biochimiche dell'esame considerato (colesterolo determinabile sotto diverse forme metaboliche) e alia 40 �LJ ZonaA 0 0; I Bambini zona B % 100- 08_ 7 6^- .—• 4_ 2_ 1 6- 3e 10- 5- 32 S- 4. 6- 3- 4_ 2_ 2_ 0 0 10.7.76 7.10.76 1 8.10.76 26.1.77 27.1.77 14.8.77 15.8.77 13.4.78 periodl ! * i 10.7.76 7^.77 I 8.3.77 22.11.77 I 23.11.77 13.4.78 | penodi FIGUKA 3.1 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori di fGT ^ 37 U./l. �1_1 Zona A I Bambini zona B 10.7.76 7.10.76 I 8.10.76 26.1.77 I ' 27.1.77 14.8.77 I 15.8.77 ' 9.4.78 10.7.76 7.3.77 8.3.77 22.11.77 i 23.11.77 13.4.76 FIGURA 3.2 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori di TGO ^ 27 U./l. �% 1 "1 Zona A 100 ^H Bambini zona B 100s 10- 9. 40 87. 6- 22 11 S- 5- •2 4- 4_ 3- 3^ 2_ 2_ 1_ 1_ o 0 10.7.76 7.10.76 8.10.76 26.1.77 27.1.77 14.8.77 15.8.77 9.4.78 period] 10 I 10.7.76 7.3.77 i 8.3.77 22.11.77 I 23.11.77 13.4.78 Period! FIGURA 3.3 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori di TCP ^ 34 V./l. �7 GT * 37 U./1 22 22 8642_ 0 10.7.76 9.10.76 ~n<>.io.76 9.1.77 10.1.77 9.4.77 | 10.4.77 9.7.77 10.7.77 9.10.77 10.10.77 9.1.78 | 10.1.78 9.4.78 FIGURA 3.4 - Abitanti zona A: andamento temporale valori di fGT ^ 37 U./L �T GT»37U./1 18- 16- 8. 6_ 4- n dal 10.10.76 "Idal 10.7.76 U J al 9.1.77 al 8.10.76 I dal 10.7.77 • dal 10.10.77 1 al 9.10.77 "al 9.1.78 ridal 10.1.77 U al 9.4.77 • dal 10.1.76 al 9.4.78 idal 10.4.77 a 9.7.77 FIGURA 3.5 - Abitanti zona A: confronto stagionale; valori y-GT ^ 37 U./l. 45 �% TSO»27U./1 10O- 43 10- 9- . r 838 76S- 9 3 4_ 6 32_ D 2 10 10.7.76 9.10.76 10.10.76 9.1.77 I 10.1.77 9.4.77 10.4.77 9.7.77 10.7.77 9.10.77 10.10.77 9 1 - -78 I 10.1.78 9.4.78 I Period! FIGURA 3.6 - Abitanti zona A: andamento temporale valori di TGO ^ 27 U./L �9_ 8_ 6_ 5_ 2_ 1_ n dal -' • dal ™ al 10.7.76 1 dal 10.10.76 n dal 10.1.77 u 9.4.77 9.1.77 l al 9.10.76 10.7.77 • dal 10.10.77 • dal 10.1.78 9.10.77 Pal 9.1.76 F al 9.4.78 dal 10.4.77 al 9.7.77 period! FIGURA 3.7 - Abitanti zona A: confronto stagionale; valoridi TGO ^ 27 U./l. 47 �-u oo % TOP » 34 UJ1 10— 0— 9_ Q r 7_ 6_ £L S_ 4— > 22 3_ 2_ 1_ 0 10.7.76 9.10.76 10.10.76 9.1.7T 10.1.77 9.4.77 ' 10.4.77 9.7.77 I 10.7.77 9.10.77 I 10.10.77 9. 1.78 10.1.78 9.4.78 I P*"0"' FIGURA 3.8 - Abitanti zona A: andamento temporale valori di TCP ^ 34 U./l. �; 9 22 7 7 1 I ndal U al jal I ll 10.7.76 9.10.76 10.7.77 9.10.77 rjdal 10.10.76 u al 9.1.77 dal 10.10.77 al 9.1.78 I D< al | • 10.1.77 9.4.77 al 10.1.78 ll 9.4.78 ndal 10.4.77 al 9.7.77 U Perl0di FIGURA 3.9 - Abitanti zona A: confronto stagionale; valori di TCP ^ 34 U./l. 49 �ETA 1-19 annl [m> 60— 50— 30— 20— 10— I ' 8.10.76 26. 1.77 27.1.77 14.8.77 8.10.76 26.1.77 10. 7.76 7.10.76 27.1.77 14.6.77 ' 15.8.77 13.4.78 Perlodl ' ETA 20-39 annl 60 50— 20— 10— 15.8.77 13.4.78 60— 50— 40— 30— 20— 10— 10.7.76 7.10.76 8.10.76 26.1.77 27.1.77 14.8.77 15.8.77 13.4.78 FIGURA 3.10 - Zpna A: distribuzione del soggetti, disaggregati per eta, in classi di valori crescenti di colesterolo. Andamento del tempo. 50 �sua variabilita in funzione di different! condizioni ambientali e alimentari. I limit! di questi dati, gia indicati in una precedente sezione del rapporto (v. par. 3.1), ci inducono a non tentare considerazioni conclusive. Le osservazioni che seguono, percio, sono da considerare solo un contribute per una piu mirata definizione del lavoro futuro: — 1'esposizione alia nube tossica ha coinciso con un innalzamento per la popolazione di zona A, o piu precisamente per una parte di essa, degli enzimi epatici. Tale fenomeno, osservabile gia nei mesi immediatamente successivi all'evento ICMESA, raggiunge il massimo di intensita nel periodo che va dall'ottobre '76 al gennaio '77; — nel corso del '77, scomparso questo picco, gli enzimi epatici si sono mantenuti stabili nel tempo; — dagli esami di laboratorio effettuati nei primi mesi del '78 si rileva un aumento contenuto dei valori di y-GT « fuori range » che passano dal 10 % al 12 % (effetto tardivo?). I valori di TOO e TOP permangono peraltro stabili nel tempo. 3.3 Risultati e discussione zona B Da un esame di tabulati analoghi a quelli riportati in Tab. 3.2, in cui le diverse situazioni di esposizione al tossico sono trasformate in coefficient! di rischio totale, si e ricavata, per alcuni stati di rischio, la distribuzione nel tempo delle frequenze di valori ematochimici superior! ad un limite di riferimento. Piu particolarmente la Tab. 3.5 riporta le frequenze assolute e le percentuali di quei soggetti, non appartenenti alia coorte, con una esposizione caratterizzata da un coefficiente di 20.40, 21.40, 25 e con valori di y-GT o TGO o TCP al di sopra del limite di riferimento. Le frequenze estremamente basse o, molto spesso, nulle non consentono indubbiamente di valutare eventual! variazioni significative nella distribuzione di tali valori. Ciononostante 1'identificazione di questi soggetti e il successivo esame della relativa documentazione sanitaria, opportunamente integrata da dati analitici e/o veterinari, permetterebbe di acquisire indicazioni piu complete su individui che hanno subito un'esposizione al rischio particolarmente critica per la concomitanza di piu fattori. Un quadro globale della situazione riguardante quei bambini che hanno presentato, nei tre periodi di tempo considerati, determinazioni di y-GT, TGO e TCP superior! a valori soglia e deducibile, rispettivamente, dagli istogrammi di Figg. 3.1, 3.2, 3.3. Anche in questo caso si tratta di un confronto limitato a periodi, in quanto la coorte risulta costituita da un numero troppo esiguo di individui con valori di laboratorio eccedenti le soglie. 51 �Tab. 3.5 - Freguenze assolute e percentuali di soggetti, con esposizione ponderata mediante coefficienti di rischio, che hanno presentato in un dato intervallo di tempo valori di -f-GT o TGO o TGP superiori at limiti di riferimento indicati. COEFFICIENTI DI RISCHIO TOTALE 20.40 PERIODI T-G (> 37) 21.40 25 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 1 0 0 0 0 0 1 0 0 (1 %) (1 W TGP (> 34) 5 4 4 6 7 (5 %) TGO (> 27) (5 %) (2 °/o) (5 %) (7 %) 1 2 0 (1 %) (2 %) 1 1 (1 %) (1 %). 0 0 6 2 1 (8 %) (3 °/o) (2 %) ( (3 %) 1 0 (2 %) 8 %) 0 �ETAl-14annl 10.7.76 7.377 18.3.77 22.11.77 123.11.77 134.78 | Period! FIGURA 3.11 - Bambini zona B: distribuzione del soggetti in classi di valori crescenti di colesterolo. Andamento del tempo. 53 �Se, per quanto concerne le y-GT e le TCP, le frequenze assolute e percentuali del soggetti rimangono visibilmente contenute nei tre periodi, non altrettanto si verifica per la distribuzione del valori di TGO. Inoltre, 1'andamento delle TGO nei tre periodi risulta costantemente in diminuzione fino a portarsi, nell'intervallo di tempo piu recente, su livelli percentuali analoghi a y-GT e TGP. Le diverse frequenze riscontrate per le TGO non sono, per altro, attribuibili a una variabiilta accidentale (p < < 0,0005); mentre per quanto riguarda y-GT e TGP, non si puo rifiutare 1'ipotesi che le variazioni tra le rispettive frequenze siano dovute a fluttuazioni casual! del campione considerato (p < 0,05 per entrambe). La Fig. 3.11 mostra il comportamento nei tempo delle frequenze assolute e percentuali di soggetti con valori di colesterolo suddivisi per classi, seguendo il criterio gia indicato precedentemente (v. par. 3.2). Sebbene i periodi con un apprezzabile numero di esami siano limitati agli ultimi 'due, si nota tuttavia una consistente presenza (circa 30%) di soggetti nella classe di valori superiori al 90° percentile. Vale, a questo proposito, quanto gia esposto nei risultati di zona A riguardo a una valutazione degli intervalli di colesterolo piu congruente alia popolazione in studio; anche in considerazione di una concentrazione altrimenti preoccupante di bambini nella classe anzidetta. fi interessante, infine, sottolineare come la distribuzione delle frequenze della TGO di zona B segua, nei tempo, un andamento molto simile alia corrispondente distribuzione di zona A: entrambe evidenziano, come gia accennato, una graduale diminuzione nei tre periodi. Quanto detto, al contrario, non si veriflca per gli altri parametri i quali, negli ultimi due intervalli di tempo, presentano o lievi aumenti o livelli percentuali costanti. Questo differente comportamento delle TGO potrebbe semplicemente essere la conseguenza di un artificio indotto dal valore di soglia indicato, di modo che la scelta di un altro riferimento produrrebbe una diversa distribuzione delle frequenze. £ tuttavia premature avanzare qualsiasi ipotesi sulla scorta dei dati finora elaborati. Qualora si disponesse di ulterior! accertamenti di laboratorio, concernenti brevi periodi di tempo, si potrebbe giungere ad una interpretazione piu attendibile del fenomeno osservato. Per altro questa possibility ha, per il futuro, qualche probabilita di verificarsi sia a causa di una affluenza al laboratorio piu uniformemente distribuita nei tempo, sia per la rarefazione del numero individuale di prelievi annul in relazione alia riduzione da trimestrale a semestrale dei controlli sanitari specialised previsti dal Piano di Monitoraggio (punti 3.3.3.3, 4, 6, 10 del P.O.2). 54 �Occorre, d'altra parte, tenere presente che questo andamento delle TGO e dedotto da un gruppo di eta da 1 a 14 anni, ovviamente non rappresentativo dell'intera popolazione di zona B (v. Tab. 3.1). L'allargamento dell'analisi agli esami di laboratorio effettuati su soggetti adulti di zona B, permetterebbe di valutare con maggior completezza quanto appena rilevaito. 3.4 Confronto bambini zona A e B Allo scopo di analizzare possibili differenze tra soggetti con diversa esposizione al tossico si e deciso di mettere a confronto i bambini da 1 a 14 anni di zona A e B. Per i tre esami di laboratorio considerati (y-GT, TGO e TGP) sono stati fissati dei valori soglia indicati dalla Commissione Medico Clinica. Le Figg. 3.12, 3.13, 3.14 riportano, per i tre periodi gia in precedenza segnalati, le frequenze relative e assolute di soggetti con valori ecce'denti la soglia stabilita. Le figure riguardano un confronto tra periodi e non un'analisi di coorte. Per tutti e tre gli istogrammi e evidente una bassa frequenza di soggetti, fino ad arrivare alia completa assenza di soggetti di zona A in alcuni periodi. Cio rende particolarmente difficoltosa una corretta valutazione dei risultati del confronto non avendo potuto, per altro, procedere con tecniche di campionamento e non potendo percio escludere possibili interferenze di fattori di selezione (v. par. 3.1). La Fig. 3.13 evidenzia nel primo periodo frequenze maggiori e una diminuzione marcata nei successivi periodi rispetto all'andamento dei valori riportati nelle Figg. 3.12 e 3.14. Cio potrebbe deporre per una piii spiccata sensibilita ai fenomeni di intossicazione acuta della TGO rispetto alle TGP e y-GT. Le elaborazioni finora effettuate non consentono ulteriori considerazioni sul confronto fra bambini di zona A e B. Una valutazione integrata dei diversi parametri sanitari, ambientali e di altro tipo correlabili all'esposizione al tossico che ponga a confronto, per le zone A e B, bambini con quadri ematochimici alterati e bambini con quadri « normal!», consentirebbe una piu efficace e sicura (poiche, concentrando i casi, aumentano le frequenze) verifica di specifiche ipotesi epidemiologiche. 55 �% I I Bambini zona A 100-1 • Bambini zona B 4— 3 3_ 2_ 3 1_ 0 1 10.7.76 7.3.77 | i 8.3.77 22.11.77 I 1 23.11.77 13.4.78 I Periodi FIGURA 3.12 - Distribuzione temporale delle -frequenze assolute e relative di soggetti con valori di fGT ^ 37 V./l. �PI ,- - Bambini zona A 1 Bambini zona B 10- 9_ 8_ ~ 45 7_ 654_ 17 3_ 2_ 0 10.7.76 7.3.77 ll 8.3.77 22.11.77 1 3 1 I 23.11.77 13.4.78 I parlodl FIGURA 3.13 - Distribuzione temporale delle frequente assolute e relative di soggetti con valors, di TGO ^ 27 U./l. 57 �% 100—1 M Bambini zona A TGP*34U./1 Zona A Bambini zona B 32_ 3 2 0 I 10.7.76 7.3.77 . | 8. 3.77 22.11.77 23.11.77 13. 4.78 I Periodi FIGURA 3.14 - Distribuzione temporale delle frequenze assolute e relative di soeeetti con valore di TCP ^ 34 U./l. �4. DIPENDENTI PALTATRICI DELL'ICMESA E DELLE DITTE AP- 4.1 Popolazione in studio e metodi La documentazione clinica relativa a quest! lavoratori „ e contenuta in libretti sanitari e di rischio individual! disponibili presso lo S.M.A.L. di Meda. II modello cartaceo utilizzato per la raccolta dei dati e analogo a quello in uso per gli addetti alia boniflca; non si e pertanto ritenuto necessario procedere alia costruzione di cartelle individual! che sarebbero risultate un inutile duplicate di difficile aggiornamento. Tutti i 186 dipendenti della ICMESA e delle ditte appaltatrici hanno usufruito di almeno una prestazione sanitaria (prelievo e/o visita) nell'ambito del piano di monitoraggio. Per tale popolazione e stato prodotto un ta« bulato contenente: i dati anagrafici principali, la esposizione e la permanenza in zona, i dati di laboratorio relativi a 5 determinazioni analitiche indicate dalla Commissione Epidemiologica e rappresentate da: a) T-GT; b) GOT; c) GPT; d) Colesterolo totale; e) Ala-U. Un esame preliminare dei dati relativi alia presenza e/o permanenza in zona, raccolta anamnesticamemte dallo S.M.A.L. di Meda, ha evidenziato una scarsa affldabilita, stante il criterio adoperato di cumulare 1'esposizione lavorativa con quella residenziale. Si e prefer! to pertanto: 1) disaggregare la popolazione in studio secondo la mansione svolta nell'ambito lavorativo; 2) selezionare gli individui per i quali si dispone di almeno 4 determinazioni analitiche ciascuna delle quali in periodi prefissati, tali da includere il maggior numero possibile di soggetti. L'esame dell'andamento nel tempo dei prelievi ed una serie di simulazioni successive hanno permesso di adottare come criterio di selezione la presenza di almeno una determinazione in ciascuno dei seguenti intervalli di tempo: 1" 10-7-76 - 17.8-76; 2° 18-8-76 1-12-76; 3° 2-12-76 - 1-8-77; 4" 2-8-77 - 18-3-78. Nel caso di piu determinazioni e stata scelta quella piu lontana dal1'inizio del periodo. Utilizzando tali criteri si e selezionata una popolazione di 104 (55,9 %) individui la cui distribuzione per classi di eta e per mansione lavorativa e riportata in Tab. 4.1. Non e stato possibile prendere in considerazione gli Ala-U stante il bassissimo numero di soggetti.che risultavano 59 �essersi sottoposti a tale indagine. Analoga considerazione va fatta relativamente al Colesterolo totale nel 1° periodo che risulta essere stato determinate soltanto nel 2,9 % degli individui in studio. Tab. 4.1 - Distribuzione delta coorte di 104 lavoratori ICMESA e delle ditte appaltatrici, per mansione e classi di eta. Classi di eta Mansione Impiegati Operai ICMESA Operai delle ditte appaltatrici Totali ^ 20 21-30 31-40 41-50 51-60 5 5 3 13 6 20 6 32 5 14 7 26 1 12 4 17 3 7 5 15 > 61 Totale 1 1 20 59 25 104 (12,6%) (30,8%) (25%) (16,3%) (14,4%) (0,9%) L'elaborazione dei dati e stata operata calcolando, per le 4 determination! analitiche gia indicate, le medie e le deviazioni standard relative ai singoli period! ed analizzando I'andamento nel tempo delle frequenze di valori superior! a soglie prefissate. Per quanto riguarda invece i 15 soggetti che, fino ad oggi, hanno fatto ricorso al ricovero ospedaliero si e ritenuto opportune procedere ad un esame piu analitico dei singoli casi prendendo in considerazione le diagnosi nosocomiali piu avanti discusse. Si e infine operata una sintesi dei dati clinici disponibili su supporto cartaceo presso lo S.M.A.L. di Meda relativi ai 10 lavoratori del reparto B dell'ICMESA, reparto ove awenne 1'incidente del 10-7-76. 4.2 Risultati e discussions Nelle tabelle 4.2-» 4.5 sono riportati i valori medi e le deviazioni standard che si riferiscono a y-GT, GOT, GPT e Colesterolo nei 4 periodi di esecuzione dei prelievi, divisi per impiegati, operai della ditta ICMESA ed operai delle ditte appaltatrici. Una disaggregazione piu fine del gruppo dei lavoratori ICMESA non e stata possibile a causa della esiguita numerica del gruppo stesso. Occorre dire che dal gruppo degli operai delle ditte appaltatrici e stato escluso un individuo il quale presentava valori talmente elevati da influenzare e rendere ancora piu irregolari e difficilmente interpretabili le medie e le deviazioni standard. Questo soggetto e comunque inserito nella tabella che si riferisce ai ricoveri ospedalieri: si tratta di un individuo (C.G. di anni 37) ricoverato piu volte per una patologia di natura alcoolica. 60 �Nella Tab. 4.2 si puo seguire 1'andamento delle y-GT nei quattro periodi per le 3 mansion! considerate. Si nota una certa variabilita dei valori medi e una notevole irregolarita dell'andamento considerate per prelievi successivi e per mansioni. Nel primo e quarto prelievo sembra di vedere che gli impiegati presentano valori medi inferior! rispetto agli altri gruppi. Tuttavia nel terzo prelievo gli operai delle ditte appaltatrici presentano valori medi piii bassi, mentre gli operai dell'ICMESA valori abbastanza vicini a quelli degli impiegati. Tab. 4.2 - Y-GT: valori medi e deviazioni standard nei dive rsi periodi, per mansione. Tra parent esi il numero dei soggetti Mansion! Prelievo Impiegati Operai ICMESA Operai appall. II III IV D.S. M. D.S. M. D.S. 19,85 (20) 41,57 (19) 25,25 (20) 17,8 (20) I M. 19,38 32,25 (59) 38,41 (56) 29,63 (58) 29,98 (59) 30,27 33,12 (24) 32,91 (24) 23,62 (24) 23,12 (24) 46,82 31,74 23,17 14,48 32,24 25,42 32,34 32,42 25,57 19,88 Tab 4.3 - GOT: valori medi e deviazioni standard nei diversi periodi, per mansione. Tra parentesi il numero dei soggetti Mansioni Prelievo I II III IV Impiegati Operai ICMESA Operai appall. M. D.S. M. D.S. M. D.S. 12,90 (20) 15,57 (19) 16,00 (0 2) 12,90 (20) 4,86 13,61 (59) 16,75 (57) 14,23 (59) 14,55 (59) 5,20 14,08 (24) 23,75 (24) 13,54 (4 2) 14,95 (24) 4,03 6,15 . 13,73 5,07 5,52 6,32 6,14 8,78 5,21 4,73 C'e da notare, inoltre, che le deviazioni standard sono molto ampie e talvolta il loro valore supera quello della media, a conferma della variability ed irregolarita cui si accennava. Per quanta riguarda le GOT (Tab .3.4), gli impiegati presentano valori medi inferiori agli altri due gruppi se si 61 �eccettua il terzo prelievo, dove essi presentano il valore medio piu elevato con una deviazione standard piuttosto ampia. In generale, tuttavia, i valori medi sembrano piuttosto vicini nei vari period! e nei van gruppi e le deviazioni standard, se si eccettua il caso citato, hanno una dimensione regolare e non molto ampia. Nella Tab. 4.4 si puo seguire un com/portamento abbastanza simile per le GPT. Gli impiegati presentano valori medi inferiori agli altri gruppi tranne che nei terzo periodo. I valori medi sono piuttosto irregolari come pure le deviazioni standard, alquanto ampie, in particolare, per gli impiegati e per gli operai ICMESA. Nella Tab. 4.5 sono riassunti i dati che si riferiscono al colesterolo totale. Come si e detto non sono disponibili quelli del primo periodo. Dato il numero limitato di soggetti, non e sembrato opportuno per questo studio disaggregare piu finemente i dati anche in funzione dell'eta. Per quanto riguarda gli impiegati I'andamento dei valori medi e irregolare nei tre periodi considerati; mentre vi e una regolarita per gli altri due gruppi che mostrano limitati incrementi, probabilmente dovuti alia naturale variabilita dell'indagine. L'analisi dei valori fuori range (Fig. 4.1 -»• 4.4), condotta mantenendo la disaggregazione per mansion! gia descritta, non ha evidenziato mutamenti solidali e costanti per 1'insieme delle quattro determinazioni analitiche prese in considerazione. Risultati piu interessanti sono stati ottenuti dalla osservazione operata per singoli esami di laboratorio. In particolare, per quanto riguarda le y-GT (Fig. 4.1), le frequenze dei soggetti che superano il valore soglia prefissato appaiono costantemente elevate (^15%) con un innalzamento nei secondo periodo a carico degli operai (O.) e degli impiegati (I.). Tale innalzamento e assente nel gruppo dei dipendenti delle ditte appaltatrici (A). Nei complesso gli O. manifestano frequenze relative maggiori degli altri due gruppi. Va ancora sottolineato come si tratti del sottoinsieme piu numeroso (59 individui) e nieno sensibile, quindi, a piccole variazioni delle frequenze assolute. Infine, pur non essendo possibile una disaggregazione piii fine degli individui, che si risolverebbe in una eccessiva rarefazione, e stato valutato il contribute dei lavoratori del reparto B alle frequenze fuori range: esso si e manifestato irrilevante (un solo soggetto nel secondo periodo). Piii sfumato appare il quadro delle GOT (Fig. 4.2) nel1'ambito delle quali valori elevati (^ 10 %) si evidenziano nel secondo e nel terzo periodo per I. e A. mentre regolare appare 1'andamento per gli O. II lieve aumento 62 �] Impiegati |DipendentIditte 3 appaltatrici HE OPerai 10090807060- 50 — 403020TO10.7.76-17.8.76 18.8.76-1.12.76 2.12.76-1.8.77 l FIGURA 4.1 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle frequenze assolute e relative di individui con valori di fGT ^ 37 U./l nei 4 periodi considerati. �[ [ = Impiegati Dipendenti ditte E | = Dipenc | ^ appaltatrici appall; El] = Opera! -00 — 90 — BO — 60 — 50 — 40 n 10.7.76-17.876 n 18.8.76-1.12.76 2.12.76-1.8.77 2.8.77-18.3.78 FIGURA 4.2 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle frequenze assolute e relative di individui con valori di GOT > 27 U./l nei 4 periodi. �= Impiegati = Dipendenti ditfe appaltatrici = Operai • = Totale 90 — 80 — 70 — 605O- 4O — 30 I 10.7.76-17.8.76 18.8.76-1.12.76 2.12.76-1.8.77 FIGURA 4.3 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle -frequenze assolute e relative di individui con valori di GPT ^ 34 U./l nei 4 periodi. �1 ] = Impiegati 3 = Dipendenti ditte 3 appaltatrici COLESTEROLO 10090807060505 4030- i 2010- I 10.7.75-17.8.76 ill, Olll.nl ii FIGURA 4.4 - Dipendenti ICMESA: distribuzione delle frequenze assolute e relative di soggetti con valori oltre il 90° percentile. Andamento nel tempo. �nel quarto periodo appare di difficile interpretazione osservando le frequenze assolute. Increment! per le GPT (Fig. 4.3) si manifestano nel secondo e quarto periodo per gli O. e, in minore misura, nel secondo per A. e nel terzo per I. Per quanto riguarda il colesterolo (Fig. 4.4) e necessario sottolineare come si sia lavorato non su valori soglia ma su valori oltre il 90° percentile e per class! di eta, successivamente procedendo alia riaggregazione. Inoltre piu che per le altre determinazioni analitiche il denominatore subisce modifiche poiche un certo numero di soggetti non ha effettuato i controlli. Gli I. manifesterebbero un vero e proprio « picco » nel secondo periodo (per tutti i gruppi manca il primo prelievo) nel quale pero 7 individui su 20 non si sono sottoposti all'esame. Si avrebbe cosi un costante decremento per gli I. contemporaneo ad un incremento per gli A. Nel complesso appare difficile enucleare una ratio da tali movimenti che appaiono fortemente dubbi qualora si osservino attentamente le frequenze assolute. L'elemento piu interessante dell'analisi appare, in conclusione, 1'innalzamento delle frequenze dei valori fuori range di y-GT e GPT nel secondo periodo per gli O., implicitamente confermato dai valori elevati della prima determinazione per tutti j gruppi. I dati raccolti sui ricoveri ospedalieri a carico dei lavoratori dell'ICMESA e delle ditte appaltatrici sono riportati nella Tab. 4.6. Sono stati interessati ai ricoveri 15 soggetti, 8 dei quali rientrano nel gruppo dei 104 da noi studiati per quanto attiene alle indagini di laboratorio. Tab. 4.6 - Lavoratori ICJMESA e ditte appaltatrici Ricoveri ospedalieri: T.P. a. 63: Congiuntivite cronica da pregressa causticazione da TCP (infortunio del 1965). Segni clinici ed elettromiografici di lieve polineuropatia agli art! inferior!. Epatomegalia senza segni di scompenso epatico, meritevole di assiduo controllo clinico e ripetizione a breve scadenza dell'esame scintigrafico. P.F. a. 61: Cardiopatia ipertensiva. Spondilartrosi con discopatie multiple. Segni elettromiografici di neuropatia assile e periassile dello sciatico popliteo esterno bilateralmente. C.G. a. 37: Ricovero Clinica Lavoro 23-9-76 con diagnosi di epatopatia cronica di origine etilica, fugace sindrome di astinenza da alcool. Ricoverato 8-3-77 Ospedale di Desio con diagnosi di gastralgia in etilista cronico. Ricoverato Ospedale di Desio con diagnosi di episodio trauma cranico pre-tremens. 67 �E.G. a. 53: Ipertensione arteriosa, ipertrigliceridemia, spondilartrosi lombosacrale. B.A. a. 57: Epatomegalia con modesta compromissione funzionale ed alterazioni istologiche caratterizzate da sclerosi e fenomeni rigenerativi conseguenti ad esposizione professionale protratta e ripetuta ad agenti chimici epatotossici diversi e con verosimile attivita sinergica. Esiti di gastroresezione. Microematuria peristente. (Opportuni controlli semestrali della citologia urinaria). Subatrofia del nervo ottico di sinistra. Porpora di Bateman. Artrosi diffusa del rachide; coxa vara a destra. Morbo di Dupuytren recidivante dopo trattamento chirurgico. Z.R. a. 55: Modesta an trite iperemica da reflusso biliare duodenogastrico, esito di colecistectomia. Mancata visualizzazione del III inferiore del lobo destro del fegato al1'esame scintigrafico meritevole di controllo. Spondilartrosi cervicale con discopatia degenerativa L.5-S1. Lieve polineuropatia motoria agli arti inferiori. G.A. a. 47: Bronchite cronica. Sindrome di Wolf-Parkinson-White. Artrosi con osteofitosi del rachide lombare e cervicale e scoliosi lombare sinistro canvessa. B.V. a. 42: Ricoverato per presenza di crisi bimensili di parestesie all'emisoma destro seguita da cefalea frontoorbitaria e fenomeni disfasici. L'obiettivita neurologica ha evidenziato una risposta scorretta dell'alluce sinistro allo stimolo plantare. La radiografla del cranio ha messo in evidenza ispessimento e sclerotizzazione della mastoide e parte della squama della rocca petrosa e base della fossa cranica media (gi£ presente in una Rxgrafia eseguita nel 1962). Per un sospetto meningioma il paziente e stato sottoposto ad E.E.G. (moderate anomalie aspecifiche in area temporale sinistra e scintigrafia cerebrale) e a T.A.C. (presso il Padiglione Ponti), i cui reperti sono risultati normali. £ stato inviato pertanto secondo gli accordi, nel dubbio di una sofferenza vascolare, presso 1'Istituto Neurologico Besta. Diagnosi di dimissione: emisindrome destra da probabile compromissione vascolare cerebrale in soggetto portatore di iperostosi temporale sinistra. G.A. a. 48: Ricoverato presso Ospedale Desio il 26-121976. Diagnosi di uscita: polineurite tossica. C.L. a. 63: Ricoverato presso Clinica del Lavoro esce 2-10-76 con diagnosi di colecistopatia cronica lieve anemia macrocitica. C.V. a. 42: attualmente ricoverato presso Clinica del Lavoro. 68 �M.P. a. 32: Ricoverato presso. Ospedale di Desio il 29-9-76 al 7-10-76. Diagnosi di uscita: colica renale sinistra a risoluzione spontanea. R.C. a. 34: Ricoverato presso Ospedale di Desio. Diagnosi di uscita: parafimosi (non ha subito intervento, ha firmato la cartella). L.G.M. a. 38: Ricoverato presso Ospedale di Saronno. Diagnosi di uscita: distonia neurovegetativa, transitorio momenta iperazotemico in assenza di dimostrabili lesioni renali. S.O. a. 34: Ricoverato presso Ospedale di Saronno dal 2-4-77 al 19-4-77. Diagnosi uscita: bronchite cronica. La patologia presentata e varia: accanto ad una patologia, per cosi dire, comune compaiono spesso associazioni, S'ituazioni a cui non sono estranei fattori relativi al1'esposizione lavorativa a numerosi e vari agenti chimici. Sono, inoltre, presenti alcuni casi di turbe a carico del sistema nervoso periferico e di epatopatie. Tale complessa situazione nosografica impone per 1'intero gruppo ICMESA una particolare « attenzione » non essendo per il momenta verificabili e valutabili eventual! sovrapposizioni di danno tossico. fi evidente, cioe, che per tale popolazione come per quella degli addetti alia bonifica si impone anche per il futuro una stretta aderenza al Piano di Monitoraggio intesa a superare d tradizionali moment! iatrotropici. Nella Tab. 4.7 sono riassunti alcuni dati clinici che si riferiscono ai 10 lavoratori del reparto B della ICMESA. Alcuni presentano una serie di lesioni derinatologiche acute da composti chimici, con esiti cicatriziali o in discromia, che confermano quanto gia affermato a proposito del complesso del lavoratori ICMESA sulla validita di continuare il monitoraggio per il particolare interesse sanitario di questa popolazione. 5. LAVORATORI ADDETTI ALLA BONIFICA 5.1 Popolazione in studio e metodi Come per i dipendenti della Ditta ICMESA anche per i lavoratori addetti alia bonifica non e stato necessario prowedere alia costruzione di cartelle individuali. La dooumentazione clinica si trpvava gia raccolta nel libretto sanitario e di rischio lavorativo conservato presso il Servizio di Medicina del Lavoro dell'Ospedale Generale Provinciale di Desio. In questa fase di lavoro si sono presi in considerazione 69 �Tab. 4.7 - Lavoratori ICMESA del reparto « B », dati anamnestici e clinici Cognome Nome Data 1s visita A.A. 1915 28-7-76 Malaria, broncopolmonite, ustioni Fegato: nettamente aumentato di voda triciorofenolo, dispepsic, formi- lume, a sup. irregolare, specie lobo colii gambe sinistro. Iperpigmentazione avam(medio bevitore) bracci. I.A., non segni riferibili a intossicazione in atto B.E. 23-3-1929 28-7-76 Neurodistonia e gastroresezione, do- Fegato 2 cm di consistenza lieve- 8-9-76: quadro invariato lori iponcondrio sx. 30-9-76: mente aumentata (medio bevitore) 13-12-76: » » 18-7-77: 16-12-77: C.V. 25-4-1936 27-7-76 Intervento ulcera duodenale, cole- Micosi reg. toracica ant., varici arti 6-9-76: quadro invariato 8-11-76: » » cistectomia, dolori stomaco, prurito inferiori, +F.A. +-rGT 6-12-76: » » 16-3-77: 12-5-77: » 21-12-77: G.A. 16-1-1947 2-9-76 Negativa (medio bevitore) M.F. 7-8-1949 3-8-76 Spruzzo di TCB, esiti cicatriz. avam- Esiti cicatriz. avambraccio sx. braccio, spruzzo TCB al volto, non cicatrici (medio bevitore) 25-10-76: .lieve rialzo rGT, GPT 21-3-77: normale 17-10-77: 21-3-78: Z.G. 19-2-1943 15-9-76 Ulcera duodenale, dispepsie (medio bevitore) Fegato 1 cm 29-9-77 15-3-78: GPT-51 CA 152-1932 29-7-76 Emiparesi sx (medio bevitore) Aree eritemato-violacee al tronco, 20-9-76: quadro invariato » y, esiti di follicolite, fegato 1/2 cm 18-10-76: dall'arco 15-3-77: 13-7-77: Anamnesi \" visita Visite successive Obiettivita 1" visita Fegato all'arco 8-11-76: quadro invariato 7-4-77: 15-7-77: 8-3-78: 2-9-76: 26-1-77: 1-3-77: quadro invariato �28-9-77: 13-12-77: 20-4-78: C.E. 6-11-1956 29-7-76 Ustioni superficial! TCP, dispepsia (medio bevitore) Microcisti sottocutanee irregolari spalle e dorso, -f F.A. 25-5-77: Pitirasi secca al torace 9-2-77 25-11-77 9-3-78: Sindrome WPW - E.C.G. C.M. 20-7-1951 28-7-76 (medio bevitore) Negativa Micosi toracica, fegato all'arco 9-9-76: 9-3-78: G.G. 28-3-1935 28-7-76 Negativa Negativa 17-9-76: quadro invariato 27-10-76: » » 13-11-76: » » 20-12-76: Fegato 1/2 cm arco 1-3-77: quadro invariato 5-4-77: » » 15-6-77: » » 23-12-77: » > YGT-35 YGT-33 �494 lavoratori appartenenti alle quattro ditte maggiori: Green Line, Polish, Gubela, Scarpellini. Le ditte Green Line e Scarpellini sono state addette ai lavori di defoliazione e di decorticazione del terreno nelle zone A e B; la Polish ai lavori di bonifica delle abitazioni in zona A« e A7, mentre la Gubela si e occupata dei lavori di recinzione della zona A. Non sono stati presi in considerazione, invece, i soggetti che sono entrati nelle zone inquinate a diverso titolo, non appartenenti a tali ditte. Per i 494 lavoratori si e proweduto alia stampa automatica di un tabulate contenente i dati anagrafici e di identificazione; i giorni di esposizione la'vorativa, ricostruita anamnesticamente dal Servizio di Medicina del Lavoro e, infine, i dati di laboratorio che si riferivano alle seguehti determinazioni: a) r-GT; b) GOT; c) GPT; d) Colesterolo totale; e) ALA-urinario. Per quanto riguarda 1'esposizione lavorativa la sua ricostruzione per via anamnestica si e rivelata, ad un controllo campionario eseguito sui registri della Stazione Filtro, scarsamente affidabile. Tale ricostruzione, per altro, non era completa dal momento che il suo aggiornamento nel calcolatore arrivava fino al mese di luglio 1977. La rilevazione dell'effettiva mansione svolta, poi, e stata impossibile in questa fase, poiche avrebbe richiesto 1'esame dei registri delle ditte che, tra 1'altro, raccolgono questi dati irregolarmente e per fini amministrativi: essi sono, quindi, scarsamente utilizzabili dal punto di vista epidemiologico. Si e cercato di superare questi problem! impostando 1'esame dei dati di laboratorio nel modo seguente: 1) si sono selezionati gli individui che presentavano almeno 3 determinazioni analitiche a scadenze diverse, successive rispetto al primo prelievo effettuato in occasione della prima visita di idoneita. Cio consente, con grossa approssimazione, di seguire l'andamento dei valori di laboratorio nel tempo, anche se non consente disaggregazioni piii fini tra lavoratori di zona A e di zona B e non tiene conto, necessariamente, dell'effettivo numero di giorni di esposizione che risultano diversi per i vari soggetti; 2) si sono disaggregati i dati per ditta di appartenenza. Poiche' si conoscono le attivita prevalentemente svolte dalle singole ditte, cio consente una prima, sommaria valutazione del rischio. 72 �In base a quanto detto si sono selezionati 174 (35,2 %) lavoratori (Tab. 5.1) che avessero, oltre al prelievo iniziale, altre 3 determinazioni eseguite rispettivamente entro 60 giorni, entro 120 giorni, entro 180 giorni dalla data di quello iniziale. Nel caso di un soggetto con piu determinazioni nello stesso periodo si e scelta la determinazione piu lontana dalla data del prelievo iniziale. La periodicita a 60, 120, 180 giorni e stata adottata dopo numerose simulazioni: quella scelta e sembrata la piu idonea perche ha permesso di selezionare il maggior numero possibile di soggetti. Nel gruppo di 174 individui rientrano non solo i soggetti che hanno superato sempre con esito positivo le visite di controllo, ma anche 8 soggetti riconosciuti non idonei alle visite di controllo e non ospedalizzati e 3 dichiarati non idonei alle visite di controllo che hanno successivamente subito il ricovero ospedaliero per vari motivi. Tab. 5.1 - Distribuzione del lavoratori addetti alia bonifica: numero totale, numero e percentuale del soggetti selezionati, con almeno quattro determinazioni analitiche N. soggetti selezionati Ditte N. soggetti Green Line Polish Gubela Scarpellini Totale 129 183 58 124 47 60 18 49 494 % soggetti selezionati 174 36,4 32,7 31,1 39,5 35,2 Nelle Tabb. 5.2 a, b sono riportate, rispettivamente, le distribuzioni dei 494 lavoratori e dei 174 soggetti presi in considerazione, per ditta e classi di eta. Per quanto riguarda il colesterolo si sono potuti prendere in considerazione solo i dati di 113 soggetti su 174 dal momento che non tutti possedevano quattro determinazioni. Non si sono potuti considerare, invece, gli Ala-U per 1'insuffi" cienza e la non omogeneita dei dati disponibili. Si sono seguiti due criteri diversi per 1'elaborazione dei dati. Tab. 5.2.a - Distribuzione dei 494 lavoratori addetti alia bonifica delle 4 ditte maggiori, per ditta e classi di eta. Tra parentesi i valori percentuali Classi di etJ ^ 20 21-30 31-40 41-50 51-60 > 60 Totale 31 (24,0) 89 (48,7) 62 (48,0) 74 (40,4) 12 (9,3) 10 (5,5) 15 (11,7) 5 (2,7) 7 (5,4) 4 (2,2) 2 (1,6) 1 (0,5) 129 (100) 183 (100) Ditte Green Line Polish 73 �Classi di eta Ditte Gubela Scarpellini Totale 20 21-30 31-40 41-50 51-60 > 60 Totale 9 (15,5) 34 (27,5) 163 (33,0) 25 (43,2) 62 (50) 223 (45,2) 14 (24,1) 18 (14,5) 54 (10,9) 8 (13,8) 6 (4,8) 34 (6,9) 2 (3,4) 1 (0,8) 14 (2,8) — 58 (100) 124 (100) 494 (100) 3 (2,4) 6 (1,2) Tab. 5.2.b - Distribuzione della coorte di 174 lavoratori addetti alia bonifica per ditta e classi di eta. Tra parentesi i valori percentuali Classi di etk Ditte ^ 20 21-30 10 22 (21,3) Green Line (46,8) 31-40 7 (14,9) 41-50 51-60 > 60 Totale 4 3 1 47 (8,5) (6,4) (2,1) (100) 1 0 (0) 0 (0) 2 Totale 2 (3,4) 0 (0) 11 9 4 4 1 (50,0) (22,2) (22,2) (5,6) 3 (51,0) (16,3) (6,1) (100) 86 21 12 0 (0) 5 (4,1) 47 (27,0) Scarpellini 30 (50,0) (22,5) Gubela 26 (43,4) Polish 3 174 (49,4) (12,1) (6,9) (2,9) (1,7) (100) 25 8 1 (1,6) (1,6) 60 (100) 18 (100) 49 Per prima cosa sono stati considerati i valori delle analisi di laboratorio (y-GT; GOT; GPT; Colesterolo totale) che si riferivano al prelievo iniziale e gli scostamenti percentuali di tali valori per i 3 prelievi successivi. Al fine di rappresentare graficamente la distribuzione di questi scostamenti percentuali sono stati costruiti alcuni diagrammi con disaggregazione dei dati per ditta e per esame. Si e provveduto, inoltre, al calcolo delle medie e delle. deviazioni standard per i valori delle analisi effettuate in occasione del primo prelievo. II secondo criterio seguito e consistito nel calcolo delle medie e delle deviazioni standard per i valori delle analisi eseguite, rispettivamente, entro 60, 120, 180 giorni dalla determinazione iniziale. Per il confronto tra alcune medie ritenute particolarmente interessanti si e eseguito il test del t di Student per il confronto di dati appaiati. Uno studio mirato e stato condotto su 12 soggetti dichiarati non idonei, ma non ospedalizzati, e su 11 soggetti dichiarati non idonei ed ospedalizzati, nel corso delle visite periodiche di controllo, Per i primi sono stati esaminati 1'anamnesi, le risultanze deU'esame obbiettivo subito alia prima visita e i giudizi di idoneita e non idoneita alle visite successive; per i second!, oltre all'anam74 �nesi e all'obiettivita riscontrata in occasione della prima visita, sono state considerate le diagnosi di ammissione e di dimissione e, quando possibile, le risultanze dei controlli suocessivi alia dimissione. 5.2 Risultati e discussione Nella Tab. 5.3 sono riassunti i valori medi e le deviazioni standard delle determinazioni analitiche per y-GT, GOT, GPT e Colesterolo totale, divisi per ditta, eseguite in occasione della prima visita di assunzione. Tab. 5.3 - Medie e Deviazioni Standard delle analisi effettuate in occasione del primo prelievo, divise per ditta. Tra parentesi il numero di soggetti Ditte Green Line Polish Gubela Scarpellini D.S. M. D.S. M. D.S. M. D.S. Y-GT 18,90 36,16 (18) 22,55 (18) 20,38 (18) 217,85 (7) 22,19 21,57 (49) 16,24 (49) 17,00 (49) 219,55 (36) 11,74 8,62 17,60 (60) 12,55 (60) 15,26 (60) 186,17 (56) 10,08 GOT Analisi M. 28,27 (47) 20,12 (47) 22,17 GPT (47) Colesterolo 203,71 (14) 13,92 38,24 4,14 11,06 39,40 8,41 6,77 28,11 9,44 9,53 29,18 Si puo notare che i lavoratori della Polish presentano i valori medi piu bassi nelle quattro determinazioni; quelli della Scarpellini valori lievemente superiori ai primi per le y-GT, GOT e GPT mentre presentano i valori piu elevati per il Colesterolo; i lavoratori della Green Line e Gubela, infine, presentano valori medi ad andamento piu irregolare. Tale differenza non pare di agevole interpretazione. Per quanto riguarda i lavoratori della ditta Polish forse non e da escludere 1'impor.tanza del fattore eta. Infatti circa il 93 % dei lavoratori non supera i 30 anni di eta, con il 43,4 % dei soggetti di eta inferiore ai 20 anni. Tuttavia va tenuto presente che il 73 % circa dei lavoratori della ditta Scarpellini e costituito da soggetti di eta inferiore a 30 anni (22,5 % sotto i 20 anni): nonostante cio il valore medio del colesterblo totale e quello relativamente piu elevato. Nelle Figg. 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 sono rappresentate le distribuzioni di frequenza delle variazioni percentuali, rispetto ai valori iniziali, per le varie analisi eseguite a 60, 120 e 180 giomi, divise per ditta. Si puo notare che tali distribuzioni sono piuttosto disperse soprattutto nel caso delle ditte Polish e Scarpellini. Per le ditte Green Line e Gubela le distribuzioni sono', invece, piu concentrate su 75 �valori che tendono al negative. Un siffatto andamento delle distribuzioni di frequenza si riflette, naturalmente, su valori medi delle variazioni percentuali (Tabb. 5.4 a, b, c, d). Tali valori medi sono in generate negativi per le dkte Green Line e Gubela se si escludono i seguenti casi particolari: GOT (a 120 giorni) e colesterolo totale (a 100 giorni) per la ditta Green Line; e colesterolo (nei tre periodi) per la ditta Gubela. In quest! casi i valori medi sono risultati lievemente positivi, sempre tuttavia inferiori al 5 %. Tab. 4.4 - GPT: valori medi e deviazioni standard nei diversi periodi, per mansione. Tra parentesi il numero del soggetti Mansion! Impiegati M. D.S. 9,40 (20) . 14,80 (19) 17,00 (20) 15,75 5,00 Prelievo I II III IV 10,45 12,35 11,75 Operai ICMESA Operai appaltatori M. 11,01 (59) 21,80 (57) • 17,59 (59) 18,89 (59) D.S. M. D.S. 5,94 8,75 (24) 22,91 (24) 16,08 (24) 16,04 (24) 3,72 10,60 10,64 10,82 9,66 6,59 6,98 Tab. 4.5 - Colesterolo totale: valori medi e deviazione standard nei diversi periodi, per mansione. Tra parentesi il numero del soggetti Mansion! Impiegati Prelievo I II III IV Operai ICMESA Operai appaltatori D.S. — 233,61 (13) 203,15 (20) 210,05 (20) M. D.S. M. - M. - - - 33,31 ' 200,97 '(47) 208,29 (57) 212,44 (59) 45,97 197,25 (20) 204,68 (22) 212,55 (18) ' 36,74 33,74 45,26 43,02 D.S. — 45,25 38,26 46,31 Tab. 5.4.a - f-GT: variazioni percentuali medie rispetto ai valori iniziali, per ditta Prelievo a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni 76 Ditte Green Line Polish — 15 °/o — 19 % — 9% — 25 % + 12 »/o + 21 »/o Gubela — 36 % — 29 % — 18 % . Scarpellini + 83 »/o + 3°/o + 21 % �• . • i ; , i i i i . . •• ' ^ -100 —80 —60 —40 —20T 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180200 220 240 260 280 300 320 340 360 A(vGT1,% = —15% ( 780 A(vGT),% freq. ass. -100 -80 -60 -40 - ( 2 0 0 2 0 4 0 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 A (TGT),% A hGT)//, = —19% freq. ass. i i ' •/•*•;•••",• *| * ; * f —100— 80 —60 —40 —f 20 0 20 40 t 60 i' 80 i i . t • i . 100 120 140 160 180200 220240 260 280 300 320 340 ^, A foGT),% A M3"n,% = —25'X FIGURA 5.1.a: Ditta GREEN LINE - Esame jGT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100 —80 —60 —40 —20| 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180200 220 240 260 280 300 "320 340 Ah«T),% 60 80 100 120 140 180160200 220 240 260 280 300 320 340 " 580 600 I . freq. ass. -100—80—60—40—20 0 t 20 40 A(7GT),% = +12% A(7GT),% j ! freq. ass. —100—80—60—40—20 0 204 40 60 80 100 120 140 160 180200 220 240 260 280 300 320 340 580 600 FIGURA S.l.b: Ditta POLISH - Esame yGT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �J L freq. ass. —140—120—100 —80 —60 —40t—20 0 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 240 260 280 300 80 100 120 140 160180 200 220 240 260 280 300 80 100 160 180 200 220 240 260 280 300 A(TGT),% AM3T),% = —36% j ! freq. ass. —140—120—100 —80 —60 —40f—20 ) —40(—I 0 20 40 60 A(7GT),% = —29% -140—120—100—80 —60 —40 —201 0 20 40 60 120 140 (7GT),% A frGT)3% = —18% FIGURA S.l.c: Ditta GUBELA - Esame fGT. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �—140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 20 40 60 801 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 80J A(rGT),% A (76!!,% = +83% freq. a —140—120—100—80—60—40—20 Ot 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 240 260 280 300 A (yGT>,% A(rST)s% = +3% freq. ass. —140—120—100—80—60—40—20 0 20< 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (70!),% = +21% 740 760 A (yGT)3% FIGURA S.l.d: Ditta SCARPELLINI - Esame fGT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100— 80 —60 —40 —20 { 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220240 260 280 300 320 340 360 380 400 A (GOT),% = —5% A (GOT),% I freq. ass. —100 —80 —60 —40 —20 0 } 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220240 260 280 300320 340360 380 400 A(GOT),% = +2% j —100 —80 —60 —40 —20{ 0 520 A(GOT),% freq. ass. 20 40 60 80 A(GOT),% = -19% 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 A(GOT),% FIGURA 5.2.a: Ditta GREEN LINE - Esame GOT. Distribuzione di frequenza delle va~ riazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100—80—60—40—20 0 20 f 40 60 SO 100 120 140 160 180 200 220240 260 280 300 A{GOT),% = +21% A(GOT),% i , freq. ass. —100—80—60—40—20 0 * 20 I 40 v T 100 120 - 140 160 180 I . 240 260 280 300 i . i , i 200220 , i i I 60 SO A{GOT)3% = +4% ^ A (GOT)2% J i treq. ass. —100 __ —80 —60 —40 —20 - i 0 t 20 I - .— ' 40 60 80 - i i i 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 »> A (GOTV/o A(GOT),% = +15% FIGURA 5.2.b: Ditta POLISH - Esame GOT. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �_-t60—140—120—100 — 80 —60 —40 —201 0 20 40 60 80 , I , 100 120 140 160 180 200 A{GOTV/° A(G01},% = —19% i , freq. ass. -160—140—120—100—80 —60 —4JO —20 0 20^ 40 60^ 80 100 120 140 160 180 200 80 100 120 140160 180 200 A (GOT);,% = —40% j freq- ass. —160—140—120—100—80—60—440—20 0 20 40 60 A (GOT)3% A (GOTV/o = —18% FiGURA 5.2.c: Ditta GUBELA - Esame GOT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �\ l freq. ass. —100 —80 —60 —40 —20 0 20 140 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A(GOT),% A(GOT),% = +39% J L freq. ass. -100 —80 —60 —40 —20 0 20 } 40 60 80 100 120 140 180 200 220 240 260 280 300 A(GOT),% = +30% 520540 A (SOT),% I , freq. ass. —100—80—60—40—20 0 4 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (GOT),"/. = +19' 11001120 A (GOT),% FIGURA 5.2.d: Ditta SCARPELLINI - Esame GOT. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �freq. ass. . , i —100 —80 :" : ••;• —60 —40 >of o 20 i 40 .. 60 80 I i i i i I i i 100 120 140 160 180 200 220 240 i i I 260 280 300 i i i i I * i 320 340 360 380 400 420 ^ A(tltJ A(GFTV/. = -1% % "' i t freq. ass- —100—80 —60 —40 —20} 0 20 40 60 80 1(10 120 140 160 180 200220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 A (GPTV/o = —4°/ A (GPtV/o freq. ass. —100 —80 —60 —40 —20 J O 20 40 60 80 100 1 2 0 1 4 0 1 6 0 1 8 0 2 0 0 2 2 0 2 4 0 2 6 0 2 8 0 3 0 0 3 2 0 3 4 0 3 6 0 3 8 0 4 0 0 A (GPT),% A (GFTV/o = —12% FIGURA 5.3.a: Ditta GREEN LINE - Esame GPT. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniiiali. �—140—120—100—80 —60 —40 —201 0 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 A(GPT),% A (GPTV/o = —5% - i Jreq. ass. —140—120—100—80 —60 —40 —20 0 t 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 A (GPT)j% A(GFT)S% = +1% A freq. ass. -140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 ) 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 A (GPT),% A(GPT),% = +10% FIGURA 5.3.b: Ditta POLISH - Esame GPT. Distribuzione di frequenza delle variariazioni percentuali rispetto ai valori initiali. �j ifreq. ass. -100 —80 —60 —40 —20| 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 A(GPT),% = —1% i L freq. ass. -100 —80 —60 —40 —20 \ 0 20 40 60 SO 100 120 140 160 180 200 220 A (GPT),% A (GPTV/o = —19 -100—80 —60 —40|—20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200220 A (GPT)3% A(GPT),% = —23% FIGURA 5.3.c: Ditta GUBELA - Esame GPT. Distribuziane di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �j -80 —60 —40 —20 0 L freq. ass. 20f 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 A(GPT),% = +33% j i freq. ass. -80 —60 —40 —20 0 4 20 1 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 260 300 320 340 360 380 A(GPa% = +14% A i i freq. ass. —80 —60 —40 —20 0 20 \ 40 60 80 100 120 1 4 0 1 6 0 1 8 0 2 0 0 2 2 0 2 4 0 2 6 0 2 8 0 3 0 0 3 2 0 3 4 0 3 6 0 3 B O ' / 4 6 0 4 8 0 A(GPTV% = +26% A(GPT%% FiGURA 5.3.d: Ditta SCARPELLINI - Esame GPT. Distribuzione di frequenza. delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �—100—80—60—40—2010 20 40 60 SO 100 120 140 160 180 200 100 120 140 160 180 I 200 100 140 160 200 A (Col),% A(Col),% = —10% , , freq. ass. I i I i i ... I —100—80 —60—40 —20 T 0 i 20 I 40 60 80 A (Cc%% A(Col),% = —8% -100 —80 —60 —40 —20 OJ 20 40 60 80 120 180 A(Col),% = +1% FIGURA 5.4.a: Ditta GREEN LINE - Esame colesterolo. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 f 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 A(Col),% = +9% A(Col),% freq. ass. -140—120—100 —80 —60 —40 —20 0 \ 20 40 60 A(COl),% 80 = 100 120 140 160 180 200 220 A (Col)2% +11 freq. ass. *~ —140—120—100—80—60—40—20 0 4 20 40 60 80 100 120 140 160180 200 220 A (Col),% A(Col),% = +4% FIGURA 5.4.b: Ditta POLISH - Esame colesterolo. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �-100 —80 —60 —40 — 2 0 0 ( 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 A(Col),% A(Col),% = + 4% I -100 —80 —60 —40 —20 0 ) 20 I 40 • 60 I 80 I • • I 100 120 140 160 180 200 A(Col)j% = +4% —100—80 —60 —40 —20 0 t 20 40 100 120 140 160 180 200 A (Col),% A(Col),% = +2% FIGURA 5.4.c: Ditta GUBELA - Esame colesterplo. Distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �_ —80 —60 —40 —20 f 0 20 40 _ 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A(Col),% A (Col),% = —6% . freq. ass. —80 —60 —40 —20 f 0 • ' i20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (Col)j% A (Col),% = —9% , freq. ass. , •, -80 —60 —40 —20 ( 0 20 40 60 I 80 . , I , I I , , , I 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 A (Col),% A (Col),% = —7% FIGURA 5.4.d: Ditta SCARPELLINI - Esame colesterolo. Distribuzione di -frequenza delle variazioni percentuali rispetto ai valori iniziali. �Tab. 5.4.b - GOT: variazioni percentualvmedie rispetto ai valori iniziali, per ditto. Prelievo lU6 a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni Green Line Polish — 5' 9/o + 21 9/0 + 29/o — 19 % + 49/o + 15 °/o Gubela - 19 9/o — 40 9/o — 18 9/o Scarpellini + 39 9/o + 30 9/o + 19 9/o Tab. 5.4.C - GP7V variazioni percentuali medie rispetto ai valori iniziali, per ditta Ditte Scarpellini a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni Green Line Polish Gubela - 1 % — 4% — 12 % Prelievo — 5 9/o + 1 °/o + 10 % — 1% + 33 »/o — 19 9/o + 14 °/o + 26 % — 23 °/o Tab. 5.4.d - Colesterolo totale: variazioni percentuali medie rispetto ai valori iniziali, per ditta Prelievo a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni Ditte Green Line Polish Gubela Scarpellini — 10 % — 8% + 1 % + 9°/o + 11 % + 4 °/o + 4% + 4»/6 + 2% -6% — 9 °/o — 7°/o I lavoratori delle ditte Polish e Scarpellini hanno, invece, presentato variazioni medie in generale positive, con punte anche marcate, piuttosto irregolari nei vari periodi. Unica eccezione si nota a proposito dei valori di colesterolo totale nei lavoratori della Scarpellini, che presentano un andamento negativo. Alcuni singoli scostamenti positivi dalle determinazioni iniziali di entita cospicua hanno indotto ad uno studio particolare, in cui si e seguito randamento delle variazioni stesse in termini di valori assoluti. Nei casi verificati i valori iniziali erano marcatamente bassi, sicche aumenti percentuali anche elevati, si riferivano a valori assoluti delle analisi rientranti nei limiti di riferimento e border-line. Alcuni casi isolati, inoltre, si riferivano a soggetti privati dell'idoneita al lavoro durante una visita di controllo. La notevole irregolarita nei valori medi delle variazioni percentuali in questione si puo vedere 93 �nella Tab. 5.5, dove sono riassunti i valori medi general! per le varie analisi nei periodi a 60, 120, 180 giorni: il valore minimo si nota a carico delle y-GT eseguite a, 120 giorni (—8,25%), mentre il valore massimo si nota a carico delle GOT eseguite a 60 giorni (+ 9,00%). Lo studio sui valori medi delle varie analisi di laboratorio prese in considerazione e riassunto nelle Tabb. 5.6 a, b, c, d. Per quanto riguarda le -y-GT si nota che i valori medi sono inferiori ai valori iniziali nei periodi successivi per i lavoratori delle ditte Green Line, Polish e Gubela, mentre per quelli della ditta Scarpellini vi e un aumento del valore medio in occasione del prelievo a 180 giorni. La differenza non e statisticamente significativa (P > 0,05). I valori medi delle GOT si mantengono inferiori al valore iniziale per i lavoratori Green Line e Gubela, mentre notiamo un increment© statisticamente non significative, a 180 giorni per i lavoratori della Polish (P > 0,05) e ai 120 e 180 giorni per la ditta Scarpellini. L'incremento del valore medio del prelievo a 180 giorni si nota anche per le GPT nella ditta Scarpellini, mentre per le altre ditte i valori rimangono inferiori rispetto alle determinazioni iniziali. L'incremento costante che si nota a carico della ditta Scarpellini e dovuto alia presenza di un singolo soggetto dichiarato non idoneo a proseguire i lavori di boniflca: 1'esclusione dei valori che si riferiscono a questo soggetto fa si che il comportamento degli enzimi citati sia omogeneo rispetto agli altri gruppi. Per quanto riguarda il colesterolo totale si nota che i valori medi si mantengono inferiori rispetto a quelli iniziali per le ditte Greeen Line e Scarpellini; sono praticamente costanti per la ditta Gubela, mentre vi e un aumento statisticamente significative al prelievo eseguito a distanza di 120 giorni per i lavoratori della Polish (P < 0,001). II valore medio del colesterolo ritorna, tuttavia, ai livelli iniziali nella determinazione successiva. Tab. 5.5 - Variazioni percentuali tnedie rispetto ai valori iniziali, per le varie analisi di lab oratorio. Tutte le ditte A % Analisi Prelievo a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni 94 Y-GT GOT 5,75 % — 8,25 »/o — 0,25 % 9,00 % — 1,00 °/o — 0,75 % GPT 6,50 % • 2,00 % 0,25 % Colesterolo — 0,75 % 4,00 % 0,00 % �Tab. 5.6.a - Medie e deviazioni standard per I'analisi (in U/l), hei vari periodi, per ditta. Tra parentesi il numero del soggetti Ditte Prelievi Green Line M. Iniziale 28,27 (47) a 60 giorni 15,85 (47) a 120 giorni 17,22 (47) a 180 giorni 16,68 (47) Polish Gubela Scarpellini D.S. M. D.S. M. D.S. M. D.S. 18,90 17,60 (60) 13,49 (56) 16,74 (59) 16,74 (59) 10,08 36,16 (18) 20,13 (18) 27,53 (16) 27,73 (18) 22,19 21,57 (49) 20,44 (48) 20,42 (49) 24,40 (49) 11,74 10,73 10,00 9,07 7,85 12,65 11,71 8,91 25,80 18,05 16,62 13,68 22,74 Tab. 5.6.b - Medie e deviazioni standard per I'analisi GOT (in U/l), nei vari periodi, per ditta. Tra parentesi il numero dei soggetti Ditte Green Line Polish Gubela Scarpellini Prelievi M. D.S. M. D.S. M. D.S. M. D.S. Iniziale 20,12 (47) 8,62 4,14 13,21 16,24 (49) 18)12 (48) 18,42 (49) 16,92 (49) 9,44 17,55 (47) 18,19 (47) 13,76 (47) 22,55 (18) 17,33 (18) 12,57 (18) 16,20 (18) 8,41 a 60 giorni 12,55 (60) 12,96 (56) 12,15 (60) 13,08 (60) a 120 giorni a 180 giorni 19,08 6,97 12,57 5,19 5,41 4,82 5,38 6,16 7,99 25,36 13,85 Tab. 5.6.C - Medie e deviazioni standard per I'analisi GPT (in U/l), nei vari periodi, per ditta. Tra parentesi il numero dei soggetti Ditte Prelievi Iniziale Green Line M. 22,17 (47) a 60 giorni 16,89 (47) a 120 giorni 16,63 (47) a 180 giorni 14,29 (47) Polish Gubela Scarpellini D.S. M. D.S. M. D.S. M. 13,92 15,26 (60) 12,18 (58) 13,20 (60) 14,95 (60) 11,06 20,38 (18) 19,73 (18) 14,64 (18) 14,33 (18) 6,77 17,00 (49) 19,64 (48) 14,76 (46) 17,60 (48) 11,24 8,91 4,48 5,63 5,60 7,66 7,00 5,52 7,33 D.S. 9,53 12,41 6,41 22,38 95 �Tab. 5.6.d - Medie e deviazioni standard per I'analisi colesterolo totale (in mg/100 ml), nei vari periodi, per ditta. Ira parentesi il numero di soggetti Ditte Prelievi Green Line . M. Iniziale 203,71 (14) a 60giorni 173,42 (14) a!20giorni 179,85 (14) alSOgiorni 185,00 Scarpellini Polish D.S. M. D.S. M. 38,24 186,17 (56) 197,03 (56) 205,87 (56) 188,26 (56) 39,40 217,85 (7) 215,16 (7) 221,40 (7) 218,42 (6) 33,97 35,60 27,96 41,05 48,07 38,96 D.S. 28,11 42,62 26,71 41,63 Gubela M. D.S. 219,55 (36) 195,57 (33) 197,33 (33) 201,21 (33) 29,18 39,37 35,07 30,18 In generate, si deve notare che i valori delle deviazioni standard per le varie analisi nei diversi periodi sono piuttosto difformi tra loro: in alcuni casi la D.S. e molto vicina al valore medio, in altri addirittura lo supera. Nella Tab. 5.7 sono raccolte le medie general! delle analisi prese in considerazione nei quattro periodi. Tab. 5.7 - Valori medi generali delle analisi considerate, nei vari periodi. Tutte le ditte Analisi Prelievi Y-GT u/1 GOT u/1 GPT u/1 Colesterolo mg/100 ml Iniziale a 60 giorni a 120 giorni a 180 giorni 23,52 16,82 18,93 20,03 16,66 16,16 15,59 14,66 18,14 16,36 14,71 15,44 200,93 194,74 200,98 193,42 In complesso i valori presentano variazioni piuttosto ridotte rispetto alle determinazioni iniziali, con la tendenza a non superarli. Uno studio particolare e stato condotto su alcuni soggetti dichiarati non idonei. Nelle Tabb. 5.8 a, b, c, d, e riassunta brevemente la storia clinica e l'obbiettivit& riscontrata in occasione delle varie visite mediche. I soggetti rappresentati sono 12, divisi nelle varie ditte. Nella tabella 5.8 d, non abbiamo cohteggiato il soggetto C.E. (22-3-1959) che e compreso nella successiva Tab. 5.10 che si riferisce agli ultimi ricoveri ospedalieri. Si puo notare che nella maggioranza dei soggetti era presente, aH'atto della prima visita di idoneita, qualche fattore anamnestico ed obbiettivo che, per aggravamento anche lieve, o per la sua persistenza nelle visite successive, ha consigliato la sospensione deH'idoneita. 96 �Tab. 5.8.a - Lavoratori addetti alia bonifica. Ditta Green Line: dati anamnestici e clinici del soggetti dichiarati non idonei ad una visita di controllo. Cognome e nome Data j, ™ita ?*? visita itou Anamnesi 1» visita Qbiettivita 1» visita Altre visite 15-2-77: + Colesterolo fegato 1 cm 15-3-77: + Colesterolo e trigliceridi 18-4-77: + Colesterolo e trigliceridi 18-5-77: + Colesterolo e trigliceridi 27-6-77: idoneo con dislipidemia aggravata 22-7-77: idoneo 26-8-77: miglioramento dislipidemia Fegato 1 cm; + T-GT 10-11-76: idoneo (ricontrollate e persi- 16-12-76: idoneo stent!) segni ECG di sofferenza cc>ronanca; j. T-GT e colesterolemia Fegato 1,5 cm; -f- TGT, GOT, GPT, F.A.; non idoneo (lavora circa 6 gg. prima dell'esito della visita) Giudizio non idoneita Controlli successivi T.L. 34-18 Organizzatore del lavoro 18-11-76 20-9-77 Arteriopatia arti infe- Fegato deborda 1,5 riori; in terapia anti- cm; + T-GT e GPT coagulaute (forte be- idoneo vitore) 29-9-77: dislipidemia marcata in antenopatico S.G. 14-5-19 Defoliazione 22-9-76 4-2-77 Riduzione visus nicRiduzione turia (medio bevitore) 4-2-77: sefgni ECG di 9-3-77: come visita I.V.S.; + Colesterolo precedente 13-2-78: si conterma conferma G.L. 4-9-24 20-9-76 10-5-77 Iperteso in terapia; dispepsie; tosse; astenia (medio bevitore) F.L. 19-4-50 trattorista 22-10-76 negativa (medio bevi- linfonodi ascellari e laterocervicali; fegato tore) 1/2 cm; lieve innalz. indici epatici idoneo: lieve epatopatia e leucocituria 16-12-76: + F.A. 7-2-77 9-3-77 ".doneo 94-77 "f F.A. 8-11-76 16-12-76 4-3-77 27-12-77 i controlli confermano il quadro: non segni intossicazione in atto 10-5-77: + F.A. �Tab. 5.8b - Lavoratori addetti alia bonifica. Ditta Polish: dati anamnestici e clinici del soggetti dichiarati non idonei ad una visita di controllo. Cognome e nome Data Data visita non idon. Anamnesi la visita Obiettivita 1' visita 27-11-76 15-3-77 negativa (abitudini al- negativa 1'alcool non raccolte) idoneo S.A. 19-4-54 10-3-77 26-4-77 negativa (medio bevi- ipotrofia testicolare tore) idoneo Altre visite Giudizio non idoneita 1-3-77: dopo assenza 15-3-77: non idoneo dal lavoro di 2 mesi per innalzamento inper incidente strada- dici epatici le, temporaneamente non idoneo per probabile epatopatia con innalzamento indici epatici 26-4-77: non idoneo; segni bioumorali di spfferenza epatocitaria (ha mangiato prima dell'esame) Controlli successivi 17-3-78: 4. Fosf. alcalina spspetta colecistopatia (controllo tra 6 mesi) �Tab. 5.8.C - Lavoratori addetti alia banifica. Ditta Gubela: dati anamnestici e clinici dei soggetti dichiarati non ido net ad una visita di controllo. Cognome e nome Data 1» visita Data visita non idon. Anamnesi 1" visita Obiettivita 1* visita Altre visile M.G. 9^-48 recinzione 22-9-76 23-3-77 bruciore occhi; tosse incremento y-GT e nervosismo (forte Fosf. alcalina bevitore) idoneo P.B. 22-9-20 geometra 11-11-76 2-2-77 psoriasi (medio bevi- Psoriasi; fegato de- 14-12-76: tore) borda 1 cm; T-GT mali (104 mU/ml) idoneo idoneo a lavori di controllo P.A. 30-6-27 recinzione 26-10-76 11-2-77 dispepsie (medio be- fegato deborda 1'"> 14-12-76: idem vitore) cm; riduzione G.R.; idoneo microematuria idoneo Giudizio non idoneita Controlli successivi 23-3-77: stabili Y-GT 1-3-78: Y-GT; consie 28-10-76 T-GT idoneo e F.A.; flogosi vie u- gliata diminuzione al2-2-77: T-GT., F.A., rinarie; non idoneo coolici leucocitaria idoneo -J--GT nor- 2-2-77: + r-GT in i- Nota: e sempre stato perteso tepatomegali- considerate idoneo ai co; non idoneo alia lavori di controllo zona A 29-4-77: idem 11-2-77: epatomegalia; 23-3-77: colecistopasofferenza renale tia, sofferenza renale non idoneo 13-3-77: lieve epatcn patia senza indici bioumorali alterati �Tab. 5.8.d - Lavoratori ad.de.tti alia bonifica. Ditto. Scarpelini: dati anamnestici e clinici dei soggetti dichiarati non idonei ad una visita di controllo. Cognome e nome Data 1* visita Data visita non idem. Anamnesi 1» visita Obiettivita la visita Altre visile Giudizio non idoneita B.C. 3-8-47 trattorista 22-9-76 20-2-77 tosse; dispepsie; ne- negativa + incremen- 24-11-76: + Fosf. al- 20-2-77: non idoneo vralgie; depressione to G.B. calina e trigliceridi; per netta alterazione (medio bevitore) idoneo indici epatici 1-2-77: assunta eroina per 4 mesi C.E. 22-3-59 defoliatore 24-3-77 6-5-77 negativa (medio bevi- leucocitaria tore) idoneo G.D. defoliazione decorticazione 22-9-76 28-10-76 epatite virale; colite; acne giovanile dispnea da sforzo; idoneo tosse; vomitp emorroidi; crampi arti inferiori; astenia, nervosismo (forte bevitore) C.M. 11-2-34 22-9-76 25-3-77 Controlli successivi tosse; dispepsie; ner- fegato deborda 1 cm vosismo (medio be- con margine taglienvitore) te; -f F.A. idoneo 6-5-7: test epatici se- dopo molti richiami riamente alterati; (si era licenziato) consigliato ricovero 6-10: epatopatia migliorata 10-12: soflerenza epatica 15-2-78: sofferenza epatica (cfr. ricoveri) 28-10-76: sospetta epatopatia con innalzamento indici bioumorali 7-12-76: dopo 2 mesi assenza per infortunio; idoneo 13-1-77: + F.A. e fGT; idoneo 24-11: -f indici epatici 12-2-77: + indici epatici 10-3-77: 4- indici epatici 25-2-77: fegato deborda 2 cm; + r-GT non idoneo con consiglio riduzione alcooHci 16-3: quadro inv. 4-4: quadro inv. 4-5: quadro inv. 30-5: quadro inv. 11-7: quadro inv. 14-2-78: quadro inv. 17-3-78: quadro riferibile ad epatopatia alcoolica �Tab. 5.9 - Lavoratori addetti alia bonifica. Ricoveri ospedalieri fino al 31-12-1977. Cognome, nome e data di nascita B.M. 11-5^4 (Polish) C.L. 28-5-38 (Polish) Ananmesi Data visita assunzione Obiettivita clinica Giudizio di idoneita Data visita che ha portato al ricovero Diagnosi dimissione negativa (medio bevi- 24-11-76: fegato deborda 17-1-77: astenia tore) di 1 dito; idoneo gramento diagnosi ammissione Controlli successivi dima- artrosi piede sinistro, idoneo ai controlli del 25-2, 17-3, 10-4neurodistonia 1977 crampi allo stomaco 7-1-77: fegato deborda di 8-3-77: colecistopatia (forte bevitore) 1 dito; idoneo coliche biliari subentranti da empiemia colecisti - colecistectomia 28-4-77: non idoneo temporaneamente (in attesa cartella ricovero) non si e piu presentato T.M. 28-1-57 (Scarpellini) negativa (medio bevi- 24-11-77: lieve incremen- 6-5-77: epatopatia di n. epatopatia con lievi 10-6-77: non idoneo tore) to fosf. ale. e dimin. d.d. alteraz. da causa non definitivamente. Per il permanere delle alG.B.; idoneo accertabile teraz. biochim. e attualmente ricoverato per biopsia Z.D. 2-9-57 (Sarpellini) tosse (forte bevitore) 17-11-76: fegato aH'arco; 11-2-77: sospetta epatite epatite cronica persi- nessun controllo glicosuria; idoneo acuta stente R.A. 10-10-57 (Green Line) negativa (medio be- 28-2-77: vitore) idoneo R.I. 14-2-49 (Green Line) cefalee (medio bevi- 18-10-76: fegato deborda 1-2-77: Herpes Zoster tore) di 1 cm M.A. 10-11-58 fegato all'arco; 11-1-77: sospetta gastrite gastrite acuta nessun controllo Herpes Zoster e pro- 4-3-77: idoneo statite subacuta epatite virale HBS Ag negativo �Nella Tab. 5.9 sono riassunti i dati del soggetti ospedalizzati prima del 31-12-77, di cui in generale si dispone di dati completi; mentre nella Tab. 5.10 sono riportati i soggetti ricoverati negli ultimi tempi e per i quali non si conosce, al momento, 1'esito del ricovero. In quest'ultima tabella compare un soggetto (T.M.: 28-1-1957) gia compreso nella precedente attualmente ricoverato per 1'esecuzione di una epatobiopsia che flnora aveva rifiutato. Tab. 5.10 - Lavoratori addetti alia bonified Ricoveri ospedalieri dall'1-1-1978: 1) M.G. (31-1-1942): soggetto medio bevitore, con anamnesi negativa; ricovero per sospetta epatite, diagnosi dimissione: epatopatia cronica (biopsia). 2) T.M. (28-1-1957): ricovero per biopsia epatica (vedi tabella ricoveri). 3) C.E. (22-3-1959): ricovero per epatopatia di n.d.d. (vedi anche tabella inidoneita ditta Scarpellini). 4) M.L. (22-1-1955): ricovero sospetta epatopatia. 5) S.M. (26-2-1958): ricovero sospetta epatite virale. Come si e gia detto per i lavoratori ospedalizzati della ICMESA, la patologia presentata e molto varia e pare difficile riconoscere qualche elemento di particolare evidenza. Un approfondimento clinico di tali casi sembra preliminare per una corretta valutazione epidemiologica. Dai dati sopra esposti, non sembra che 1'andamento degli esami di laboratorio presi in considerazione si sia modificato nel corso delle successive determinazioni, come si puo notare per esempio nella Tab. 5.7, che riporta le medie general! delle varie analisi. Anche considerando i dati disaggregati per ditta (Tab. 5.6 a, b, c, d) non si manifestano sostanziali variazioni nei 4 periodi. Un aumento, statisticamente significative, del valore medio di colesterolo totale, nel periodo a 120 giorni nei lavoraitori della Polish, non risulta di facile interpretazione anche perche esso non e confermato nella determinazione successiva. Le variazioni notate, che, d'altra parte, sono in prevalenza negative, sono probabilmente dovute alia naturale variabilita delle indagini laboratoristiche stesse. Le differenze dei valori medi delle analisi considerate tra le 4 ditte che si sono fatte osservare nel commento alia Tab. 5.3, relativa ai prelievi iniziali, sembrano seguire un andamento analogo per i lavoratori della ditta Polish, quanto meno per y-GT, GOT, GPT; 1'andamento e invece irregolare per le altre ditte. 102 �Sulla scorta del dati attualmente disponibili, non sembra che esistano differenze sostanziali e costanti tra le diverse ditte, nel tempo. Queste prime informazioni sui dati di laboratorio dovranno, comunque, essere successivamente confermate quando si potra approfondire 1'analisi attraverso disaggregazioni piu fini dei dati stessi: in particolare attraverso una valutazione sufficientemente precisa della mansione e dell'esposizione lavorativa, Sara utile, inoltre, lo studio dei dati clinici completi. 6. OSSERVAZIONI Non si intende in quest'ultimo capitolo addentrarsi in considerazioni conclusive sui risultati presentati. Per una valutazione complessiva dei dati analizzati si rimanda a quanto gia esposto nei precedent! capitoli. E nostra intenzione, invece, tentare alcune considerazioni di ordine metodologico scaturite dall'esperienza acquisita durante lo svolgimento del lavoro che, oltre ad agevolare la comprensione del reale contenuto informative dei dati riportati, servano a meglio orientare la programmazione dei lavori futuri. Partiamo da due considerazioni di base: a) nella definizione dei gruppi a rischio si sono seguiti dei criteri inclusivi relativamente ad ogni specifica zona determinate (A, B, 3" fascia). Cio comporta, ad esempio, che non tutti, o almeno non tutti in modo omogeneo, gli abitanti di zona A sono stati esposti al rischio di « tipo A » e cio vale, a maggior ragione, per gran parte degli altri gruppi considerati a rischio; b) a quasi due anni dalla fuoriuscita della nube tossica non si sono rilevate ,se si eccettua il fenomeno cloracne, manifestazioni patologiche di entita e di dimension! tali da essere evidenziate con gli strumenti di sorveglianza sanitaria del primo livello, come si deduce anche dalle tabelle 6.1-» 6.6. Tab. 6.1 - Zona A; j-GT: -frequence assolute di soggetti con valori ^ 37 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 37-60 61-120 > 121 Totale 10-7-76 7-10-76 8-10-76 26-1-77 27-1-77 14-8-77 15-8-77 13-4-78 30 18 13 61 45 29 5 79 14 15 3 32 21 12 3 36 103 �Tab. 6.2 - Zona A; GOT: frequenze assolute di soggetti con valori > 34 U/l, distribuzione net tempo per intervalli di concentrazione Periodo 27-40 41-80 > 81 Totale 10-7-76 7-10-76 8-10-76 26-1-77 27-1-77 14-8-77 15-8-77 13-4-78 25 13 — 38 Classe di valori 34 9 2 45 13 5 7 1 — 18 — 8 Tab. 6.3 - Zona A; GPT: frequenze assolute di soggetti con valori ^ 34 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 34-45 46-90 > 91 Totale 10-7-76 7-10-76 8-10-76 26-1-77 27-1-77 14-8-77 15-8-77 13-4-78 13 9 — 22 20 16 4 40 7 5 — 12 7 4 — 11 Tab. 6.4 - Bambini di zona B; f-GT: frequenze assolute di soggetti con valori > 37 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 37-60 61-120 > 121 Totale 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 23-11-77 13-4-78 4 5 1 10 3 3 _— — 3 — 3 Tab, 6.5 - Bambini di zona B; GOT: frequenze assolute di soggetti con valori > 27 U/l, distribuzione nel tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 27-40 41-80 > 81 Totale 104 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 32 13 14 2 1 17 45 23-11-77 134-78 �Tab. 6.6 - Bambini di zona B; GPT: -frequenze assolute di soggetti con valori > 34 U/l, distribuzione net tempo per intervalli di concentrazione Periodo Classe di valori 34-45 46-90 Totale 10-7-76 7-3-77 8-3-77 22-11-77 7 3 2 1 10 3 23-11-77 13-4-78 3 — 3 Una immediata conseguenza di queste due osservazioni e che il trattamento del dati disponibili con tecniche statistiche elementari puo portare in molte occasioni ad una perdita di informazione, Infatti: — il calcolo del tassi di morbosita risente della sovrastima dei denominator! (vedi considerazione a); — le medie e le varianze sono difficilmente modificabili da eventi sanitari relativamente rari (vedi considerazione b); — i tests di significativita, di conseguenza, o non possono essere applicati perche le frequenze osservate sono troppo basse dopo disaggregazioni anche minime dei dati, o, potendo essere applicati, non sono idonei ad evidenziare differenze che si sa a priori essere piccole dal punto di vista statistico ma rilevanti dal punto di vista sanitario. Per quest! motivi ritenjamo che nella programmazione delle indagini future si debba dare maggiore sviluppo a quelle tecniche epidemiologiche particolarmente idonee per 1'analisi degli eventi rari predisponendo e/o utilizzando a pieno gli strumenti di osservazione piu sensibili per la rilevazione ed elaborazione tempestiva dei dati di mortalita, con particolare riferimento ad alcune cause, della incidenza di tumori, ed in particolare di alcuni tipi fra essi, di certi quadri morbosi meno specifici e di tutti quelli piu specifici per esposizione a TCDD. In questa situazione, pero, con la dizione « eventi rari» si vogliono comprendere non solo i quadri clinici conclamati e deflnitivamente diagnosticati ma qualsiasi deviazione dallo stato di salute accertata soggettivamente, oggettivamente, strumentalmente che possa far pensare ad una associazione causale con 1'esposizione ai tossici fuoriusciti con la nube. Gli studi caso-controllo, assieme ad altre tecniche di osservazione ed analisi epidemiologica, hanno caratteristiche tali da racQomandare 1'uso quando si debbano affrontare problem! come quelli qui indicati. Gli studi caso-controllo, pero, generalmente prevedono che entrino 105 �a far parte dei « casi» quei soggetti che mostrano un quadro clinico precisamente definito in fase di progettazione dello studio stesso. Per adattare queste tecniche epidemiologiche alia specificita della situazione in cui operiamo, quindi, e opportune che al gruppo dei casi possano affluire, specificandolo di volta in volta, tanto casi clinici propriamente detti quanto situazioni cliniche o sub-cliniche meno definite come, ad esempio, sintomi denunciati soggettivamente, segni clinici obbiettivati o valori abnormi di esami di laboratorio non ricondotti a precisa diagnosi, eoc. Queste tecniche, inoltre, addensando i casi, consentono di formare gruppi di individui di numerosita tale da rendere plausibile un loro confronto e da facilitare la comprensione dei risultati raggiunti anche mediante 1'uso di tests di significativita statistica. La numerosita dei gruppi prevista da tali studi, inflne, e sufficientemente grande da risolvere i problem! di confronto piii sopra accennati ma anche sufficientemente piccola da consentire di svolgere analisi ad un piii spinto grado di approfondimento. £ possibile cioe considerare simultaneamente piii variabili (cliniche, veterinarie, analitiche) della complessa situazione di rischio. Per quanto riguarda la componente veterinaria (moria di animali, esami necroscopici, determinazioni tossicologiche), 1'utilizzazione dei dati disponibili consentirebbe di integrare 1'informazione contenuta nei questionari-intervista. II riferimento obiettivo (la determinazione tossicologica) permette ,infatti, una validazione del dato raccolto anamnesticamente. Ringraziamenti Gli autori ringraziano il prof. F. Bonetti, coordinatore del P.O.2., il prof. C. Volpato, che ha curato il collegamento tecnico-organizzativo tra gli organism! regional! e quelli del territorio, i colleghi A. Andreani, G. Beltrami, G. Blanco, F. Formigaro, A. Garavaglia, M. Mauri, A. Niccoli, A.M. Rosa per la loro preziosa collaborazione nella raccolta ed elaborazione dei dati, gli operator! dei serivzi impegnati nelle attivita del piano di sorveglianza sanitaria, che hanno fornito la base materiale per lo svolgimento di questo lavoro. 106 �LE EPATOPATIE TOSSICHE: PATOGENESI Prof. NICOLA DIOGUARDI Direttore della Clinica Medico. Ill deU'Universita di Milano Relazione presentata all'ospedale di Desio il 1° giugno 1978 ��Prof, Dioguardi: II mio intervento di questa sera e rivolto alia definizione del problem! connessi con la patogenesi delle epatiti tossiche. Nonostante che la sperimentazione tossicologica sull'animale abbia dimostrato che pochi farmaci sono reattivi suH'organismo ed in particolare sul fegato, la letteratura clinica e rioca di segnalazioni di reazioni awerse a farmaci ed, in particolare, di epatopatie da farmaci. Ogni sostanza xenobiotica viene metabolizzata nell'organismo umano a livello del sistema enzimatico microsomiale dell'epatocita. II prodotto di tale elaborazione pud essere un metabolita meno reattivo dei composti, originale e pertanto meno tossico, oppure un prodotto piii reattivo (Fig. 1). In quest'ultimo caso il metabolita FEGATO E FARMACI EPATOTOSSICITA CORRELATA CON I METABOLITI XENOBIOTICO +• SISTEMA ENZIMATICO MICROSOMIALE METABOLITI PItJ REATTIVI — TOSSINE — APTENI MENO REATTIVI quindi MENO TOSSICI Fig. 1 pub agire come aptene o come tossina e legandosi a macromolecole dell'epatocita generare reazioni lesive che vengono distinte in imprevedibili {aptene -» antigene -» reazione allergica) o prevedibili (metabolita -»tossina ->• re109 �azione tossica) (Fig. 2). Si intende per lesione prevedibile di un farmaco quella riproducibile negli animali da esperimento, legata alia dose somministrata e presente, ai dosaggi tossici, in tutti i pazienti trattati. Altri farmaci causano lesioni imprevedibili, perche non riproducibili nell'animale da esperimento e non correlate alia dose di farmaco somministrata. FEGATO E FARMACI OGNI FARMACO HA UNA POTENZIALE EPATOTOSSICITA Lesioni prevedibili: — tutti i pazienti; — dipendenti dalla dose; — spesso riproducibili nell'animale; — non sono correlate all'eta; — lesioni renali. Lesioni imprevedibili: — alcuni pazienti; — non dipendenti dalla dose; — non riproducibili nell'animale — sintomi sistemici. Fig. 2 Spettro delle lesioni epatiche da farmaco Ogni farmaco metabolizzato dal fegato induce un'alterazione istologica che sta al limite tra il compenso funzionale dell'organo e la lesione epatica ed e identificabile nell'induzione enzimatica del reticolo endoplasmico liscio (Fig. 3). L'equivaelnte morfologico di tale fenomeno e I'ipertrofia deU'ergastoplasma citoplasmatico. II fenobarbital e un esempio classico di farmaco capace di induzione enzimatica. II trattamento prolungato con fenobarbital causa epatomegalia per aumento della componente proteica degli epatociti. II farmaco determina un aumento cospicuo degli enzimi citoplasmatici che metabolizzano i farmaci ed espone, pertanto, il paziente al rischio di attivare altri farmaci somministrati in concomitanza, cioe di aumentarne la potenziale tossicita epatica. I farmaci comunque capaci di causare malattia epatica sono classificati a seconda della loro potenziale epatotossicita in: maggiori (metildopa, isoniazide, alotano) e minori (allopurinolo, fenotiazine, aspirina). 110 �FEGATO E FARMACI RUOLO DEL RETICOLO ENDOPLASMICO LISCIO SULLA TOSSICITA DEI FARMACI a) II reticolo endoplasmico liscio produce metaboliti reattivi tossici dal farmaco; b) tale produzione dipende dai livelli di attivita degli enzimi microsomiali quindi a) un elevato livello di attivita (induzione) stabilisce un alto rischio di epatotossicit^; b) riduce la latenza di compapsa degli effietti tossici. Fig. 3 Le lesioni istologiche fondan)entali del fegato causate dai farmaci vanno dal semplicp accumulo di trigliceridi nel fegato (tetracicline) alia cojlestasi (steroidi anabolizzanti, estrogeni), ad una reazione granulomatosa nel contesto del lobulo (sulfamidici), ajnecrosi ed infiammazione del parenchima in grado di configurare una vera e propria epatite acuta o cronica fino alja cirrosi, alia trasformazione neoplastica benigna o maligna del fegato (contraccettivi orali estroprogestinici) ^Fig. 4). FEGATO E FARMACI METABOilTA REATTiyO (tossing) I versus MACROMOLECOLE X ENZIMATICHE , STRUTTURALI e DI TRASPORTO NECROSI COLESTASI I L'isoniazide e 1'esempio clas^ico di lesione epatica da metabolita. Esso e metabolizz^ito dal fegato in un composto che normalmente viene eliminato daU'emunto111 �rio renale. Nei caso in cui tale composto abbia una ridotta polarita, esso viene inglobato nelle macromolecole citoplasmatiche e causa necrosi della cellula epatica con un quadro morfologico molto simile a quello dell'epatite virale. II legame tra metabolita dell'isoniazide e macromolecole avviene dopo 1'acetilazione del farmaco. Pertanto 1'epatite da isoniazide e piu frequente nei soggetti dotati di una rapida acetilazione del farmaco (induzione enzimatica) ed e comunque piii frequente nelle popolazioni orientali che non negli europei. Alia tossicita del farmaco contribuisce la somministrazione contemporanea di farmaci induttori, quali la rifampieina, mentre essa e mitigata dalla somministrazione di farmaci che bloccano le sintesi degli enzimi (PAS). Infine 1'epatite da isoniazide puo essere causata dalla reazione immunologica evocata dalle proteine citoplasmatiche alterate dal legame con il metabolita. L'epatite da isoniazide 6 un eyento frequente nei pazienti trattati per forme specifiche. E osservata con maggiore frequenza nelle donne che abbiano superato i 50 anni. L'incubazione dell'epatite e di circa 3 mesi e 1'ittero fe preceduto dai classic! prodromi dell'epatiche che possono durare da 1 a 4 settimane. La gravity della lesione epatica e direttamente correlata alia dose di farmaco somministrata. Pu6 talora ingannare la discrepanza esistente tra 1'estesa necrosi del fegato e la relativa modestia dei sintomi classici. L'epatite si risolve rapidamente con la sospensione del farmaco, 112 �NEURONOPATIE PERIFERICHE Prof. PAOLO PINELLI Direttore delta Clinica Neurologica dell'Universitd Pavia Relazione tenuta all'ospedale di Desio 1'8 gtugno 1978 di ��Prof. Pinelli: Mi complimento anch'io con il Prof. Bucinelli ed e a partire dagli accertamenti da lui fatti che possiamo analizzare il problema delle eventual! complicazioni neurologiche. Avete sentito gia il 1° giugno un'illustrazione sulle possibili epatopatie da diossina e attualmente vi e stato ricordato il risultato delle ricerche sulle atterazioni della cute. Ora la domanda che ci si puo legittimamente fare e la seguente: questa sostanza che entra nell'organismo per inalazione o per ingestione, arriva alia cute e ne provoea alterazioni, arriva al fegato e ne provoca alterazioni; a livello del S.N. che effetti produce? Nel nostro caso si tratta di impostare la risposta anche da un punto di vista epidemiologico. Ma la neuroepidemiologia impone al neurologo una preparazione tecnica e modalita di programmazione del rilievi semeiologici diverse che per la comune neurologia clinica. II rapporto al quale siamo generalmente abituati e quello del malato che ha dei disturb! e che si rivolge al medico; quindi e lui che presenta gia i primi sintomi e i primi segni. Poi il medico, attraverso una preparazione acuita dall'esperienza, arriva alia diagnosi e di qui ad un'impostazione di tipo terapeutico. Nell'approccio epidemiologico invece vi e 1'obbligo, vi e la necessita, vi e 1'esigenza razionale di andare a cercare possibili segni o sintomi di ordine neurologico in un paziente che non ha disagi tali da segnalare qualche cosa al medico; tutta la suocessiva impostazione di conoscenza ed il rilievo stesso dei sintomi ne risultano estremamente diversi. Per tornare al nostro problema, consideriamo le alterazioni potenziali che un tossico puo produrre nel S.N. Si puo anzitutto verificare un contatto diretto: attraverso 1'irrorazione sanguigna quando si fosse comunque veriflcato un abbassamento della barriera emato-encefalica, ma anche attraverso le terminazioni nervose nella cute con un processo di flusso retrograde verso la cellula. Si conoscono modelli sperimentali di questo tipo in particolare per il piombo. Ma certamente il S.N. puo essere colpito da tossici per process! patologi^i inter115 �medi, in quanto il tossico lede il fegato o 1'intestino e cosi comporta disturb! dismetabolici o carenziali. Le alterazioni saranno all'ini/io di ordine puramente funzionale e potrebbero interessare sia il S.N.C. che quel10 periferico. Per quanto riguarda il S.N.C. dobbiamo qui limitarci a delle osservazioni general! di ordine critico in quanto non emergono effettive incidenze di rischio in rapporto alia diossina. Le strutture piu sensibili sono estremamente sensibili ad un danno acuto diretto e ne seguirebbero sintomi e segni di tipo confusionale. I danni cronici possono essere responsabili di disturb! rilevabili solo con ricerche epidemiologiche estremamente impegnative e di difficile valutasione: se consideriamo i disturbi di tipo neurastenico o distimico, ci si rende conto come un loro rilievo epidemiologico diagnostico, anche col concorso di indagini con reattivi psicodiagnostici e parametri elettroencefalografici, ci porterebbero su un terreno sfuggente ad una analisi statistica differenziale soddisfacente. Di qui 1'opportunita di considerare prioritariamente 11 settore del S.N. periferico per risalire ad una piu mirala indagine sul S.N.C. se dal primo emergessero indizi positivi. L'operazione epidemiologica e meglio affrontabile per il sistema nervoso periferico perche qui certi sintomi e segni possono emergere come significativi anche prima della impostazione della ricerca epidemiologica. Per questo si giustifica 1'interesse ad analizzare stasera questi segni. Essi potrebbero figurare nel contesto di una polineuropatia (o polineuritide). II quadro della polineuropatia e piu direttamente e quasi intuitivamente rapportabile a una genesi dismetabolica tossica, perche e una affezione del sistema nervoso periferico a distribuzione simmetrica sui due lati. Dobbiamo pero tener present! anche le neuriti multiple, cioe lesion! di nervi colpiti in maniera asimmetrica. In questo caso si tratterebbe ancora di una compromissione generalizzata, ma piu lieve, che per alcuni nervi rimane subclinica. Esiste infatti la possibility che vengano alterati solo i process! che assicurano il fattore di sicurezza della funzione dei nervi; se questo margine di sicurezza fosse abbassato, la funzione del nervo sarebbe ancora normalmente assicurata, pero i traumi fisiologici che agiscono su determinati nervi, in caso di insufficiente fattore di sicurezza, possono determinare una neurite; il fattore scatenante & traumatico, ma la causa prima e 1'abbassamento dei fattori di sicurezza, provocato, in qualche modo, dal tossico. I fattori di sicurezza sono mantenuti da tutta una serie di process! e meccanismi, da strutture ed attivita biochimiche-energetiche che stanno alia base delle rispettive funzioni di conduzione e di trasmissione degli impulsi. Se consideriamo le strutture mieliniche, o le caratteristiche biojisiche della membrana e quindi dell'equilibrio 116 �elettrolitico e del process! di pompa del rispettivi ioni, e le varie sostanze fornite dalla cellula nervosa in riferimento alia liberazione del trasmettitore, vediamo che il livello della « carica » di base, per esempio il potenziale di membrana a riposo, la quantita di quanti di acetilcolina liberabili al primo impulso nervoso e il numero di recettori nicotinici di acetilcolina attivabili sul versante post sinaptico, tutti questi valori sono di circa 10 volte superiori a quelli che sono indispensabili per assicurare un normale funzionamento; abbiamo cioe in condizioni normali un fattore di sicurezza 10. Vediamo quali tipi di alterazioni possono abbassare tali fattori di sicurezza cosi da compromettere globalmente i nervi o da rendere alcuni di essi compromessi, quando cimentati da banali cause esogene. Mentre il processo « distruttivo» finale, la degenerazione walleriana, elimina drasticamente la funzione del neurone colpito, esistono certamente alterazioni «minori» che, superato un certo limite, possono bloccare la conduzione in modo reversibile. Per esempio, le alterazioni della mielina possono semplicemente ridurre la velocita di conduzione del nervo senza che ne derivi una effettiva alterazione delle prestazioni indispensabili al soggetto. Oppure il potenziale di membrana della fibra nervosa puo abbassarsi in una ristretta zona fino ad essere annullato: la fibra nervosa al di sopra e al di sotto di questa alterazione e perfetta, pero la conduzione fino al muscolo e eliminata completamente; se studiamo la eccitabilita anche a valle del punto leso, 1'eccitabilita e perfetta, tuttavia I'impulso volontario non arriva al muscolo. Questa e un'alterazione molto lieve, e ci sono oggi molti modelli sperimentali riprodotti anche con tossici, dalla acrilamide al triortocresilfosfato, agli n-esani, alle ischemie, alle compression! e cosi via: si possono cosi riprodurre dei blocchi della conduzione reversibili; cioe quando si ripristina la normalita della membrana e della mielina la conduzione riprende perfettamente senza che si sia dovuta verificare una rigenerazione. Tali disturbi di conduzione nervosa possono andare e venire, possono cosi disorientare il soggetto; anche in ^arenza di mielina il nervo funziona, pero risente di tutti i fattori ambientali in maniera notevole; se aumentiamo la temperatura di ognuno di noi, per esempio durante un bagno caldo a 38° C, la nostra conduzione e perfetta; ma in un nervo con demielizzazione segmentaria puo cessare; altri fattori possono indurre gli stessi effetti: il soggetto puo in certe ore della giornata avere buone prestazioni, in certe altre ore puo accusare un peggioramento. Vi e poi il problema delle disneuropatie. Che cosa sono? II grande magazzino deU'elemento nervoso e la cellula (soma cellulare o pirenoforo) da cui si prolunga la fill? �bra nervosa. £ prevalentemente la cellula che nutre tutto il neurone, e la cellula che manda il flusso axoplasmatico, e la cellula che provvede alia formazione di neurotrasmettitori, e la cellula che provvede al trofismo delle sue strutture lontane e delle stesse fibre muscolari. Se tale cellula e danneggiata da un tossico o da! meccanismi indiretti che esso puo suscitare, puo anche benissimo sopravvivere, ma si trovera in condizioni di insufficienza (disneuropatia). La cellula e viva, ma e malata; e quando e ammalata, che cosa puo succedere? Puo succedere che non nutre piu bene la fibra nervosa, la fibra nervosa puo diventare piii piccola, la fibra nervosa puo trasmettere meno bene gli impulsi; quindi vedremo tutta una serie di sintomi funzionali che sono legati a questa disneuropatia. Ad un grado piu elevato o piu diffuse di alterazioni subentrano anche diminuzione del riflessi, disturb! della sensibilita, debolezza motoria, che lo specialista deve saper rilevare in qualsiasi distretto venga elettivamente a determinarsi. Teniamo comunque presente che quando vengono accertati quest! primi segni clinici, anche lievi, quasi il 50 % delle fibre nervose del conseguente muscolo o area cutanea sono praticamente fuori funzione. Che cosa possono dire le indagini elettromigrafiche sulle riduzioni del fattori di sicurezza della conduzione e della trasmissione nervosa e piu in genere sulle alterazioni subcliniche? La domanda e: siamo in grado di vedere le riduzioni del fattori di sicurezza coi suddetti esami? Certe volte si, certe volte no. E naturalmente quando si cercano questi dati, diventa importante il criterio epidemiologico; nei soggetti normali fino a che punto possono essere ridotti tali fattori di sicurezza? Se si, in quale percentuale? In effetti do pub avvenire per I'azione di tossici abituali, per esempio quelli voluttuari. Tra gli esami piu comuni indichiamo la ricerca sulla velocita di conduzione del nervo che puo essere rallentata, mentre la prestazione motoria resta ancora normale. Inoltre possono essere modificati i parametri dipendenti dalla densita della unita motoria, oppure puo essere alterata ( la loro modalita di reclutamento. Si trattera di effettuare le rispettive indagini nella maniera piii corretta. £ questo il grosso capitolo della EMG quantitativa e delle elaborazioni statistiche dei dati cosi ottenuti. Per 1'applicazione metodologica e importante poter disporre di risultati comparativi, e cioe sia di quelli concernenti la popolazione sottoposta al rischio specifico, sia di quelli raccolti nelle stesse condizioni, colle stesse metodologie, in popolazioni corrispondenti,, non sottoposte a quel rischio specifico. lo direidi aver toccato cosi tuttti i punti piii important! di questo settore ed essendo convinto della validita del118 �1'impostazione che e stata data dal nostro moderatore, su quest! punti sono disponibile non solo per ulterior! informazioni, ma anche per discutere 1'apporto di altri neurologi che vedo qua present!. Vi ringrazio. 119 ��PROBLEMI DERMATOLOGICI DELLA ZONA Prof. VlTTORIO PUCCINELLI Direttore della Clinica Dermatologica dell'Universita di Mila.no Relazione tenuta all'ospedale di Desio 1'8 giugno 1978 ��Prof. Puccinelli: Preferendo lasciare spazio alia discussione che seguira, desidero riferirvi, piu rapidamente possibile, quanto noi abbiamo fatto a Seveso durante 1'ultimo semestre. Voi sapete che, dopo il periodo ambulatoriale della fase acuta del luglio 76, e stato eseguito un lavoro di ricerca di quella che e soprattutto la lesione caratteristica determinata dalla diossina nell'uomo, cioe la cloracne. La cloracne e stata sinora poco o nulla reperita nell'adulto, tanto che in tutta la zona, sino ad oggi, ne sono stati osservati 5-6 casi in tutto. La cloracne invece si e manifestata con molta maggior frequenza nel bambino tanto che nel marzo, aprile e maggio 1977, durante due screenings scolastici abbiamo potuto segnalare, vale a dire tenere in sospetta evidenza, ben 607 soggetti che sono poi stati riesaminati e controllati ripetutamente. Potremmo darvi anche d singoli risultati delle osservazioni su questi bambini, ma penso che a voi interessino soprattutto i dati general! che in seguito vi esporro. Nel secondo semestre 1977, oltre a varie ricerche collaterali, e stato effettuato un terzo screening per verificare se la patologia specifica del bambino, la cloracne, diventava piu frequente o meno. L'indagine di massa e stata effettuata soprattutto nel bambino in quanto la cloracne, nel soggetto sotto i 9-10 anni, ha un carattere molto piu specifico non essendo present! normalmente comedoni a quell'eta. Quindi, qualunque elemento noi trovassimo nelle scuole elementari poteva essere rapportato, con una certa attendibilita, alia cloracne. Sopra a tale eta la specificita delle lesioni si perde perche il ragazzo sopra i 10 anni entra nell'eta prepubere, poi pubere e comincia quindi a presentare comedoni che non si possono differenziare clinicamente da quelli della cloracne. I comedoni dell'eta pubere non avendo carattere specifico e significative, per valutarne la patogenicita, si e pensato di girare 1'ostacolo in questo modo. Se tutti i fattori intrinseci che dall'eta fra i 10 ed i 14 anni agiscono sulla parete del follicolo, determinando il comedone dell'acne comune giovanile, questi fattori pro- 123 �vocheranno in una determinata popolazione una certa percentuale di quadri di acne giovanile; tale percentuale dovrebbe essere pressapoco similare, a parita di condizioni e su popolazioni uniform! per razza, habitat, alimentazione, eta, condizioni sociali, ecc. in tutta una regione. Se nel determinismo del comedone, oltre ai fattori general! comuni, si aggiunge 1'interferenza della diossina, che e ritenuta un fattore altamente acneigeno, nella zona inquinata dal TCDD noi dovremmo trovare percentua1! di giovani colpiti da acne comedonica piii alte di quelle dei ragazzi abitanti in zone non colpite dalla diossina. Si ,'tratta di un esperimento clinico molto semplice, pratico, che consente, attraverso un esame statistico di confronto, di rilevare un dato patologico non altrimenti evidenziabile. A tal fine abbiamo esaminato la frequenza della presenza di comedoni in tutti i ragazzi delle scuole medie inferiori di Seveso, Meda, Desio e Cesano Maderno, cioe dei 4 Comuni interessati con maggiore intensita dall'inquinamento, e li abbiamo confrontati statisticamente con quelli di tutti i ragazzi di 13-14 anni delle scuole di Como e di Lecco, zone che riteniamo non inquinate. £ stata questa 1'esperienza che ci ha permesso di poter vedere se era determinabile un'attivita acneigena della diossina su ragazzi di eta superiore ai 10 anni. Parallelamente, ci e giunta richiesta dalla zona 9 di Milano, relativa alia zona di Niguarda, piu volte inondata dal Seveso in questi ultimi mesi e nella quale qualche traccia di diossina e stata trovata, di effettuare uno screening scolastico sui bambini di quella zona che, vivendo a contatto di un ambiente sospetto, avrebbero potuto essere interessati daH'inquinamento da diossina e presentare cloracne. Abbiamo esaminato in tre scuole materne ed elementari della zona 9 di Milano, circa 2.000 bambini, segnalando ogni caso sospetto. I risultati di tutte queste ricerche comprese nel periodo gennio 1977-maggio 1978, possono essere cosi sintetizzati. II complesso dei quadri di cloracne che abbiamo osservato in conseguenza dell'episodio ICMESA del 10-7-1976, puo essere suddiviso in tre gruppi. II primo gruppo comprende i quadri di cloracne osservati, nel settembre-ottobre 1976, a Bruzzano e Assago nella popolazione della zona A, quadri spesso gravi nella loro intensita clinica dermatologica; rispetto a tutta la popolazione della zona A i casi osservati riguardano circa il 6,0 % e, poich£ e stata potuto controllare solo meta della popolazione residente nella zona, tale percentuale sale, per i soli soggetti esaminati, al 13 %. Si tratta di una percentuale notevolmente elevata, ma naturalmente essa si riferisce alia popolazione che piu 124 �direttamente e piu intensamente ha subito 1'influenza diretta della nube tossica. Nel secondo gruppo, riferentesi ai casi di cloracne osservati nella pcxpolazione scolastica con gli screenings della prima meta del 1977, la percentuale del casi segnalati scende all'1,5-2 % del soggetti controllati. II terzo gruppo, relative ai casi di cloracne segnalati nel corso del terzo screening, riporta una percentuale pari allo 0,7 % dei soggetti osservati. Si noti bene, le percentuali patologiche rilevate nel corso dei vari screenings, si riferisce ai casi « segnalati». Con il termine « segnalato » si intende un bambino che e stato visitato come si puo fare in una scuola, in un esame di massa, quindi piuttosto sommariamente, senza mezzi di indagine particolari o strumentali, ed e stato quindi inviato all'ambulatorio per essere meglio guardato e controllato. Si tratta comunque di bambini che hanno presentato sempre segni sospetti, con carattere specifico piu o meno evidente, e che meritavano quindi un riesame di conferma o di esclusione. Se si tengono present! i rapporti fra casi segnalati e casi poi confermati positivi, le reciproche percentuali non cambiano sensibilmente, per cui se nel terzo screening ci sara qualche altro caso nuovo oltre ai 6 che abbiamo confermato, non riteniamo che la citata percentuale dello 0,7 % possa modificarsi sensibilmente. II dato importante e fondamentale tuttavia e questo: questi bambini che hanno presentato cloracne al terzo screening, erano gia stati osservati alia fine del 77, vale a dire ad un anno e mezzo di distanza dall'esplosione del 10 luglio '76, cioe dall'episodio acuto. Voi sapete che la nostra principale preoccupazione, al principio del '77, era di stabilire se la cloracne osservata con i primi screenings, fosse rapportabile all'introduzione della diossina nel luglio '76 o invece non fosse riferibile a diossina introdotta successivamente o addirittura ancora oggi. Non so se noi siamo tuttora in grado di portare delle cifre probanti in grado di dirimere il dilemma. L'osservazione e lo studio delle cartelle cliniche potrebbe dare qualche ulteriore indicazione ma, comunque, gia da un punto di vista generale, il dato essenziale che emerge dagli screenings scolastici e che ancora oggi alcuni bambini continuano a mostrare segni di cloracne di insorgenza recente. Infatti alcuni bambini, al terzo screening si sono mostrati positivi dopo esser stati riscontrati negativi nei due screenings precedenti. Si tratta di soli 6 casi, ma, pur nella loro esiguita casistica, sono tuttavia molto indicativi. Infine, alcuni casi che noi avevamo visti, segnalati, considerate poi negativi nel 1° screening, riesaminati successivamente, hanno mostrato qualche modesto segno di cloracne; sono bambini che presentano segni 125 �clinici molto tenui, molto piccoli, ma che acquistano notevole rilevanza in quanto insorti certamente adesso. Da tutto questo noi traiamo la convinzione che il terreno, sia pure in modo ridotto e scarso, e ancora inquinato e capace quindi di determinare quadri minimi di cloracne nei bambini che con esso sono sempre a contatto. Tutto questo, comunque, lo valuteremo meglio in futuro. I risultati del confronto tra le percentuali di acne comedonica osservata a Como e Lecco e quelle rilevate a Desio, Cesano Maderno, Meda e Seveso, considerate sotto un profilo globale in base a tutte le ricerche statistiche effettuate, dimostrano che la sintomatologia acneica e paragonabile nei due gruppi esaminati. Le statistiche infatti sono quasi sovrapponibili e, se qualche piccola diflerenza c'e, indica forse una percentuale di acne giovanile piu alta a Como e Lecco che qua, nei 4 comuni interessati. Quindi nei bambino dagli 11 ai 14 anni, non puo dimostrarsi un effetto diretto della diossina sulla produzione dei comedoni; e cio o perche la diossina non e stata introdotta, oppure non ha provocato manifestazioni apprezzabili sull'apparato pilosebaceo. II dato piii interessante invece e questo: noi abbiamo osservato, ed oggi posso riferirlo in maniera ufficiale, dopo sei mesi di meditazione, il seguente fenomeno: nell'osservazione di tutti i bambini di Como e Lecco e risultato che un certo numero di essi, corrispondente ad una percentuale fra 0,1 e 0,3 (fino a 0,4 e 0,5 nelle diverse scuole) presentano manifestazioni di tipo cloracneico, manifestazioni che in quella sede non assumevano significato specifico, ma che, se le avessimo osservate qua, certamente le avremmo almeno segnalate. Quindi, evidentemente, esiste ovunque una quota di manifestazioni che noi qui abbiamo compreso nella cloracne specifica da diossina, ma che puo trovarsi in altre zone non inquinate dal TCDD. II vecchio concetto clinico-scientifico che il bambino non presenta comedoni merita di essere rivisto, almeno entro certi limiti, in senso generale. Questa quota di manifestazioni comedoniche e loro esiti nei periodo infantile ci obbliga ad una riflessione. Non vi e dubbio infatti che finche in una scuola di Seveso si osserva il 28 % di bambini con manifestazioni di cloracne, tale fenomeno e imputabile alia diossina presente nel1'ambiente, ma quando questo 28 % scendesse gradatamente in futuro a 0,3-0,4 % allora questa percentuale perderebbe di significato specifico, rientrando in quella che potrebbe considerarsi la patologia cloracneica di base, presente ovunque. Purtroppo non esistono dati e statistiche su quella che 126 �potrebbe chiamarsi la patologia normale di una popolazione, cioe di quella patologia minima o comunque ambulatoriale, non presa in considerazione dalla medicina ufficiale in quanta non debilitante invalidante, non dolorosa e consacrata dall'abitudine, Indubbiamente a Desio vi sono persone con piccoli fatti acneici uguali a quelli rilevati a Como e Lecco. Quanti siano lo ignoriamo. E cio vale sia per ogni regione sia per ogni tipo di alterazione presa in considerazione. Questo dato, che noi abbiamo trovato ed abbiamo confermato statisticamente anche a Milano nella zona 9 dove su duemila bambini ne abbiamo osservati 5 con piccole manifestazioni sospette anche se non sicuramente specifiche, e il fattore patologico di base al quale dovra tornare statisticamente la popolazione delle zone inquinate allorche la diossina avra terminato di esercitare la sua azione tossica attuale. Quali possono essere le cause di queste manifestazioni aspecifiche non e facile dire, ma la presenza diffusa di scorie clorate solide, gassose, derivanti daH'impiego di itanti materiali che le contengono, puo avere certamente significato. Si tratta pero, comunque, di una piccola patologia di base che, al di sopra di certi limiti per ora non sale, e quindi dobbiamo attenerci a questa come base statistica. Nell'anamnesi di vari bambini nei quali abbiamo riscontrato questa piccola patologia o suoi esiti, figura sovente 1'affermazione che tali manifestazioni precedevano il 10 luglio 1976; in passato noi non accettavamo questo dato anamnestico, ma oggi siamo costretti a rivedere questo ordine di idee. Concludendo, penso di poter affermare che la cloracne di Seveso e di Comuni limitrofi interessati dall'inquinamento, sta calando statisticamente, sia quantitativamente come numero dei soggetti colpiti e sia come gravita clinica; difficilmente infatti si osservano quadri clinici piii gravi di CA1, qualche volta CA2. Si tratti infatti di pochissimi comedoni allo zigomo, in sede specifica, qualche piccola cisti, o qualche piccolo comedone di piu, ma questo e tutto. Rimangono finalmente da classiflcare ora le lesioni cicatriziali che esitano da questi comedoni e, fra queste, soprattutto I'atrojodermia vermiculata che rappresenta un segno quasi specifico di pregressa cloracne. Ma il rilievo piu importante a tutt'oggi e che alcuni bambini che in passato non presentavano alcun segno, oggi manifestano qualche cosa ed in qualche caso che abbiamo potuto seguire a lungo, puo osservarsi un andamento ondulante, nel senso di riduzione o scomparsa di manifestazioni sospette o specifiche, alternate a piccole 127 �recidive; e una fenomenologia molto attenuata, ma ritengo ormai con certezza che il fenomeno esiste. Un anno fa mi posi il quesito: le manifestazioni acneiche tardive che vediamo sono riferibili all'episodio del 10-7-76 e giorni seguenti, o sono autoctone? Oggi a questo posso rispondere che se per la maggior parte devono ancora riferirsi all'episodio del 1976, in parte sono certamente autoctone. II quesito che invece mi pongo oggi e questo: questi bambini hanno la cloracne perche toccano qualche cosa di inquinato ed eliminano facilmente questa diossina di cui il comedone e 1'espressione clinica visibile, o si tratta di una eliminazione graduale, cioe un deposito di diossina magari di vecchia data che a poco a poco viene eliminato sotto la spinta di stimoli metabolic! od altro? II problema non e di poco conto ed e molto grave, perche se il bambino una volta introdotta la diossina del1'ambiente la elimina subito, non ritengo vi siano molte preoccupazioni per il suo avvenire in quanto cio dimostra che 1'uomo smaltisce bene la diossina, eliminandola rapidamente (anche se cio e da verificare sperimentalmente); se invece il bambino avesse accumulate, nella fase acuta, dei deposit! (probabilmente in sede epatica) del tossico che elimina a poco a poco, la situazione sarebbe molto piu grave, come e facile comprendere a Voi medici pratici. Se mi e concesso esprimere un'opinione personale, penserei che sia piu aderente alia realta la prima delle due ipotesi e cio per una constatazione semplice: i bambini che hanno assunta molta diossina il 10-7-1976 direttamente dalla nube tossica e quindi massivamente, sono quelli che avrebbero dovuto presentare questo andamento ondulante piu di quelli che 1'assumono ora saltuariamente dall'ambiente, cio che invece non e. Ripeto comunque che si tratta di dati tutti da veriflcare, ed a questo proposito io chiedo a voi, che seguite sempre questa popolazione in quanto medici della zona, di voler essere attenti e segnalarci ogni manifestazione comedonica che non sia stata gia osservata, in modo che noi possiamo seguire questo fenomeno molto da vicino e per un certo tempo. In una patologia dermatologica che si va spegnendo e questo forse 1'unico problema di una certa gravitk che dobbiamo ancora risolvere. 128 �LE EPATOPATIE DELL'INFANZIA; CENNI DI CLINICA E DI LABORATORIO Prof. ROBERTO GENOVA Primario Incaricato di Pediatria all'ospedale civile di Borgomanero Relazione tenuta all'ospedale di Desio it 15 giugno 1978 ��Prof. Geneva: Spero di non deludervi perche il tema « epatopatie nell'infanzia » e molto vasto. Una considerazione di premessa e che il fegato e un organo con una notevole riserva funzionale per cui una alterazione epatica non si evidenzia subito dopo un piccolo danno epatico, ma solo dopo un interessamento discretamente importante e possibile rilevare la patologia di organo' sia clinicamente che con i vari tests di laboratorio. Nell'ambito strettamente pediatrico bisogna ricordare che vi sono delle condizioni di patologia proprie del neonato ed altre che si caratterizzano in un certo modo a seconda dell'eta del soggetto. Un concetto generale infine e che essendo il fegato un organo complesso (componente vascolare, biliare, epatocellulare, reticoloendoteliale) puo essere interessato in toto o puo andare incontro ad una patologia di settore. Le premesse generali sulle epatopatie nell'eta infantile possono essere quindi cosi riassunte: grande margine funzionale del fegato, caratterizzazioni a seconda delle varie eta, possibility di quadri infettivi ad origine prenatale. Un piccolo cenno di natura semeiologica riguarda la « fisiologica » epatomegalia del neonato e del lattante; in queste eta infatti e del tutto normale palpare il fegato ad un centimetre dall'arcata costale. Restando nel periodo strettamente neonatale esiste tutta una patologia propria di questa eta legata a condizioni infettive materne. Mi riferisco alcosi detto complesso TORCH (Toxoplasmosi,Rosolia; Citomegalovirus, Herpesvirus) cioe a condizioni infettive che si verificano in gravidanza con quadri a volte molto modesti ma che possono esprimedsi nel neonato contagiato «in utero » con una sintomatologia sia di organo (epato-splenomegalia, ittero a bilirubina mista) che generale anche di notevole gravita. Pur non trattandosi di epatopatie in senso stretto I'interessamento epatico ha una notevole componente nel quadra clinico generale. L'epatite neonatale (di solito per passaggio transplacentare del virus) ha una sua peculiarity istologica, in quanto il fegato del neonato reagisce all'insulto virale 131 �con la formazione di cellule giganti e del cosi detto sincizio cellulare. fi, inoltre una condizione che puo essere definita «a rischio» poiche con una frequenza molto maggiore rispetto alle eta successive 1'epatite neonatale puo andare incontro alia necrosi post-epatitica con la successiva evoluzione in cirrosi post necrotica. Sembra oggi che questa forma « neonatale » di epatite oltre che dal virus B possa essere data anche (come quadro epatitico puro) dal virus della rosolia o dal Citomegalovirus. Ed e interessante notare come tali virus siano stati isolati in neonati portatori di una condizione peculiare, quale 1'atresia congenita delle vie biliari, che entra in diagnosi differenziale, a volte assai difficile, con la stessa epatite neonatale. Questa associazione ha fatto formulare 1'ipotesi che 1'infezione virale endouterina possa provocare nel fegato fetale sia una condizione « malformativa » che francamente infettiva. Come accennato in precedenza la diagnosi differenziale clinica fra le due forme e spesso difficile; in entrambi i casi si ha ittero con alta quota di bilirubina diretta, ipocolia fecale, epatomegalia significativa, ipercromia delle urine. L'acolia fecale e infatti tardiva nell'atresia delle vie biliari perche attraverso i vasi della mucosa intestinale si ha nei primi giorni di vita la trasudazione di piccole quantita di bilirubina. Poiche la diagnosi di atresia deve essere fatta in tempi brevi, per evitare di intervenire quando il danno epatico legato alia condizione malformativa e irreversibile, non si puo attendere passivamente che il quadro si chiarisca da se. Cio giustifica i tentativi di documentare la condizione di colestasi dell'atresia delle vie biliari con tutti i mezzi disponibili. Tra quest! e di moderno impiego il Rosa Bengala legato con lo lodio 131. Nella condizione di atresia 1'escrezione delle feci non supera 1'8 %, mentre nell'epatite neonatale puo raggiungere il 20%; purtroppo si possono avere in quest'ultima condizione anche valori piu bassi sino al 5 %. Cio significa che non sempre si pu6 ottenere una risposta chiara ed inequivocabile e che esistono delle risposte (valori di escrezione tra il 5 e 1'8%) che possono essere interpretate in tin senso o nell'altro. Neanche il riscontro dell'arttigene di superficie del virus dell'epatite B e derimente in quanto puo aversi anche nei neonati portatori di atresia e nelle loro madri. II quadro istologico (cellule giganti, aspetto sinciziale nell'epatite, proliferazione del dotti biliari nell'atresia) e di solito derimente anche se... a volte anche la biopsia epatica puo fornire quadri intermedi in cui pur essendoci una proliferazione del dotti biliari non mancano epatociti che tendono ad assumere aspetto sinciziale. Disturb! su base genetico-dismetabolica, tendono (tranne la galattosemia che e precoce come espressione) ad 132 �estrinsecarsi nell'etk del lattante dando dei quadri caratteristici e notevole interessamento epatico. Mi riferisco alia glicogenosi, alle mucopolisaccaridosi, alia malattia di Gaucher etc. Condizioni queste abbastanza note sulle quali forse non e utile soffermarsi; piii interessante una condizione di recente riconoscimento legata al deficit di Alfal antitripsina. Questa proteina con attivita di antienzima e prodotta dal fegato e veicolata dalle Alfal globuline. La sua carenza puo essere documentata con un semplice tracciato elettroforetico delle sieroproteine, dove il picco riguardante le Alfal globuline e quasi assente. Clinicamente la condizione e sospettabile quando alia epatomegalia ed al danno epatico si associa una condizione polmonare che ricorda come corredo sintomatologico quello della fibrosi cistica del pancreas. Purtroppo anche il riconoscimento precoce della malattia non risolve molti problem! perche difficilmente si puo modificare il decorso della stessa. Tra le forme rare di malattie da accumulo con interessamento epatico merita un cenno la forma di Bolman con deficit di una lipasi acida ed accumulo anche negli epatociti di colesterolo e trigliceridi. Purtroppo questa condizione non e curabile ed il bambino muore piuttosto precocemente. Al di fuori delle forme su base genetica, altre condizioni « sistematiche » possonoavere un notevole interessamento epatico; per tutte le Istiocitosi X specialmente la forma piu grave (Letterer-Siwe) che colpisce anche il lattante, e che non infrequentemente ha un esito infausto. Non manca, purtroppo, anche nei bambini la patologia neoplastica, sia come tumori intrinseci del fegato, che come coinvolgimento epatico in corso per esempio di emoblastosi. L'epatoblastoma per fortuna e abbastanza raro; puo essere endocrino-attivo con produzione di gonadotropine e presentarsi clinicamente con un quadro di puberta precoce. Ne consegue che quando ci troviamo di fronte ad un inizio assai precoce della puberta in un soggetto portatore di epatomegalia, quest'ultima deve essere attentamente valutata e studiata. Vi sono anche dei tumori extraepatici (p.e. il Wilms) che se hanno pun to di partenza dal rene di destra possono dare una pseudoepatomegalia in quanto « spingono » il fegato dal basso e possono fare si che debordi anche di diversi centimetri dall'arco costale. Non e raro 1'errore diagnostic©, che spesso trae in inganno sin sul tavolo operatorio. Un coinvolgimento prevalentemente epatico si puo avere in alcune forme di leucemie (specialmente la mieloide cronica e la mieloide acuta) nella fase del tutto iniziale, prima ancora cioe che sia evidente il pieno corredo sintomatologico della emoblastosi (splenomegalia, emorragie 133 �etc.). In un caso venuto alia nostra osservazione la diagnosi di leucemia mieloide acuta e stata fatta dopo biopsia epatica, non essendo ancora apparentemente compromesso il tessuto midollare. Al dila dell'eta del lattante un interessamento epatico si riscontra in condizioni sistematiche quali le collagenopatie; tra queste oltre il lupus eritematodes, 1'artrite reumatoide giovanile. Un quadro congenito, ad espressione clinica ritardata, e la fibrosi epatica congenita che compare appunto oltre Feta del lattante. Cio e legato da un canto al fatto che il danno epatico e progressive, dall'altro per quell'ampio margine di funzionalita del fegato di cui facevo cenno all'inizio. Nella secondayinfanzia la patologia infettiva acuta (epatite) non e dissimile da quella delle eta successive, esiste tuttavia un quadro peculiare che pur essendo su base genetica compare di solito tardivamente. Si tratta della malattia di Wilson che nella sua intima essenza consiste in un disturbo del metabolismo del rame. Contrariamente ad altre forme congenite, la malattia di Wilson, se riconosciuta precocemente, si giova della terapia, Un segno extra-epatico precoce e 1'anello di KaiserFlescher che puo essere evidenziato con 1'esame oculistico (lampada a fessura), inoltre la glossite e l'infiammazione gengivale. A volte, poiche la turba metabolica interessa anche 1'encefalo, si puo avere un debutto di tipo neurologico con tremori, distonie, disartrie; quando questi sintomi si associano ad epatomegalia e opportuno pensare a questa condizione legata all'accumulo del rame. La cupremia e risolutiva per la diagnosi. Un cenno merita la sindrome di Mac M^hon, caratterizzata da lievi dismorfie facciali (occhi infossati e ditsanti), prurito con grattamento, come segno di colestasi. Con la biopsia epatica si documenta una ipoplasia del dotti intraepatici; a volte si associa una ipoplasia delje vie biliari extra-epatiche, mentre la cistifellea e di solito conservata. In alcuni casi sono state osservate delle schisi a livello della colonna vertebrale. Suggestivo per il sospetto diagnostico, il dato anamnestico di un prurito con grattamento che inizia verso 1'eta di 3-4 anni; la terapia e ancora « palliativa » poggiando sulla steramina che riduce la componente biliare intestinale. Per finire alcuni cenni sui tests di funzionalita epatica per quanto riguarda le loro peculiarita in eta infantile. Una prima considerazione riguarda la fosfatasi alcalina; come e noto essa e prodotta oltre che dal fegato dagli osteoblasti dello scheletro. Poiche il bambino per definizione e un organismo in crescita non meraviglia che normalmente i suoi valori di fosfatasi alcalina sono piu alti di quelli normali per 1'adulto. Nei casi ^ospetti di stasi epatica si puo dosare un sub-enzima della fosfatasi 134 �alcalina, la 5 nucleotidasi che e di produzione quasi esclusivamente epatica. Oggi trova impiego anche in pediatria il Tecnezio 99 per la scintigrafia epatica; nuovo e anche 1'uso degli ultrasuoni che avrebbero il vantaggio della assoluta non pericolosita. Infine, 1'angiografia epatica, che sembra la metodica con piu alto potere di risoluzione (1 cm di diametro), pu6 essere impiegata quando ne esiste la precisa indicazione. Con quest! ultimi cenni termina la mia esposizione, che certamente ha trascurato molte cose ma che mi auguro possa aver, anche sia poco, contribuito a destare interesse sulla patologia epatica del bambino. 135 ��ASPETTI CLINICI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE Prof. ERNESTO MARNI Aiuto delta Clinica Pediatrica dell'Universita di Pavia Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 22 giugno 1978 ��II periodo di vita endouterina suole dividers! in un periodo embrionale (dalla terza alia dodicesima settimana dal concepimento) ed in \a\-periodo fetale (dalla dodicesima alia quarantesima settimana) (fig. 1): I IPeriodo perinatale Periodi l.o Embrionario I 5g I 3- I I Fetale ( (- Ne0nato Nato pretermine 12- I I d us) 1g FIGURA V-l - / periodi delta vita prenatale e neonatale. N.B. L'andamento ponderate rispetto al primo valore (1 ng) e di ben 3 miliardi di volte. L'indicazione delle settimane e stata segnata al compimento delle medesitne. •II periodo embrionale e essenzialmente organogenetico, nel senso che in questo lasso di tempo avviene la formazio e la differenziazione dei vari organi ed apparati; il periodo fetale e invece caratterizzato dalla maturazione, sia in senso morfologico che biochimico, e dallo sviluppo ed accrescimento dei vari organi e tessuti, II limite di demarcazione tra questi due periodi non e netto, ma va inteso in senso biologico, con passaggio graduate da embrione (fino al terzo mese) a feto con caratteristiche e funzioni che vanno perfezionandosi all'adattamento alia vita extrauterina; tuttavia questa distinzione (embrionefeto) poggia su basi biologiche documentate in quanto, dalla sedicesima settimana circa, il modo di reazione del concepito agli agenti patogeni cambia radicalmente: da quest'epoca si puo infatti osservare 1'inizio della produzione anticorpale, il fenomeno della infiltrazione cellulare antiinfiammatoria, i process! di rigenerazione locale, attuandosi cosi una reazione generalizzata sempre piu simile a quella del neonato. 139 �Non sempre pero la sequenza di event! biochimici e morfologici awiene in modo ordinato ed equilibrate: questo pu6 avvenire sia per cause genetiche o cromosomiche (circa il 25 % dei concepiti va incontro ad alterazioni' dello sviluppo dovuto a queste cause) ed allora 10 zigote porta gia in se una alterata struttura biochimica che prelude alia formazione, piu o meno completa, di un essere malformato o, piu genericamente, malato: gran parte di questi esseri vengono espulsi nei primi periodi di vita (aborto), oppure giungono alia nascita con un quadro clinico (fenotipo) piu o meno tipico di malformazioni o malattia: esempi ne sono le trisomie cromosomiche (sindrome di Down, di Edwards, ecc.), le aneuploidie a carico dei cromosomi sessuali (sindrome di Turner, di Kleinefelter, ecc.), o malattie trasmesse in modo recessive o dominante (ad es. talassemie, emofilie, ecc.). Lo zigote congenitamente sano (75 % dei concepiti) puo pero essere turbato nel suo normale sviluppo anche da fattori estranei alia sua costituzione genica, dovuti al1'ambiente che lo circondano; ambiente inteso in senso la to: dall'utero materno, all'intero organismo materno, allo stesso ambiente in cui vive la madre che non protegge sempre e comunque il prodotto del concepimento, ma, anzi, puo essere tramite di fattori piu o meno nocivi sia per 1'embrione (e in questo caso, se non si giunge al1'aborto, si puo determinare una embriopatia con malformazione in senso stretto di organi ed apparati), sia per 11 feto (in questo caso se non si perviene ad aborto o par to premature, si osservera una fetopatia come esito di malattia sofferta in utero, oppure si avra la nascita, piu o meno a termine, di un feto ancora malato). fi dunque evidente 1'importanza dell'epoca in cui una determinata noxa patogena agisce (orologio o calendario embriologico o fetale). E altresl importante che la noxa patogena agisca per un tempo sufficiente con una determinata soglia di intensita, poiche, a seconda della intensita con cui viene esercitata, si puo andare incontro a vari eventi: aborto, nascita di un feto malformato, malato, sano, piu o meno vitale e piu o meno a termine. Purtroppo solo nel 10 % delle alterazioni dello sviluppo e possibile riconoscere fattori ambientali noti; nel 65 % dei casi questo non e possibile. Gli agenti sicuramente teratogeni per 1'uomo non di natura farmacologica sono elencati nella tab. 1: 140 �Tab. 1 - Agenti, sicuramente teratogeni per I'uomo, di natura non farmacologica Gruppo Agenti fisici Agente teratogeno Sintomatologia Radiazioni ionizzanti Lesioni variabili soprattutto a carico del SNC Neoplasie, soprattutto leucemia Agenti biologic! Virus della rosolia Lesioni oculari, cardiache Infezione citomegalica Varia Malattia erpetica Varia Agenti chimici Metil-mercurio Malattia di Minamata (microcefalia, paralisi cerebrale) (Slone, 1977) Anche i farmaci somministrati alia gravida possono pero avere effetti dannosi (tab. 2): Tab. 2 - Farmaci teratogeni per I'uomo Farmaci Sintomatologia Steroid! sessuali Androgeni, progestinici sin- Mascolinizzazione del feto tetici (chimicamente vicini femmina al metiltestosterone) Dietilstilbestrolo Adenocarcinoma della vagina in giovani donne Antagonist! dell'acido folico Ritardo della crescita, mal(methotrexate, arainopteri- formazioni del SNC e varie na, ecc.) . altre Antiblastici Anomalie del SNC, dello scheletro ecc. Tetracicline Scolorazione dentaria, dello smalto (Slone, 1977) 141 �Sia per fattori genetic! che per fattori peristatici e dunque possibile osservare nel 2-3 % del neonati malformazioni, dalle piu gravi e incompatibili con la vita, alle piii lievi, quasi tratti caratteristici individuali. Praticamente ogni organo, apparato o tessuto puo presentare note malformative e non sembra qui il caso di addentrarci in una analisi delle singole malformazioni osservate nella specie umana: bastera sottoporre una figura riassuntiva delle maggiori malformazioni tratta dal testo di pediatria di Harnack: 5-12 idrocefali -5-10 anencefali (<f < 9) 9-12 cheilognato-palatoschisi —15 sindromi di Down 3-4 palatoschisi isolate (tf < 9) '*$> —50-60 vizi cardiaci 2 atresie c fistole esofagec , 2 ernie diaframmatiche „.. 1 agenesia renale 1 atresia delle vie biliari 1 occlusione del duodenq_.r__J o del tenue •— I rene cistico 3 sindattilie 5 polidattilic crnie ombelicafi 10-20 mielomeningoceli o meningoceli (tf < 9) 20-30 displasie e lussazioni dell'anca (tf1 < 9) 10-25 malfoimaziom a fessura del sisiema urogenitale 10-20 picdi lorli lj?) FIGURA V-12 - Malformazioni riconpscibili net primo periodo di vita (150-250 malformazioni su 10.000 nascite nell'Europa centrale, con la frequenza di distribuzione, per singola anomalia). (Da HARNACK, Kinderheilkunde, Springer-Verlag, 1974). Data la problematica specifica dei Consorzi Sanitari di Brianza di Seveso non sembra inutile riportare una tabella in cui sono elencati gli effetti tossici della TCDD nel1'uomo (sottolineando pero che non si tratta di malformazioni, ma di danni documentati in soggetti generalmente adulti) (tab. 3): 142 �Tab..3 - Efletti tossici delta TCDD nell'uomo Dermatologici = cloracne; porfiria cutanea tarda; iperpigmentazione e irsutismo. Internistici = danno epatico; aumento dei livelli serici di alcuni enzimi; disordini del metabolismo dei grass! e dei polisaccaridi; disordini cardiovascolari, respiratori, pancreatici, urinari. Neurologici = polineuropatie; senso di stanchezza alle gambe; disturbi sensoriali. Psichiatrici = neurastenia o sindrome depressiva. Dal Vietnam e stato segnalato un aumento di malformazioni quali spina bifida e palatoschisi, mentre e stato segnalato un aumento di alterazioni cromatiniche in lavoratori esposti a prodotti contenenti TCDD. Nella tab. 4 sono riportati alcuni dati sperimentali neH'animale: Tab. 4 - Efletti teratogeni ed embriotossici provocati da TCDD negli animali Ratio = emorragie intestinal!; malformazioni renali. Topo = palatoschisi; malformazioni renali. Ricordiamo ancora la possibile interferenza con lo sviluppo del sistema linfatico e infiltrazione grassa del fegato. LA SITUAZIONE LOCALE Le denunce di neonati malformati pervenute agli uffici del medico provinciale per gli anni 1976, 1977 suddivise per tipo di malformazione sono elencate in tabella (tabella 5): 143 �Tab. 5 - Tipo di malformazione osservati at momenta della nascita durante gli anni 1976, 1977 negli 11 comuni sotto contralto Tipo di malformazione anno Anencefalia Agenesia polmonare Atresia condotto uditivo Cardiopatia congenita Estrofia vescicale Gastroschisi Idrocefalo Ipospadia Malformazione addominale Malformazione anale Malformazioni agli arti inferior! Meningocele e mielomeningocele Neoplasia Osteogenesi imperfetta Sindrome di Down Sindattilia 1976 1977 0 0 0 0 0 0 0 2 0 4 0 0 0 0 2 0 Totale 1 1 1 8 1 1 1 2 2 1 10 1 2 1 2 3 4 38 Nel 1976 su 3209 nati sono state denunciate solo 4 malformazioni (1,24 %o); il dato e sicuramente non attendibile; in caso contrario saremmo la popolazione piii sana del globo e non se ne vede il motivo; la verita e che i casi di malformazione non venivano denunciati che in modo sporadico. Nel 1977, forse a seguito della sensibilizzazione dei sanitari, sono stati denunciati 38 casi di nati deformi su 2774 nati (13,69 %>): la differenza con 1'anno precedente e vistosa, ma persistono ancora grosse perplessita sulla reale e completa denuncia di nati deformi; _non considerando i dati ISTAT, essi pure assolutamente inattendibili per difetto, si rimane sempre a livelli assai bassi rispetto a quanto segnalato in letteratura mondiale. Riteniamo che ancora niolte malformazioni sfuggano alia denuncia e crediamo di dover veriflcare questo sospetto con adatti filtri di controllo di cui diremo piu oltre. A seconda del tipo di malformazione segnalato, le cardiopatie congenite passano da 0 a 8 casi 144 �(2,8 &; nel mondo: 6,8%) e le malformazioni agli arti inferior! da 0 a 10 (ma sono tutte da verificare). Data la scarsa attendibilita ed incompletezza dei dati find ad ora pervenuti e stata proposta alia Commissione Medico-Epidemiologica dell'Ufficio Speciale 1'adozione di un sistema integrativo (e non sostitutivo) di quello imposto per legge, al fine di conoscere con piu esattezza la scituazione del territorio; apportando alcune modifiche al progetto originale, la Commissione ha ritenuto di approvare uno schema d'indagine comprendente tre filtri: 1) a livello dei consultori del territorio; 2) a livello degli Uffici d'igiene al momento vaccinale (III somministrazione antipolio); 3) a livello della visita scolastica all'entrata nella scuola dell'obbligo. In queste occasion! e prevista la compilazione di una scheda di sospetto di malformazione che sara inviata alia sede del settore sanitario deH'Ufficio Speciale. Qui, sotto la responsabilita del Coordinatore per la Pediatria e di un empidemiologo, si procedera alia verifica delle sospette malformazioni e, dopo la stesura di una cartella clinica ritenuta adatta ai fini della ricerca, si procedera all'inserimento dei casi accertati in un apposito registro di nati malformati. Alleghiamo la scheda di segnalazione di sospetta malformazione o affezione genica, rilevando che si tratta di comunicazione di semplice sospetto, quindi da intendersi in senso largamente estensivo, senza problemi di false segnalazioni o doppie comunicazioni; e infatti necessario raccogliere nel modo piu ampio tutti i sospetti malformati, lasciando alia verifica diagnostica 1'eliminazione sia delle false segnalazioni che dei casi comunque non pertinenti a questa indagine. Crediamo che in questo modo si possa ottenere il massimo di informazioni dal territorio, potendo cosi disporre di documentazione largamente utile a qualsiasi tipo di confronto con altre casistiche. Naturalmente esistono altri problemi inerenti alle possibili influenze negative della TCDD sulla riproduzione, come la natalita, la natimortalita, la prematurita e basso peso alia nascita, 1'abortivita e gli effetti genetici. In questo senso sara necessario far seguire al suddetto progetto di ricerca altre indagini specifiche che meglio chiariranno 1'influenza del contatto del tossico con la popolazione e potranno altresl servire di modello operative per altri territori. 145 �Malformazioni {barrare i codici che interessano) SISTEMA NERVOSO CENTRALS 01 02 03 04 05 Anencefalia Encefalocele Mielomeningocele, Mielocele, Meningocele Spina fibida Microcefalo Altre 06 07 08 09 10 11 Occhio Anoftalmia Microftalmia Cataratta Colomboma Glaucoma Altre 12 13 Atresia orecchio esterno Altre 14 Naso ORGANI DI SENSO Orecchio CUORE E C1RCOLO Cardiopatie congenite non cianogene: 16 accertata 18 accertata comunicazione interventricolare comunicazione interatriale 20 accertata Pervieta del dotto di Botallo 22 23 24 accertata sospetta accertata stenosi aortica e coartaz. aortica ,, altre Cardiopatie congenite cianogene: 26 SSto tetralogia di Fallot 28 29 30 accertata sospetta accertata trasposiz. grossi vasi arteriosi ,, altre APPARATO RESPIRATORIO E DIGERENTB 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 146 Labbro leporino Palatoschisi Labbro leporino + palatoschisi Malformazione lingua, bocca, faringe Agenesia o ipogenesia polmone Altri difetti laringe, trachea, bronchi, polmoni Fistola tracheo-esofagea o atresia esofagea Atresia intestinale Assenza, atresia o imperforazione dell'ano Altre �CAVITY 41 42 43 44 ADDOMINALE Ernia diaframmatica Onfalocele Ernia inguinale Altre SISTEMA 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 GENITOURINAR10 Agenesia renale Rene policistico Altre malformazioni renali Estrofia vescicale Anomalie degli ureteri e della vescica Idronefrosi, idrouretere ed altre Ipospadia Criptorchidia bilaterale (in nato a termine) Altre anomalie organ! genitali maschili Anomalie organi genitali femininili OSSA E ARTICOLAZION1 55 56 57 58 59 60 61 62 63 Sindattilia Polidattilia Piede torto Lussazione anca Focomelia Altre malformazioni delle estremit& Alterazioni osteo-muscolari della testa e del tronco Acondroplasia Distrofie osteo-cartilaginee CUTS 64 65 Difetti congeniti della cute Emangiomi di 0 superiore a 5 mm (rilevati oppure piani in sedi atipiche) ANOMALIE CROMOSOMICHE 67 69 71 vl 11 76 Criduchat Sindromedi Turner Altre AFFEZIONI GENICHE (barrare i codici che interessano) 77 78 79 80 81 Diabete mellito Mucoviscidosi Emofllia Talassemia Altre 147 �• M \ A » CMO ara^ �-if �BlBLIOGKAFIA UTILE DISPONIBILE PRESSO IL CENTRO DI DOCUMENTAZIONE DELL'UFFICIO SPECIALE — A. Carattere generate: BURGIO G.R., PERINOTTO G., Pediatria essenziale, UTET, Torino, 1978 (vedi spprattutto cap. V, pagg. 66-113). SAXEN L., // registro delle malformazioni in Finlandia (19631976), Prosp. Fed., 27, 217, 1977. SLONE D., SHAPIRO S., Effetto teratogeno dei farmaci, Prosp. Ped., 27, 225, 1977. THALHAMMER O., Infezioni prenatali da virus, Prosp. Ped., 8, 469, 1972. — B. Sul problema specifico della TCDD: FELLIN G., TOGNONI G,, Note sulla cinetica e sulla tossicologia della TCDD per gli operatori sanitari, Assessorato Sanita Regione Lombardia, settembre 1976. TucHMANN-DiiPLESSis H., Problems embryologiques poses par I'accident de Seveso, Coucours Medical, 99, 6899, 1977. TUCHMANN-DUPLESSIS H., Influence of environmental factors on offspring, Views of Working Group, Lyon, 8-15 feb. 1977. Evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to mansome fumigants, the herbicides 2,4-D and 2,4,5-T ecc., International Agency for Research on Cancer, 15, 40-103, 1977. WORLD HEALTH ORGANIZATION, Environmental health criteria for tetrachlorodibenzodibenzodioxin. 150 �ASPETTI CLINICI DELL'ABORTIVITA (ETIOPATOGENESI E PREVENZIONE) Prof. G. BATTISTA CANBIAKI Direttore delta I" Clinica Ostetrico-Ginecologica dell'Universita di Milano Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 29 giugno 1978 ��Non vi e dubbio che anche il fenomeno dell'abortivita richiede un accurate studio epidemiologico e infatti basta pensare che circa li 50 % delle uova fecondate puo esitare in aborto nelle prime fasi di sviluppo (Hertig). Purtroppo il problema etiologico dell'aborto spontaneo non e sempre bene identificabile e cio spiega come, per taluni casi, 1'alto indice di abortivita sia considerate « sine causa» mentre approfondite indagini multidisciplinari potrebbero spesso spiegare i motivi del cosiddetto aborto abituale. In ogni caso, per affrontare il problema etiopatogenetico rimane valido un certo schematismo che elenca una serie di cause riferibili ai difetti germinal! e dell'annidamento, alle malattie che colpiscono 1'organismo della gravida, alle anomalie del suo apparato genitale, alle insufficienze di natura endocrina, ecc. (tab. 1). Fattori ovulari Questi riguardano le alterazioni di crescita del concepito e va subito detto che numerosi aborti sono conseguenza di aberrazioni cromosomiche: in uno studio condotto da Singh e Carr su 387 aborti spontanei, sono stati reperiti 168 embrioni, 50 sacchi ovulari vuoti intatti e 69 sacchi lesionati, 95 embrioni avevano corredo cromosomico normale e tuttavia 16 di questi presentavano anomalie strutturali. Nell'aborto piu tardivo e invece piu frequente il rilievo di un impianto placentare inadeguato, riferibile ad annidamento sul segmento uterino inferiore, a malattia cardiovascolare ipertensiva o diabetica, circostanze nelle qUali puo verificarsi un'anomalia della circolazione nella zona della placentazione, riferibile a danno di natura vascolare. Ma non vanno ignorati i fattori esogeni che possono rendere imperfetti uno o ambedue i gameti, rendendo patologico il prodotto del concepiment-o. Basta far riferimento alle azioni tossiche o farmacologiche sull'organismo materno, effetti che si sviluppano attraverso un meccanismo diretto (passaggio della sostanza dalla madre al feto), indiretto (mediato da modificazioni delle funzioni materne) o multiplo, 153 �Pertanto, di fronte ad un'aggressione farmacologica o tossicologica si possono avere effetti indifferent! od effetti dannosi (nella maggior parte del casi). I meccanismi d'azione vanno tuttavia correlati al periodo di sviluppo, per cui e necessario considerare: a) la fase gametica (prima del concepimento) quando talune sostanze possono interferire sul metabolismo del1'acido desossiribonucleinico, realizzando delle « mutazioni » che non risultano letali per il corredo genico, ma che possono ingenerare sterilita; b) la fase blastogenetica (fino al 16° giorno), quando la blastocisti e scarsamente protetta sia dai liquid! extravascolari che dal sangue materno per cui, se il danno esogeno non e compensato, puo verificarsi 1'aborto precoce; c) la fase embriogenetica (fino alia 12" settimana), periodo nel quale puo verificarsi un'azione letale o teratogenica sui tessuti ovulari. E va detto che la differente sensibilita dei vari abbozzi embrionari agli agenti chimicofisici dipende dalle proprieta biochimiche, dalla velocita di accrescimento e dal potenziale differenziativo del p.d.c. Tale comportamento spiega infatti come per ogni malformazione esista un periodo vulnerabile; d) la fase fotogenetica (dalla 13" settimana al parto) durante il quale 1'effetto teratogeno diminuisce progressivamente, fino a scomparire. Questa modalita di comportamento da spiegazione, per esempio, dei different! effetti lesivi sul concepito ad opera del virus della rosolia, in rapporto all'epoca gestazionale. Va naturalmente ricordato che il concetto di barriera placentare intesa come « filtro » e assai relative: in pratica oggi si sa che la placenta e permeabile a qualunque molecola. Ed e sulla base di queste conoscenze biologiche che si possono individuare i rischi offerti dai vari agenti chimici e fisici, quando la madre si espone ad essi. Sono state individuate, a questo proposito, vere e proprie intossicazioni. Di queste, le acute (che possono essere di vario genere) rappresentano pericoli specifici per il p.d.c. nel corso dello gravidanza, secondari alia compromissione di fondamentali funzioni materne come la circolatoria, la respiratoria, la digestiva e la metabolica. Fattori specifici possono invece comparire al termine della gestazione. Sono invece intossicazioni croniche quelle professional! che possono portare a riduzione della fertilita, all'aborto ripetuto, al parto prematuro, ai ritardi di accrescimento. Gli stessi effetti possono essere sostenuti dagli inquinamenti dell'ambiente. Nello stesso capitolo trovano posto il fumo, gli stupefacenti, le tossicomanie, determinati farmaci (come il talidomide, alcuni citostatici e ormoni sessuali) e le vaccinazioni. Corre appena 1'obbligo di dire, a questo proposito, che 154 �mentre va evitata la vaccinazione per la rosolia, sono invece possibili, nel corso della gravidanza, quelle per il tetano ,il tifo, la pertosse e 1'influenza. Cosi come va anche detto che esiste una ,farmacoterapia positiva nei confront! dell'unita materno-fetale: infatti possono rivelarsi vantaggiosi per il p.d.c, determinati antibiotici (come la pennicillina e le cefalosporine), i betastimolanti, i cortisonici, 1'insulina. Fattori materni E noto che una malattia -febbrile acuta puo indurre la morte dell'embrione e quindi 1'aborto, mentre la tubercolosi e la sifilide sono raramente causa di aborto. Lo sono invece la peritonite diffusa, gli ascessi appendicolari e pelvici. Da qualche tempo si sostiene che anche 1'herpes genitale pu6 essere abortivo. Ugualmente responsabili si rivelano le deficienze di nutrizione che possono ostacolare il proseguimento della gravidanza. Certamente importanti sono le anomalie degli organi riproduttivi: tra queste assumono rilevante importanza quelle dello sviluppo uterino, in particolare i difetti di •fusione piu pronunciati (utero bicorne) quando 1'architettura anormale del viscere non permette una distensione consensuale all'accrescimento del feto. Ugualmente incident! sul tasso di abortivita si dimostrano i miofibromi dell'utero, soprattutto se il loro sviluppo sottomucoso deforma la cavita e modifica la vascolarizzazione della decidua. Si devono ancora ricordare le lesioni cervicali estese all'orifizio uterino interno, con conseguente insufficienza segmentaria, responsabili di ripetuti abort! tardivi e di parti prematuri, e la presenza del vizi di posizione; la retroversoflessione in talune rare circostanze puo essere causa di aborto per incarcerazione del viscere nella piccola pelvi. Infine sembra utile soffermare la nostra attenzione anche sulle turbe endocrine che talora giocano un ruolo importante nell'aborto spontaneo, anche se una valutazione precisa deH'importanza delle deficenze ormonali richiede ulteriori progress! nel settore dell'endocrinologia. £ acquisito che il corpo luteo, con 1'instaurarsi della gravidanza, continua a produrre estrogeni e progesterone; gli stessi ormoni vengono inoltre elaborati dal trofoblasto e si ritiene che, unitamente alia gonadotropina corionica, vengano elaborati in quantita sufficiente a mantenere la gravidanza fin dalla 7" settimana. Ora, se nelle prime settimane 1'increzione di estrogeni e di progesterone da parte del corpo luteo e insufficiente, il tessuto deciduale puo risultare inadeguato all'annidamento e alia nutrizione del1'uovo per cui si puo verificare 1'aborto precoce; oppure 155 �puo accadere che lo sviluppo del trofoblasto sia anormale e quindi inidoneo a secernere quantita di ormoni sufficiente a mantenere il livello richiesto nel momento in cui la funzione del corpo luteo regredisce. Questa breve rassegna etiopatogenetica dell'aborto spontaneo ha fatto escludere gli aspetti diagnostic! e terapeutici del problema: del resto essi sono da tempo noti, e quindi, probabilmente, interessano meno i presenti. Pertanto vale la pena, prima di concludere, fare riferimento alia prevenzione in ostetricia: questo tema, tra 1'altro, ci trova ampiamente impegnati anche per la numerosa casistica che nel nostro Istituto ci deriva da molte Regioni per lo studio e la cura dell'aborto abituale. Si deve infatti considerare una prevenzione primaria che, nel nostro campo, si attua attraverso un'educazione socio-sanitaria e sessuale; ed una prevenzione secondaria, piu specifica, ed in funzione delle different!' situazioni patologiche da prevenire. La prevenzione in ostetricia va riferita a tre fasi fondamentali dell'eta feconda della donna: esse riguardano I'epoca pre-gravidica, la gravidanza, il parto ed il puerperio (tabelle 2-34-5). Dalle tabelle si puo desumere come di fronte alia prevenzione non possa esistere suddivisione tra ostetricia e ginecologia: effettivamente, esistono condizioni ginecologiche che — se corrette — eliminano la patologia ostetrica; e modalita di comportamento ostetrico che possono evitare il verificarsi di situazioni patologiche ginecologiche. Cosicche si puo affermare che la prevenzione ostetrica e fatta dal ginecologo e quella ginecologica dall'ostetrico. Tabella 1 I. DIFETTO DEL PLASMA GERMINALE A. ovulo B. spermatozoo II. DIFETTO DI ANNIDAMENTO A. endometrio progestazionale inadeguato III. MALATTIA MATERNA A. infezioni acute gravi B. deficienze nutrizionali gravi C. malattia debilitante cronica IV. ANOMALIE DEGLI ORGANI DELLA RIPRODUZIONE A. lacerazioni cervicali B. miomi dell'utero C. anomalie congenite 156 �V. TRAUMI FISICI A. traumi esterni gravi B. laparotomia VI. INSUFFICIENZE ENDOCRINE A. deficienza di gonadotropina corionica B. deficienza di progesterone C. deficienza tiroidea VII. FATTORI PSICOGENI VIII. INCOMPATIBILITA DEL GRUPPO SANGUIGNO ABO Tabella 2 LA PREVENZIONE IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA Generica: educazione socio-sanitaria e sessuale. Specified: per le situazioni patologiche da prevenire. Ostetricia e ginecologia sono inscindibili: — la prevenzione della patologia ostetrica si attua correggendo le affezioni ginecologiche; — la prevenzione della patologia ginecologica si attua con una corretta conduzione del parto. Tabella 3 PREVENZIONE IN OSTETRICIA In epoca pregravidica (controlli medici e ginecologici): A) sterilita della coppia (endocrina, anatomica); B) malattie della madre pericolose per il feto; C) malattie congenite anamnesticamente sospettabili; D) esposizione ad agenti esterni nocivi; E) assunzione di farmaci potenzialmente teratogeni vaccinazioni; F) infertilita (malformazioni, insuff. istmica, miomi, ecc.). Tabella 4 PREVENZIONE IN OSTETRICIA In gravidanza (controlli ostetrici ripetitivi): A) condizioni socio-economiche e ambiente di lavoro; B) identificazione precoce di stati patologici materni; C) diagnosi di malformazioni del p.d.c.; D) stato di salute e di maturita del feto; , E) rischio del parto premature; F) prevenzione farmacol. della malattia da membrana jalina. 157 �Tabella 5 PREVENZIONE IN OSTETRICIA In travaglio: monitoraggio biofisico e biochimico (> T.C.; < P.V.). In puerperio: A) sieroprofilassi Rh; B) informazioni e pratica della contraccezione. 158 �ASPETTI EPIDEMIOLOGICI DELL'ABORTIVITA Prof. GIANNI REMOTTI Straordinario di Patologia Ostetrica e Ginecologica delI'Universitd. di Milano Relazione tenuta all'ospedale di Desio il 29 giugno 1978 ��Prof. Remotti: L'epidemiologia dell'aborto non e un argomento molto vasto, anche dal momento che 1'aborto non e di per se una malattia contagiosa, e quindi, proprio anche per questa ragione, non e state particolarmente studiato dal punto di vista epidemiologico. Tuttavia neH'ambito della distribuzione dell'abortivit£ esistono alcuni aspetti che sono stati molto dibattuti e tra questi ce ne sono anche alcuni che indubbiamente possono interessare in modo particolare nella nostra zona in rapporto col fatto che si e ritenuto un certo momento che potesse esserci un effetto della TCDD sull'abortivitk spontanea, e proprio per valutare se questo effetto esisteva il problema ha dovuto essere affrontato dal punto di vista epidemiologico. A proposito della frequenza dell'aborto dobbianio chiaramente fare una distinzione tra abortivita spontanea e abortivita, chiamiamola cosl, volontaria; bisogna tenere presente che la presenza di questi 2 tipi di abortivita interferisce di solito molto pesantemente nelle statistiche. Se esistono delle leggi cosiddette liberal! (che danno la possibilita di interrompere la gravidanza per chi vuole abortire) le statistiche sull'abortivita spontanea generalmente sono fedeli e rispecchiano esattamente 1'andamento del fenomeno. Se invece non esiste liberty di abortire, accade che l'abortivit& clandestina si riversa in parte nella categoria degli aborti spontanei, soprattutto per effetto di aborti volontari tecnicamente imperfetti. che entrano nella patologia post-abortiva e di conseguenza arrivano in quest'ultima a conoscenza degli organi che raccolgono le statistiche. Una statistica valida sulla frequenza con cui la gravidanza evolve spontaneamente in aborto necessiterebbe anzitutto la conoscenza di quante donne sono gravide; questo tentativo e stato fatto qualche volta anche in tempi molto lontani (il primo obbligo storico di denuncia della gravidanza e stato fatto da Enrico II di Francia che aveva fatto una legge che obbligava a denunciare ad un apposite Ufficio 'tutte le donne che rimanevano in stato interessante: risale quindi a 4 secoli addietro). Pero il tentativo non ha avuto nessun successo e anche quando 161 �tentativi del genere sono stati ripetuti come ad esempio nella Germania nazista, il risultato e stato non diciamo zero, ma indubbiamente inadeguato. Poi, siccome la donna che aveva iniziato una gravidanza e non la portava a termine, in pratica veniva esposta a delle conseguenze sia di ordine penale ,sia magari soltanto di ordine, chiamiamolo sociale, non abbiamo nessuna statistica valida che si riferisce alia abortivita spontanea fino al 1920. Nel 1920 e uscita in Russia la prima legge moderna che rendeva libero o quanto meno permetteva con condizioni molto larghe 1'interruzione volontaria della gravidanza: ebbene le statistiche sull'abortivita di questo Paese, in conseguenza della liberalizzazione dell'aborto volontario, hanno subito rivelato una contrazione notevolissima nel numero degli aborti cosidetti spontanei, cioe degli aborti che richiedevano un ricovero in Ospedale come se fossero spontanei (fig. 1). L'introduzione della legge liberate sull'aborto ha condotto a un aumento nettissimo nel numero totale degli aborti cioe delle gravidanze che si interrompevano, pero ha portato anche a una riduzione molto netta del numero degli aborti cosidetti spontanei; seguendo il trend degli ultimi 20-30 anni, la linea di abortivita avrebbe dovuto mantenersi piu o meno a un certo livello invece vediamo che la fascia degli aborti spontanei e molto piu bassa. Questo praticamente cosa significa? Che prima una fascia compresa nell'abortivitk spontanea era invece data da aborti volontari che successivamente si ricoveravano in Ospedale ed erano diagnosticati come spontanei, perche probabilmente non si raggiungeva o non si voleva rilevare la prova del fatto che 1'interruzione fosse stata volontaria. Questa osservazione si riferisce ad un Paese dove non era in atto nessun programma contraccettivo. Analogamente, ancora oggi abbiamo molte statistiche sull'abortivita che devono essere interpretate in modo un po' particolare, cioe alia luce della legislazione esistente al riguardo. Un'altra osservazione che ritengo importante quando si parla di abortivita o di quozienti di abortivita riguarda il fatto che esistono molti sistemi statistici per rilevare il tasso di abortivita. Si dice: in fondo non dovrebbe essere difficile: si hanno tot aborti e si calcola cosa rappresentano in percentuale. Invece in statistica se non si fa attenzione alle volte anche partendo dagli stessi dati si possono dimostrare cose molto diverse, esattamente tra loro opposte. Quindi bisogna che facciamo una rassegna rapida anche perche poi devo lasciar parlare il prof. Candiani su cose molto piu interessanti dei quozienti di abortivita: dobbiamo comunque tenere presente che esistono vari criteri per calcolare questi quozienti. 162 �II quoziente che 6 utilizzato dalla maggior parte delle statistiche sanitarie, cioe quello delle organizzazioni sanitarie, riferisce il numero di abort! al totale della popolazione, cioe un tasso di abortivita per 1000 abitanti, Questo tipo di statistica puo indubbiamente avere insieme delle funzioni importanti e dei grossi element! di errore, soprattutto in rapporto con quello che si vuole ottenere dallo studio di questa statistica. Perche? Se no! calcoliamo il numero degli aborti per abitanti della zona, noi abbiamo un dato che pu6 essere molto diverse anche se in realta per le donne che rimangono gravide il rischio di abortire e uguale; questo accade quando abbiamo una situazione in cui confrontiamo una popolazione nella quale esiste una netta preponderanza di persone anziane, con un'altra costituita in netta prevalenza da persone giovani come per esempio in zone di recente immigrazione. Se troviamo 5 aborti per 1000 abitanti dove c'e una popolazione giovane, puo significare che abbiamo relativamente pochi aborti, se li troviamo viceversa da una popolazione costituita da anziani puo significare che quasi tutte le gravidanze vanno incontro ad una interruzione abortiva. Questo sistema di valutazione statistica deve essere quindi impiegato soprattutto in un caso: quando si vuole preventivare la capacita di un servizio sanitario che assista questi aborti, o lo si vuole creare in una zona la cui popolazione abbia caratteristiche «normali» cioe vicine alia media nazionale: si prevede allora un determinate numero di aborti applicando questo criterio statistico. Un criterio piii accurate di tipo analogo si ha rapportando il numero degli aborti al numero delle donne in eta fertile, se si dispone di questo dato; in questo caso evidentemente ci riferiamo ad un quoziente nel quale il denominatore e piu omogeneo, cioe abbiamo un denominatore costituito tutto da persone che possono abortire, mentre nel caso contrario avremmo potuto avere nel denominatore solo un piccolo numero di persone in grado di iniziare una gravidanza, e quindi di abortire. La finalita praticamente e la stessa del metodo precedente, ma i risultati saranno piu attendibili in quanto partono da dati meno influenzabili da fattori estranei (composizione per eta o sesso della popolazione, etc.). Quando invece si vuol verificare se una determinata malattia o '(come nel caso qui della Brianza) una determinata sostanza incide sull'esito di una gravidanza, cioe in altre parole se la gravidanza viene danneggiata al punto di provocare un aborto bisogna calcolare un rapporto che non sia tra aborti e popolazione, ma viceversa tra aborti e numero delle gravidanze. In pratica piu frequentemente si ricorre al rapporto col numero delle na163 �scite; si utilizza il numero delle nascite piu che le gravidanze per la ragione che il numero delle nascite si ottiene con estrema facilita attraverso le anagrafi; invece il numero delle gravidanze puo risultare abbastanza piu difficile da raccogliere. Questo rapporto tra aborti e nascite e serve essenzialmente a vedere 1'effetto di una qualsiasi condizione patologica sulla gravidanza. Vi sono anche qui alcuni fattori interferenti: ad esempio si e dimostrato che c'e una certa influenza, tra percentuale di aborti e dimension! della famiglia: quanto piu ampia e la dimensione media delle famiglie di una popolazione, aumenta il numero delle interruzioni delle gravidanze. II rapporto che di fatto risuita piu corretto per quello che si riferisce alia valutazione dell'effetto di un qualsiasi agente patogeno sulla gravidanza e il rapporto aborti/totale delle gravidanze. Per fare questo rapporto tra aborti e totale delle gravidanze, sarebbe necessario pero conoscere in partenza quante sono le gravidanze, ma questo evidentemente richiederebbe quella famosa denuncia di gravidanza che come abbiamo visto non si riesce in pratica ad ottenere mai. Allora si finisce col1'accontentarsi di dati indiretti, cioe si sommano le cifre di tutti gli eventi connessi colla conclusione di una gravidanza {aborti, nati morti, nati vivi) e si ottiene una cifra probabilmente molto vicina (e comunque mai superiore) al numero totale delle gravidanze. La fig. 2 dimostra 1'importanza della scelta del metodo nel determinare il tasso di abortivita. In questa statistica noi vediamo 1'andamento del numero di gravidanze per 1000 persone, in Ungheria dove nel 1956 e stata introdotta una legge che liberalizzava 1'aborto. Si vede come si e avuto un decremento abbastanza costante dell'indice di natalita, dal 1880 al 1950. Si vede anche come condizioni completamente estranee all'esito delle gravidanze possono interferire notevolmente su un indice di abortivita calcolato rapportandosi alia popolazione totale: infatti si vede che la guerra del '14-'18 ha abbassato nettamente 1'indice di natalita, e quindi, in corrispondente misura, quello dell'abortivita se rapportato al totale della popolazione. Ma questo non certo perche la guerra migliora le condizioni della gravidanza: e perche si comirciavano meno gravidanze, poiche il richiamo alle armi delle classi maschili giovani aveva un effetto contraccettivo molto netto. Certamente non se ne puo concludere che la guerra abbassando 1'indice di abortivita migliori 1'esito delle gravidanze. Tutt'altro! In quel caso non era la guerra che faceva bene alle gravidanze, cioe le faceva arrivare quasi tutte a termine bene, senza abortire, ma semplicemente abbassava il numero 164 �delle gravidanze e 1'impiego di un tasso di abortivita inadatto che da questa falsa impressione. In Svezia invece dove 1'introduzione dell'aborto libero piu o meno coincide con 1'anno in cui e entrata in vigore in Ungheria (Io precede solo di 4 anni) siccome esisteva gia una contraccezione efficace, si vede (fig. 3) che la fascia dell'abortivita volontaria non ha quasi effetto sul1'andamento dell'area del parti: infatti si vede che praticamente la linea dal '30 al 70 si mantiene orizzontale. Quest'altra statistica (fig. 4), che e stata fatta a New York, la presento perche serve a spiegare 1'importanza del « denominatore » cioe del numero delle gravidanze cui si rapporta il numero degli aborti che e stato calcolato in 2 modi. Nella prima fascia e stato calcolato sulla base del totale delle gravidanze di cui si veniva a conoscenza successivamente; la fascia superiore si riferisce invece soltanto al totale delle gravidanze gici diagnosticate all'epoca in cui si e verificato 1'aborto. Si vede come, volendo partire da una diagnosi di gravidanza gia fatta alia 4*-5* settimana, accadeva che il numero degli aborti era estremamente alto perche la diagnosi di gravidanza veniva fatta di solito successivamente. Le donne in cui veniva fatta la diagnosi di gravidanza in un'epoca precoce della gravidanza sembrava abortissero quasi tutte, ma perche? Semplicemente per la ragione che in genere la donna veniva a farsi visitare dall'ostetrico soltanto quando aveva dei disturb!, cioe aveva gia una minaccia di aborto, mentre viceversa, quelle che avevano una gravidanza normale e stavano bene, arrivavano a farsi visitare piu avanti, alia 6% alia 7°, all'S" settimana di gravidanza e quindi non entravano nelle statistiche che calcolavano gli aborti alia 4* settimana. Quindi avevano un tasso di abortivita che superava solo il 25 %, cioe una gravidanza su 4, di quelle viste a quell'epoca, si interrompeva. Segue un'altra statistica (fig. 5) che dimostra come se si facesse una diagnosi sistematica molto all'inizio della gravidanza, si vedrebbe che gli aborti sono molto, molto piii frequenti di quanto si ritiene normalmente. In questa statistica e considerato un piccolo numero di gravidanze, 34 in tutto, repertate nell'utero di donne sottoposte ad isterectomia, per cause che non avevano niente a che vedere con la gravidanza in atto; in genere non si conosceva nemmeno 1'esistenza della gravidanza. Si trattava di donne operate da 15 a 30 giorni, dopo 1'ultima mestruazione, che cioe non avevano neanche ancora avuto il ritardo mestruale e in cui quindi praticamente la donna stessa non sapeva di essere gravida. Ebbene in questo gruppo si e trovata una quota di embrioni gravemente anormali, cioe non in grado di svilupparsi e che quindi senz'altro sarebbero andati incontro 165 �ad una interruzione della gravidanza magari asintomatica, estremamente alta: intorno al 18" giorno per esempio abbiamo addirittura una maggioranza di embrioni anormali 1 rispetto a quelli normal! e anche piu avanti, al 26° la quota di embrioni anomali rappresenta circa 1/3 del totale delle gravidanze. Vi sono poi altri indici che mirano ad altre finalita, cosi per esempio 1'indice di Kapor e Beric che e un indice che tiene conto del numero degli aborti rapportato al numero degli anni di matrimonio meno un anno per ogni gravidanza, che serve non tanto ad indicare 1'andamento di un fenomeno della popolazione, quanto a prevedere per una singola donna di quella determinata popolazione, quanti aborti in media puo attendere di avere nel corso della sua vita, Abbiamo poi 1'indice di Tietzte che e il quoziente di abortivita totale per donna, che indica a sua volta il sistema con cui una donna controlla la sua fecondita. Ma consideriamo ora con attenzione quello che puo interessare maggiormente noi, in questa zona. In questa zona, dopo una certa discussione, si e deciso di scegliere il criterio del «Pregnancy Loss Rate » cioe delle gravidanze che vanno incontro a perdita (cioe quante gravidanza vengono perse) cioe il rapporto tra numero di aborti e numero totale delle gravidanze di cui si viene a conoscenza. In pratica di quali gravidanze veniamo a conoscenza? Veniamo a conoscenza di quelle gravidanze che o vanno incontro a un aborto, o vanno incontro a un parto. £ chiaro che da questo computo escono tutti i casi di aborto volontario, e perche? Perche1 di quelli clandestini non veniamo a conoscenza e per quelli legali, non e certamente il fattore studiato quello che influisce sul1'esito di quella gravidanza. Nel caso particolare non e la diossina (ammesso e non concesso che la diossina possa far interrompere una gravidanza) che fa si che quella gravidanza si interrompe ma semplicemente quella gravidanza e come se non fosse esistita, dal punto di vista dell'esito. £ un esito che e del tutto indipendente dall'andamento naturale delle cose ed e esclusivamente collegato ad una scelta o del medico o della donna, a seconda che si tratti di un aborto terapeutico o di un aborto semplicemente volontario. Qual'e normalmente il « Pregnancy Loss Rate »? Qual'e la quota di gravidanze che si interrompono spontaneamente? La prima statistica che e stata fatta su una popolazione piuttosto ampia, e stata portata nel 1927 alia World Population Conference di quell'anno e indicava (sulla base delle 20 statistiche piu rappresentative che allora erano disponibili in cui andava dal 5,1 al 12,9 %) come media il 9 %. Molto interessante anche una ricerca 166 �in Thailandia, su un gruppo di 1000 donne che sono state chiamate (nel 71) con la promessa di un controllo del glucosio nell'urina; effettivamente questo controllo e stato fatto, pero in piu e stato fatto un test di gravidanza, di cui non e stata data comunicazione alia donna; poi quando c'era stato un test di gravidanza positive attraverso le anagrafi si e verificato com'era finita la gravidanza. Se era nato un figlio, bene: altrimenti evidentemente aveva abortito. Sulla base di questo calcolo si e visto anzitutto che le donne tra i 15 e 19 anni (ricordiamoci che siamo in Thailandia e non in Italia) erano per il 39 % in stato di gravidanza; questo stato di gravidanza si riduceva al 7 % oltre i 35 anni. Sul totale delle donne in stato di gravidanza, che erano oltre 100, si e rilevato che le gravidanze che andavano perse erano il 16 %. In Italia purtroppo non abbiamo dei dati cosl attendibili anche se si ammette che in quel 16 % probabilmente entravano anche alcuni aborti provocati, dal momento che semplicemente si sapeva che la gravidanza non era arrivata a termine; pero va ricordato che 1'aborto provocato in Thailandia non e una cosa inolto diffiusa, poiche le famiglie molto numerose li vengono accettate senza gross! problem!, dato che il bambino gia a 8-10 anni non e piu economicamente passive. In Italia abbiamo alcuni dati: abbiamo i dati dell'ISTAT in cui facendo il rapporto tra aborti e aborti piu nati nel 1971 c'era il 13,95 % di interruzioni di gravidanza, nel '74 si era scesi al 12,31. Anche in Lombardia abbiamo qualche dato: nel '76 avevamo il 12,81, tra il '66 e il '73 su una statistica piu selezionata, raccolta negli Ospedali della Lombardia, che teneva conto di tutte le gravidanze di tutti i parti avvenuti e di tutti gli aborti avvenuti si aveva il 12,80. Si puo quindi presumere che effettivamente viste le due sorgenti nettamente diverse che si sono utilizzate in Lombardia 1'abortivita chiamiamola cosi spontanea come si poteva avere nell'epoca fino al 5 giugno scorso, si collocava aH'incirca fra il 12,50 e il 13 %. Ho accennato che c'e stata discussione se era opportune scegliere questo criterio per la valutazione dell'indice di abortivita; voglio per questo farvi vedere un'ultima diapositiva per spiegare perche si e arrivati alia scelta di questo criterio. Partiamo da una ipotesi che evidentemente e una ipotesi limite: che una sostanza tossica X (che puo anche essere un agente fisico, per esempio una fuga di materiale radioattivo) esponga una popolazione a un inquinamento che oltre ad avere un effetto tossico sulla gravidanza, anche riduca la fertilita. Ricordiamo infatti che sugli indici di abortivita rapportati al totale della popolazione (abbiamo visto quella statistica ungherese che mostrava 167 �un abbassamento nettissimo nel corso degli anni della guerra) il numero del concepimenti ha un'importanza notevole, Se questo inquinamento riducesse dell'80 % la fertilita di una popolazione e questo stesso agente arrivasse a interrompere tutte le gravidanze che egualmente sono iniziate e, inoltre, se in questa popolazione (sapendo che esiste il rischio) fosse stato eseguito un programma contraccettivo abbastanza efficace, diciamo al 50 %, il risultato cosa sarebbe? Che, mentre in condizioni normali su 100,000 donne in eta fertile si avrebbero 8000 gravidanze all'anno, in questo caso, sia per effetto della riduzione della fertilita, sia per effetto del programma contraccettivo, noi avremmo soltanto 800 gravidanze. Delle prime 8000 gravidanze, normalmente (basandoci sull'indice di interruzioni di gravidanza della Lombardia che -e di circa il 12,30%) si arriverebbe a un po' di piu di 1000 aborti: cosi se noi rapportassimo 1024 aborti alle 100.000 donne in eta fertile, noi avremmo un indice di abortivita del 10,24 %o. Questo in condizioni normali. Prendiamo invece il secondo caso: avevamo solo 800 gravidanze e sappiamo che quella sostanza ha un effetto tale per oui tutte le gravidanze si interrompono, cioe e una sostanza o un agente radiante (come abbiamo detto) estremamente tossico, estremamente lesivo per la gravidanza. Le 800 gravidanze si interrompono tutte, abbiamo quindi 800 aborti; rapportiamo questi 800 aborti alle 100.000 donne in eta fertile, e con il primo criterio statistico noi avremmo un indice di abortivita soltanto del1'8 %o. In altre parole se prendessimo in esame soltanto questo indice di abortivita, dovremmo arrivare alia conclusione che quella sostanza che interrompe tutte le gravidanze in effetti riduce il tasso di abortivita: conclusione evidentemente assurda. Fortunatamente nel caso della diossina non siamo in questa situazione dell'interruzione del 100% delle gravidanze, ma chiaramente non potevamo adottare un criterio di valutazione di questo tipo, cioe del rapporto col numero delle donne in eta fertile, perche in questo modo il risultato avrebbe potuto essere falsato anche solo dalla contraccezione. Per questo abbiamo scelto il criterio del Pregnancy Loss Rate che e quello che viene utilizzato attualmente e sul quale potremo eventualmente anche dare qualche informazione in sede di discussione per valutare 1'abortivita nella nostra zona. Le figg. da 1 a 5 sono tratte da: « Abortion » di Potts, Diggory e Peel {Cambridge University Press, ed. 1977). 168 �ESPERIENZE SULL'INCIDENTE DI SEVESO a euro, del Programma operative n. 2 (Sanita) delfUfficio speciale di Seveso (1978). L. BISANTI, F. BOKETTI, F. CARAMASCHI, G. DEL CORNO, C. FAVARETTI, S.E. GIAMBELLUCA, E. MARKI, E. MONTESARCHIO, V. PUCCINELLI, G. DEMOTTI, C. VOLPATO, E. ZAMBRELLI. ��I. Introduzione II 10-7-76, a mezzogiorno, si verified una reazione incontrollata in una fabbrica per la sintesi di triclorofenolo, I'lCMESA di Meda, una citt& a circa 30 km a nord di Milano. La valvola di sicurezza del reattore non era provvista di dispositivi protettivi cosicche i vapori caldi furono immessi nell'atmosfera e la nube risultante, trasportata da urt debole vento, comincio a depositarsi sul terreno di un'area a sud-est della fabbrica. Pochi giorni dopo, cominciarono ad apparire lesioni, del tipo ustione, sulla pelle di parecchie persone, soprattutto i piu giovani; inoltre si verified una moria di animali di allevamento, soprattutto conigli. Fu solo 9 giorni piu tardi che riCMESA ammise che anche la TCDD e non solo TCP, idrossido di sodio, triclorofenato di sodio, etilenglicole, avrebbe potuto essere stata emessa dal reattore; cosi per circa 2 settimane la gente non fu sottoposta ad alcuna misura contro i danni da TCDD. Immediatamente, il Laboratorio Provinciale di Igiene e Profilassi comincio a lavorare sull'estensione e 1'intensitk deirinquinamento da TCDD con determinazioni di GC-mS su campion! di suolo superficiale prelevati ad intervalli di 50-100 metri. Furono delineate tre zone, come si puo vedere in fig. 1. La zona A fu inoltre divisa in 7 subzone (A1-A7): la zona Al, la piu vicina alia fabbrica, e anche la piii inquinata. La zona B si stende a sud-est della zona A, mentre la zona R (« rispetto ») che circonda sia la zona A che la zona B, fu inizialmente considerata priva di contaminazione. In seguito, con il miglioramento della sensibilita dei tests, fu rilevato un inquinamento moderato ed irregolare. La Tab. 1 mostra la dimensione dell'area interessata, le concentrazioni medie e massime di TCDD per tutte le zone e subzone. Le concentrazioni medie di TCDD, piii elevate nella sottozona Al (580.4 ng/mq), sono molto basse nella zona B (3 jig/mq) ed R (0.9 ug/mq); ma una distribuzione irregolare di TCDD, in particolare in zona B ed R, e suggerita sia dagli ampi intervalli delle singole misurazioni sia dalle percentuali per ciascuna zona, dei punti privi di contaminazione (soglia di concentrazione: 0.75 p,g/mq): dal 24.5% in zona B al 68.6% in zona R. 171 �Quando furono disponibili i primi dati si prowide al1'evacuazione della zona A; invece gli abitanti di zona B ed R non furono evacuati ma furono invitati a seguire alcune norme di comportamento, che comprendevano il temporaneo controllo delle nascite e la sospensione del1'allattamento al seno. Fu predisposta solo 1'evacuazione dei bambini e delle gravide. Fu proibito di coltivare verdure e di allevare animali, furono distrutti gli ortaggi e gli animali commestibili furono allontanati o abbattuti dopo rimborso economico. Cosi gli abitanti di zona A devono essere considerati come un gruppo direttamente esposto alia nube tossica e. alia zona gia inquinata, ma solo per un periodo di 19 giorni. Gli abitanti di zona B, rimasti nelle loro case, potrebbero essere considerati un gruppo esposto continuamente a livelli di TCDD molto piu bassi? II fatto che questa esposizione cronica sia reale o solo teorico dipende da: 1) quanta TCDD depositata nel suolo possa in realta raggiungere gli organismi, se vengono rispettate le norme di comportamento prescritte dalle Autorita Sanitarie. Questo 6 un punto di controversia che non e stato ancora chiarito da nessuno; 2) quanto attualmente vengono seguite le norme. fe veramente difficile stabilire questo. Per esempio, a causa della mancanza di grosse consegiienze sanitarie molta gente non ha mai smesso, o ha ripreso, a coltivare verdure e ad allevare animali. Alia fine dell'agosto 1978, un centinaio di questi sono stati denunciati aH'Autorita Giudiziaria per disobbedienza alle ordinanze sindacali di non coltivare verdure e di non allevare animali (Corriere della Sera, sett. 1, 1978). Inoltre a causa di molte controversie politiche ed ideologiche che sono imperversate nella zona anche i questionari di esposizione, somministrati alle popolazioni di zona A e B che avevano accettato di cooperare, sono spesso non attendibili. II piano di sorveglianza sanitaria, illustrate due anni fa a Gargnano {Fara, 1976) e in seguito lievemente modificato, comprendeva: 1) sorveglianza clinica di ciascun individuo abitante nella zona inquinata. Questo non fu impostato principalmente per scopi epidemiologici, ma fu deciso per questioni umanitarie in seguito alia domanda della popolazione; 2) controllo longitudinale di gruppi ad alto rischio; 3) progetti speciali per indagare i danni neurologici, immunologici, cromosomici. Come suggerito da precedent! incident! che avevano coinvolto 1'uomo e dagli esperimenti sugli animali; 4) sorveglianza degli indicatori sanitari generali. Gli obiettivi del programma e 1'ampiezza dei mezzi per 172 �raggiungerli erano in contrasto con la reale situazione, in particolare riguardo alia quasi totale mancanza di servizi di sanita pubblica. Nonostante cio, la decisione del Consiglio Regionale di non affidare la responsabilita diretta del piano ad organizzazione esterna, ma quella di migliorare i servizi periferici e di completare il loro staff. Questa decisione, anche se democraticamente corretta ed in linea con la strategia regionale in campo sanitario, determine una notevole lentezza per il decollo del piano e per la sua piena funzionalita. Cosi, dopo il generoso aiuto dato da molti su base volontaria nei primissimi mesi, le cose procedettero lentamente. Per esempio, il gruppo di lavoro epidemiologico ha cominciato il suo lavoro solo nel gennaio 1978! Percio, la raccolta e 1'elaborazione dei dati disponibili e ancora ben lontana dalla completezza. Sullabase degli interessi prevalenti in questa sede, presenteremo i dati sulle malformazioni, abortivita e mortalita. Presenteremo alcuni dati sull'unica conseguenza, clinicamente rilevabile, dell'incidente: la cloracne. Daremo inoltre alcune informazioni su alcuni progetti specific! di ricerca in corso. La Tab. 2 mostra la distribuzione per zone della popolazione interessata dall'incidente. La zona A comprende segment! della popolazione di 2 comuni, Seveso e Meda; la zona B comprende quelli di 3: Seveso, Cesano e Desio; la zona R, 31.800 persone, segment! di sei (i 4 gia citati piii Seregno e Barlassina). In base alia Tab. 2 gli 11 comuni possono essere divisi in 3 gruppi. II primo gruppo, Seveso e Cesano, ha piu del 50 % degli abitanti in zona inquinata {A + B + R); il il secondo gruppo {Meda e Desio) ha circa il 20 %; mentre il terzo gruppo (sette comuni) ha solo lo 0,2 % degli abitanti in zona inquinata. II Cloracne Durante il primo mese dopo 1'incidente, furono osservate tra gli abitanti della zona solo lesioni dovute ai component! della nube in grado di produrre ustioni; nel periodo successive furono diagnosticati 187 casi di cloracne, 164 in bambini da 0-14 anni e gli altri 23 in adulti. Una prima ondata di cloracne, 50 casi (34 bambini di 0-14 anni) fu scoperta tra settembre e dicembre 1976; 137 altri casi (solo 7 in adulti) furono diagnosticati tra febbraio e aprile 1977, compresi sia i casi presentatisi spontaneamente ai medici che quelli rilevati durante uno screening scolastico mirato. La distribuzione dei casi e dei tassi, per zona di inquinamento, e riassunta in Tab. 3. I tassi per la cloracne (1) 173 �«precoce» e(2) « tardiva» della zona A sono i piu elevati. Ma per la cloracne « tardiva » i tassi per la zona R di Seveso e Meda sono piu elevati di quelli della zona B. La presenza di alcuni casi di cloracne in zone dove 1'inquinamento del terreno 6 scarso, irregolare o apparentemente assente, e difficile da spiegare, anche perche spesso le risposte ai questionari di esposizione sono reticent! o non affidabili. Se si fa attenzione al fatto che la zona R di Seveso e Meda e piu vicina alia zona A di molte parti della zona B-sud, si pu6 pensare che la gente di questa zona abbia probabilmente avuto contatto diretto o indiretto con la zona A prima della sua evacuazione e della sua recinzione. La Tab. 4 mostra la distribuzione per zone di inquinamento (ed i tassi) della cloracne « precoce » e « tardiva » ed anche delle « altre lesioni » (definizione che comprende atrofodermia e lesioni dermatologiche con insorgenza riferita antecedente al 10 luglio 1976) in bambini di 0-14 anni. La cloracne « precoce » ha colpito apparentemente solo bambini di zona A;1 il tasso piu alto di cloracne «tardiva » si osserva in zona A ed il piu basso nelle zone non (A, B, R), mentre nella zona B ed R i tassi di cloracne « tardiva » sono bassi e molto simili. 'Le considerazioni gia avanzate per le precedent! tabelle possono essere ripetute. Inoltre, si devono considerare le « altre lesioni », la cui distribuzione in zona A, B, R non differisce da quelle della cloracne. II significato di queste lesioni e la loro distribuzione per zona, tenuto conto che la produzione di TPC da parte dell'ICMESA risale al 1975, e ora sotto attenta valutazione. La Tabella 5 mostra i rischi relativi di cloracne nei bambini per coppie di zone. I rischi relativi di zona A vs B, R e non R sono i piu elevati, i rischi relativi di B ed R vs non (A, B, R) sono intorno a 7, mentre il rischio relative di B vs R e circa 1. Altri studi sono in corso sulle persone colpite da cloracne. Dai rapporti clinici e dermatologici non sembra che finora tali soggetti presentino segni di patologia, ed anche il sistema immunitario non sembra presentare segni di alterazioni, a due anni daH'incidente, in confronto ai controlli (Sirchia et al., 1978). III. Malformazioni Subito dopo 1'incidente del 10 luglio 1976, temendo che la TCDD potesse essere responsabile di un aumento del tasso di malformazioni (come suggerito dalla letteratura sulla sperimentazione animate), special! raccomandazioni 174 �furono impartite ai medici locali che sono il mittente delle denuncie di inalformazioni, mettendo in evidenza 1'importanza di attenersi alia notifica. Questo fu fatto perche e ben conosciuto che le malformazioni in Italia sono largafnente sottodenunciate: la Tab. 6 mostra che solo 1 o 2 malformazioni su 1600-1800 nascite furono notificate, per ogni anno, tra il 1972 e il 1975, nei 4 Comuni che sarebbero diventati i piu inquinati da TCDD. I corrispondenti tassi (0.55 - 1.24 x 1000) non erano troppo diversi dai tassi nazionali, 1.6 - 1.9 X 1000; inoltre e stato accertato che prima dell'evento ICMESA niolti medici avevano consentito a non segnalare innumerevoli malformazioni, perche una tale notificazione era sentita dei genitori come un segno socialmente negative. (Uno studio retrospettivo e ora in via di esecuzione per recuperare le malformazioni insorte negli anni precedent! per mezzo di controlli sui bambini ed esame delle denuncie di morte per causa). Durante il 1976 furono notificate solo 4 malformazioni, di cui 3 prima del luglio e 1 in agosto, tutte ovviamente non correlate alia TCDD: il possibile aumento di malformazioni era atteso per 1'inizio del gennaio 1977, quando le donne stavano per partorire i loro bambini concepiti a distanza di tre mesi o meno dalla data dell'incidente. Durante il 1977 (senza aggregazioni in qualche particolare mese) furono notificate 38 malformazioni negli 11 Comuni, 7 a Seveso e Cesano, 16 a Desio e Meda, 15 negli altri 7 Comuni. Durante il 1° semestre 1978 furono notificati altri 22 casi di malformazioni. I tassi per i tre gruppi di Comuni sono, rispettivamente, 12,72, 23,02 e 9,81 nel 1977; 8,13, 9,18 e 13,44 nel 1978 (Tab. 6). Dunque, e stato osservato un preoccupante aumento di malformazioni nell'intera area degli 11 Comuni che puo suggerire il fatto che « qualcosa e avvenuto ». Ma molti punti sono in contraddizione con 1'eventualita di associare un tale aumento con 1'iricidente. 1) Nel 1977 il tasso a Meda e Desio, meno inquinati, e due volte superiore al tasso di Seveso e Cesano, piu inquinati; mentre, nel 1978, il tasso piu alto viene rilevato ancora a Meda e Desio sebbene a Seveso e Cesano le malformazioni siano aumentate (16,7%); 2) un contemporaneo aumento delle notifiche di malformazioni si e verificato in numerose provincie della Lombardia (Tab. 7): esso e raddoppiato a Mantova e Varese triplicate a Sondrio, aumentato in modo diverso nelle altre 4 provincie, ed e probabihnente dovuto a un miglioramento nell'accuratezza della notifica (in armonia alle raccomandazioni impartite dalle Autorita Sanitarie); 3) la distribuzione delle malformazioni per tipo non 175 �mostra alcuna aggregazione e un'ampia varieta di malformazioni in confronto al loro numero totale (Tab. 8); 4) i tassi osservati nel 1977 e 1978 nei different! gruppi di Comuni, superior! a 23.0 X 1000, non sono piii elevati di quello solitamente osservato nei paesi occidentali dove i sistemi di notifica funzionano. Cio e confermato anche da uno studio longitudinale nel nostro paese promosso dal Consiglio Nazionale delle Ricerche: il tasso su 2409 nati in 4 cliniche ostetriche, 23.2 x 1000, e del medesimo ordine di grandezza di quello osservato ora nell'area di Seveso (Fara e Marubini, 1974). I itassi di malformazioni per il 1977, calcolati per la zona inquinata (Tab. 9), sono 12.45 (non R) e 23.93 (zona R). Nessuna malformazione e stata osservata nella zona B (su 66 nati) e in zona A (su 4 nati). Sarebbe interessante conoscere se 1'assenza di malformazioni in zona A e B e solo dovuta al piccolo numero di nascite, e se 1'ipotesi di un aumento del tasso di malformazioni e ancora compatibile con 1'osservazione di tali risultati negativi. Nella Tab. 10, sono state calcolate le probabilita che nessun caso di malformazioni sia osservato fra i nati di zona A e B, supponendo alcuni livelli teorici dell'incidenza di malformazioni. Poco si puo concludere per zona A: la probabilita che 1'incidenza abbia toccato il 50 %, e solo del 6 %; ma non si puo rifiutare 1'ipotesi che 1'incidenza abbia raggiunto il 5 o il 10 o anche il 20%, perche la probabilita che non si veriflchi alcuna malformazione su 4 nascite e ancora, ri'spettivamente, dell'81,5 %, 66% e 41 %. Al contrario, c'e ancora una probabilita del 20% che nessuna malformazione sia osservata in zona B su 66 nascite, se 1'incidenza fosse uguale a quella di zona R (cioe 2,4%); ma ci sarebbe solo la probabilita del 3,4% se 1'incidenza fosse del 5 %. Dunque, nonostante il basso numero di nascite in zona B, fra le quali non si e verificata nessuna malformazione, si puo concludere che 1'incidenza in zona B non e piii elevata di quella in zona R. Niente si puo dire per la zona A, con solo 4 nascite, eccetto che, se si verificasse un aumento, questo non sarebbe superiore ad un'incidenza del 20%! Un'osservazione per concludere questa parte. II fatto che le malformazioni non siano aumentate nella zona potrebbe essere dovuto al tipo di aborto « terapeutico» a cui alcune donne si sono sottoposte temendo gli effetti; d'altra parte nulla si puo dire su quelle che abortirono segretamente all'estero. Ma dei 30 abort! ufficiali, che furono esaminati dal Prof. Gropp della Societa Europea di Teratologia, 4 erano di donne di zona A, di cui 3 esposte per 14 giorni prkria dell'evacuazione. 176 �Nessuna malformazione e stata trovata nei loro embrioni (Rehder et all., 1978). Percio, nonostante alcune incertezze intrinseche alia diagnosi embriologica di malformazione, si puo concludere che almeno 8 gravidanze in zona A non presentavano nessuna malformazione. IV. Abortivita spontanea Per valutare i possibili effetti dell'inquinamento da TCDD sulla frequenza degli aborti spontanei si stanno seguendo due linee di indagine: la prima assume come fonte di informazione le denunce di aborto spontaneo che i medici inviano al Medico Provinciate, la seconda Integra tale fonte con una speciale ricerca sulle schede ospedaliere di ammissione/dimissione. II primo studio consente il confronto con i dati regional! e nazionali, quando disponibili, mentre il secondo costituisce un'indagine ad hoc. La Tab. 11 mostra i tassi di abortivita per 100 gravidanze, per.anno. Tali tassi fluttuano dal 1973 al 1977. Nel 1977 essi sono costantemente piu elevati che nel 1976: tuttavia sono inferior! o simili a quelli degli anni precedenti. Non e agevole interpretare questq aumento che potrebbe essere influenzato da una migliore sollecitudine, da parte dei medici, nella notificazione. Infatti 1'aumento, per altro piuttosto limitato, si verifica in itutti gli 11 Comuni. La figura 2 mette a confronto i dati esposti con quelli di Milano e della Lombardia. L'andamento dei tassi della zona inquinata e molto simile a quello di Milano e della Lombardia, i quali sono sempre piu elevati fino al 1976. Nel 1977 si assiste al gia citato incremento dei tassi nella zona inquinata, ma tuttavia 1'incremento di notificazioni non permette che il tasso superi il livello rilevato a Milano ed in Lombardia. Per quanto riguarda la seconda linea di ricerca, 1'obiettivo e quello di rapportare gli aborti spontanei di un certo periodo con il totale dei concepimenti avvenuti nello stesso periodo di tempo. Preganncy loss Rate(PLR) 1 +aborti(G+F+M) ; x 100 ~ nati vivi+natimorti(L+A+S)+ aborti(G+F+M) = I dati sui nati vivi ed i nati morti provengono dalle anagran' comunali e dalle schede ospedaliere. Gli aborti terapeutici sono esclusi sia dal numeratore che dal denominatore del tasso. Tale.sistema di raccolta dei dati e stato 1 G = gennaio; F = febbraio; M = marzo; L = luglio; A = agosto; S = settembre. 177 �possibile solo a partire dal 10-7-76: dopo la data dell'incidente ICMESA, infatti, le schede p&pedaliere relative ai soggetti domiciliati nell'area C.S..Z Brianza di Seveso vengono archiviate separatamente da tutte le altre. I dati sono stati esaminati manualmente perche nel calcolatore regionale, che opera piu con criteri amministrativi che epidemiologici, i dati non sono registrati nominativamente. La Tab. 12 mostra i PLR trimestrali dal luglio 1976 al dicembre 1977. Nei Comuni con oltre il 50% degli abitanti in zona inquinata, i tassi mostrano un incremento nel quarto trimestre 1976 per poi ridiscendere nei trimestri successivi. Nelle citta con circa il 20 % degli abitanti in zona inquinata, i tassi presentano un incremento fino al primo trimestre 1977 cui segue una diminuzione in quelli successivi. Negli altri 7 comuni 1'andamento e simile. Non e facile interpretare questi dati, anche perche non si dispone di informazioni anteriori alia data dell'incidente. Tra 1'altro sara difficile ottenere queste informazioni a causa deH'impostazione del sistema informativo delle schede ospedaliere. Inoltre, anche se le difficolta fossero superate, non si potra risalire oltre il primo gennaio 1976 data di inizio della sistematica raccolta delle schede di ammissione/dimissione in Lombardia. Attualmente si sta cercando di giungere ad una piii precisa definizione dei livelli di esposizione. La Tab. 13 mostra i PLR per area di inquinamento (zona B, terza fascia ed altre zone): i dati della zona A sono stati esclusi per il piccolo numero di gravidanze. I PLR di zona B sono sempre piii alti che in altre zone. Solo nel terzo trimestre del 1977 i tassi presentano differenze statisticamente significative (P < 0.005). Tuttavia, le fluttuazioni dei tassi nella zona B, nei vari trimestri, non hanno messo in luce differenze statisticamente significative. V. Tassi di natalita e. di mortalita generica I dati sulle nascite e le morti vengono forniti dalle anagrafi comunali aH'Ufficio del Medico Provinciale. I tassi sono calcolati per anno e per 1000 abitanti. La Tab. 14 mostra i tassi di natalitk dal 1973 al 1977. Essi sono forniti per 3 gruppi di Comuni che differiscono tra loro per la quota di abitanti in area inquinata. Tali tassi sono in generale decremento dal 1973 al 1977. Nella fig. 3 il decremento e molto evidente nel 1976, soprattutto nei due Comuni con oltre il 50% delle persone in zona inquinata. La riduzione della natalita si verifica con grande evidenza dei Comuni piu inquinati, probabilmente, a causa della campagna di controllo delle na178 �scite intrapresa dalle Autorita per circa un anno a partire dal luglio 1976. La fig. 4 mostra i tassi di natalita per le 4 e le 7 citta, per la Lombardia e 1'Italia. Nelle aree inquinate i tassi sono in generale piii elevati che in Lombardia ed in Italia. II fenomeno piu interessante si verifica nel 1977 quando la natalita nelle aree inquinate presenta un marcato decremento rispetto agli anni precedent!. Per quanto riguarda la natalita, si e in grado per ora di fornire solo tassi generici. Finora e stato impossibile ottenere tassi specific! per cause di morte, sesso ed eta a causa della mancanza di informazioni specifiche. Tuttavia, e in corso un programma di ricerca per ottenere, per il passato, tassi di mortalita per eta e sesso, mentre quelli per causa di morte saranno possibili solo d'ora in avanti. La Tab. 15 mostra i tassi generici di mortalita per anno, per i 3 gruppi di Comuni. Si possono osservare andamenti diversi dei tassi a Cesano Maderno e Seveso, che hanno piii del 50 % di abitanti nelle aree inquinate. I tassi sono in creseita a Cesano Maderno fino al 1975 per poi scendere nel 1976-1977. A Seveso invece essi decrescono fino al 1975, presentano un incremento nel 1976, per scendere di nuovo nel 1977. Nei Comuni con circa il 20 % di abitanti in zona inquinata (Desio e Meda) i tassi sono irregolari con modeste variazioni. Negli altri 7 Comuni i tassi di mortalita sono stabili se si eccettua un incremento nel 1976. La fig. 5 mostra gli stessi dati disaggregati per i 4 e i 7 Comuni. Si verifica un incremento dei tassi di mortalita nel 1976: tale incremento ha fatto sorgere qualche sospetto per una sua possibile associazione con 1'inquinamento da TODD. Tuttavia, la disaggregazione semestrale dei tassi (Tab. 16) mette in luce che Fincremento e generalmente a carico del primo trimestre dell'anno, anteriore aH'incidente del 10 luglio. Tale fenomeno si verifica in tutti gli 11 Comuni ed in partieolare a Seveso. Esso si ripete nel 1977 se si esclude il caso di Seveso dove il tasso e piii alto nel secondo semestre. La fig. 6 mette in relazione i tassi generici di mortalita nei 4 e 7 Comuni con quelli dell'Italia e della Lombardia. In Italia e in Lombardia i tassi sono sempre piii elevati che nelle aree inquinate. Inoltre, in Lombardia si verifica lo stesso moderato incremento dei tassi osservati nelle aree inquinate. In conclusione, la natalita ha presentato un xnarcato decremento nel 1977 probabilmente a causa della campagna di controllo delle nascite; mentre i tassi di mortalita, stando almeno ai dati finora a disposizione, non sembrano essere stati influenzati daH'inquinamento da TCDD. 179 �VI. Specifici programme di ricerca Specific! programmi di ricerca sui problem! immunologici, neurologici e citogenetici sono stati affidati a gruppi di specialist!: finora si sono avuti solo rapporti parziali che vengono di seguito riferiti. Immunologia: 45 bambini che vivevano in zona A (21 di essi con cloracne « precoce ») sono stati esaminati per saggiare la loro risposta immunitaria, in confronto con gruppi non esposti di controllo eseguendo un « matching » per eta. 11 progetto e iniziato nel settembre 1976 ed i test sono stati ripetuti 3 volte ad intervalli di 4 mesi. Secondo la valutazione statistica dei dati, non sono state dimostrate differenze significative tra i bambini esposti ed i controlli (Sirchia et al., 1978). Neurologia: 1'esame strumentale di gruppi di persone ha messo in luce piii alte quote di alterazioni neurologiche subcliniche di causa ignota in zona A che in zona B ed R (in particolare riduzione delle velocita di conduzione). Tale reperto e confermato dalle osserva/ioni eseguite nel 1978. Non e stata trovata alcuna associazione tra lesioni cutanee e danni neurologici. fi in corso un'attenta valutazione di questi reperti (Boeri et al., 1978). Test citogenetici: sono stati condotti su linfociti di sangue periferico stimolati con fitoemagglutinina, ottenuti da 125 persone di zona A, 59 operai dell'ICMESA e su 69 controlli. La frequenza di gaps, breaks e riarrangiamenti non e significativamente diversa nei vari gruppi, ne tra le persone con cloracne e senza cloracne .Tuttavia, negli operai ICMESA, negli abitanti di zona A e nelle persone con cloracne e stata osservata una piu alta frequenza di aberrazioni cellulari totali (Morganti et al., 1978). Le ricerche immunologiche, neurologiche e citogenetiche sono tuttora in corso per verificare se qualche alterazione apparira col tempo. Conclusioni Quanto esposto costituisce un primo rapporto su alcuni punti particolari della ricerca affrontata dal gruppo di lavoro della Regione Lombardia. Gli sforzi congiunti, partiti alia fine di luglio 1976, e basati su di un piano sviluppato non solo per esigenze di conoscenze epidemiologiche ma anche per rispondere all'urgente domanda di assistenza sanitaria, di aiuto e di prevenzione che saliva dalla popolazione interessata, hanno trovato immediatamente grandi difficolta. Gli ostacoli sono stati molti e grandi, dalla disponibilitk di informazioni inadeguate di natura demografica e dalla mancanza di organizzazione delle strutture local! di sa180 �nita pubblica; dalla lotta politica pro o contro la disposizione di indurre abort! sulle donne gravide e da un'infinita di soluzioni senza senso per determinare 1'inquinamento proposte da molti cosiddetti « scienziati» provenienti anche dall'estero; e per finire con la sempre piu diffusa resistenza della popolazione a collaborare con il piano di sorveglianza. Tuttavia non tutti i dati sono disponibili per dipingere un quadro definitive degli eventi sanitari seguiti all'incidente del 10 luglio 1976. In parte essi sono perduti per sempre, in parte sono stati raccolti ed accumulati ma la loro elaborazione e stata ritardata dalla mancanza di operatori e dalla necessita di rivolgersi ad attivita piu urgenti. L'analisi sistematica e 1'elaborazione dei dati e partita solo all'inizio del 1978 quando il gruppo di lavoro a Seveso e stato completato. L'interpretazione dei dati presentati non sembra per ora indicare 1'insorgenza di importanti eventi nel campo delle malformazioni, degli aborti, della natalitk e della mortalita (tassi generici). £ difficile dire se questo deve essere attribuito ad una esposizione a TCDD di per s6 limitata oppure all'efficacia delle misure sanitarie immediatamente prese, compresa 1'evacuazione degli abitanti di zona A. Per quanto riguarda la cloracne, per lo meno i casi piu gravi <«precoci») sono stati trovati tra gli abitanti di zona A (o tra quelli die vi si trovavano al momento del1'incidente); nonostante le raccomandazioni di rivolgersi ai medici, non sono stati reperiti casi in zona B e solo uno in zona R, il quale aveva una storia di contatto con la zona A. I casi « tardivi » (molto meno gravi) sono stati diagnosticati per lo piti durante uno screening, ma la loro distribuzione non e confinata alle zone A e B: essa copre anche la zona R e 1'area cosiddetta non (A, B, R) con una prevalenza maggiore nella zona R di Seveso e Meda, molto piu vicina alia zona A che alia zona B. Tale mancanza di sovrapposizione della cloracne con la mappa deH'inquinamento da TCDD sul terreno e oggetto di attenta valutazione attraverso 1'esame dei questionari-intervista somministrati ai soggetti con cloracne. A parte il fatto che gli abitanti della zona R di Seveso e Meda hanno avuto, dopo 1'incidente e prima dell'evacuazione, facile accesso e contatto con la zona in seguito definita zona A, c'e la possibilita che il 10 luglio 1976 la nube abbia interessato 1'atmosfera di un'area piu vasta di quella delimitata sulla base dei livelli di TCDD determinati sul terreno. Cio sara chiarito solo quando il reattore ICMESA, attualmente sotto sequestro giudiziario, sara studiato con riferimento a quanto in esso contenuto. Sono necessari altri studi per chiarire il significato del1'atrofodermia e delle altre lesioni diagnosticate come si181 �mili ad esiti di cloracne e con insorgenza dal punto di vista anamnestico anteriore al 10 luglio 1976. Sono necessari ulterior! dati anche per 1'interpretazione del segni di interessamento neurologico che sono stati trovati con maggior frequenza negli abitanti di zona A che negli altri gruppi; e per la spiegazione del loro significato clinico e dell'apparente mancanza di correlazione con la cloracne. Infine, sebbene gli studi immunologici e citogenetici, su soggetti con e senza cloracne, non abbiano messo in luce finora alterazioni significative, c'e un generale accordo sull'opportunita .di continuarli dal momento che non si puo escludere che in futuro si possa presentare qualche anormalita. Riassunto Si riportano i primi dati su specific! problem! sanitari sollevati dall'incidente di Seveso del 10 luglio 1976. Sono stati diagnosticati 187 casi di cloracne, per lo piu in bambini: 50 nel periodo immediatamente successive all'incidente, gli altri piu tardi nel corso di 1 anno. Nella zona piu inquinata {zona A) sono stati trovati quasi tutti i casi di cloracne « precoce », ma la distribuzione territoriale del tassi di prevalenza della cloracne mostra qualche discrepan/a con la mappatura analitica del terreno; vengono discusse le interpretazioni di tali risultati. 38 malformazioni sono state diagnosticate nel 1977 (9 in zona A e B), piu che negli anni precedent!, ma ancora meno di quanto atteso in una popolazione « normale » ben controllata: non e stato osservato alcun clustering di tipi particolari di malformazioni. Gli aborti spontanei, valutati sia come tassi di abortivita che come pregnancy loss rates, mostrano variazioni irregolari e statisticamente non significative, senza particolare accordo con la mappatura analitica del terreno. Non sono state osservate differenze nei tassi di natality e di mortality in confronto ad aree vicine. Sono commentati anche alcuni dati che si riferiscono a ricerche mirate sui problem! neurologici, citogenetici ed immunologici. Vengono discussi i limiti del dati attualmente disponibili e sono anticipate alcune linee di ricerca. 182 �BIBLIOGRAFIA BOERI R., FILIPPINI G,, MASSETTO M., BORDO B,, CRENNA P., ZECCHINI A., Preliminary results of a neurological investigation of the population exposed to TCDD in the Seveso region. Incontro Italo-Polacco, Varenna (Como) 17-18 giugno 1978. CARRERI V., BURATTA A. (1976), Andamento epidemiologico della rosolia negli anni 1971-1975. Confronto con i casi di aborto e di nati malfortnati in Lombardia, Ann. Sclavo, 18, 714-19. FARA G.M. (1976), Preliminary data on the accident in Seveso. In: Round Table on the Seveso accident (M.A. Klingberg. Chairman). Proc. 5th Conference of the European Teratology Society (in press). FARA G.M., MARUBINI E. (1974), Monitoring Birth Defects: an Italian Project. Proc. 3 rd Conference European Teratology Society. Abstract in Teratology, 10, 309. MORGANTI G., Relazione conclusiva sull'attivita di ricerca clinica nel settore genetico, Milano 31-7-1978. MODLIN J.F., HERRMANN K., BRANDLING-BENNET A.P., EDDINS D.L., HAYDEN G.F. (1976), Risk of Congenital abnormality after inadvertent Rubella Vaccination of Pregnant Women, New Engl. J. Med., 294, 972-74. REHDER H., SANCHION: L., CEFIS F., GROPP A. (1978), Pathologisch-embryologische Untersuchungen an Abortus-fallen im Zusammenhang mit dent Seveso-Unglilck, Schweiz. med. Wschr. 108, 1617-25. SIRCHIA G., Relazione riassuntiva sull'attivita di ricerca clinica nel settore immunologico, Milano 31-5-1978. Tab. 1 - Distribuzione delle concentrazioni di TCCD (pig/ m2) nel terreno delle zone A, B, R. Campioni di terreno analizzati con it metodo GC-MS (dati -forma dalla Regione Lombardia, Piano Operative Zona Area (ha) Valori di TCDD in |ig/mq media A A A A A A A A B R tot 1 2 3 4 5 6 7 80.3 10.7 580.4 5.1 421.1 9.2 350.5 7.2 134.9 16.3 62.8 14.0 29.9 17.8 15.5 269.4 3.0 1430.0 0.9 (2) max 5447 1700 2015 902 427 270 91.7 43.8 9.7 Campioni negativi (1) N. % 306 51 19 34 26 50 61 65 106 449 12 1 0 3 3 2 2 1 26 308 Ouantita "• di TCDD T sul terreno piom (gr.) cam 3.9 1.9 0 8.8 147.5 62.1 26.5 32.2 11.5 9.7 4.0 3.2 1.5 10.02 24.5 68.6 4.1 2.7 8.0 8.5 (1) valore < 0.75 ug/m5 (2) solo 950 ha mappati 183 �Tab. 2 - Distribuzione degli Zona Comuni Zona A Zona B Zona R Zone A, B, R Zona non A, non B, non R Totale per Comuni Totale C.S.Z. 5.656 13.037 19.571 36.838 75.102 Barlassina Lentate Meda Seregno 72 72 < 62 — 4.017 4.079 5.584 13.037 15.492 36.838 2 Bovisio M. Cesano M. Seveso Varedo 668 2.736 628 167 14.991 7.945 167 17.727 9.241 11.058 16.072 7.734 11.841 11.225 33.799 16.975 11.841 73.840 Desio Muggio Nova 4.608 — 1.373 4.737 5.981 3 27.030 18.690 19.467 33.011 18.690 19.467 71.168 31.800 37.267 182.843 1 E C.S.Z. 1-2-3 730 — 220.110 �Tab. 3 - Dati di doracne (n. e X 1000 abitanti) per zona d'inquinamento. (1) Cloracne (2) Cloracne sett.-dic. 76 feb.-apr. 76 « precoce » « tardiva » Zone d'inquinamento Cloracne (1) + (2) N. Zona A ZonaB Seveso Meda Cesano M. Desio Seveso Meda Cesano M. Desio Altri Comuni ZonaR ZonaR ZonaR ZonaR Zona non Zona non Zona non Zona non XlOOO N. XlOOO N. XlOOO 46 0 1 63.01 15 9 28 20 13 2 13 14 8 5 10 20.55 1.90 3.52 4.98 0.87 0.43 1.68 0.90 0.50 0.18 83.56 1.90 3.65 4.98 0.87 0.43 1.68 0.90 0.50 0.18 d (A, B, (A, B, (A, B, (A, B, R) R) R) R) Totale 0 0 0 0 0 0 3 0,13 , 50 61 9 29 20 13 2 13 14 8 5 13 187 137 Tab. 4 - N. e percentuale di soggetti 0-14 anni con lesioni dermatologiche [zona A, B, R, non (A, B, R)] Zona A Zona B Zona R (1) Cloracne, sett.-dic. 76 ( « precoce ») (2) Cloracne feb.-apr. 77 (3) Cloracne d) + (2) (5) Totale dei soggetti 0-14 anni (**) o/o 31 14.5 0 0 11 5.1 8 0.5 63 42 2 19.6 0.9 8 7 0.5 0.5 63 38 214 — N. 1.68 Zona non (A, B ,R) N. °/o 0 0 0 0 0.7 46 0.1 0.7 0.4 46 44 0.1 0.1 8,680 48,263 (*) Atrofodermia febbraio-aprile 1977 + lesione dermatologiche antecedent! 11 10 luglio 1976; + atrofodermia antecedente il 10 luglio 1976. (**) Popolazione 0-14 anni al 31 dicembre 1976. Tab. 5 - Cloracne {!) + (2) in soggetti 0-14 anni. Rischio relative per coppie di gruppi (zone), errore standard e limiti di confidenza al livello di probabilita del 95 % Rischi Relativi (RR) E.S. Limiti di confidenza al 95 °/o Inferiore A A A R B R vs vs vs vs vs vs B = 44.6 D 33.4 non (A, B, R = 255.9 B = 1.33 non (A,B, R) = 5.7 non (A,B, R) = 7.7 0.39 0.21 0.23 0.38 0.38 0.19 Superiore 20.6 22.0 164.1 0.6 2.7 5.2 96.5 50.8 339.1 2.8 12.2 11.2 185 �Tab. 6 - Malformaizoni nelle aree interessate doll'incident e ICMESA e in Italia dal 1972 al 1978 (I-VI) Anno Seveso + Cesano Meda + Desio Altri 7 Comuni Italia 1.8 1972 1/1712 or 0.58 %. N.A. 1973 1/1812 or 0.55 &, N.A. 1.6 1974 1/1721 or 0.58%, N.A. N.A. N.A. N.A. 3/1630 (1.84 %,) 15/1529 (9.81) 10/716 (13.97) N.A. 1975 2/1603 or 1.24& 1976 0/754 1977 7/550 (12.72) 5/298 (16.7) 1978 (I-VI) 1/825 (1.212&) 16/695 (23.02) 7/321 (21.8) N.A. N.A. N.A. = Non ancora disponibile Tab. 7 - Malformazioni (%) in Lombardia e nelle sue provincie. Dati per 1970-1975: Carreri e Buratta {1976). Anni 1976-1977: per cortesia del Dott. V. Carreri, Assessorato alia Sanita, Regione Lombardia (dati non pubblicati) Provincie 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 Brescia Bergamo Como Cremona Mantova Milano Pavia Sondrio Varese 4.01 3.08 3.82 7.21 1.16 0.74 6.03 3.09 1.80 4.75 3.37 4.11 6.54 3.97 2.00 3.73 3.02 1.73 4.33 2.41 5.64 4.17 0.59 3.08 N.A. 3.12 1.51 4.91 1.97 5.52 6.20 1.75 3.49 4.01 2.09 1.92 4.40 3.44 4.56 2.09 2.22 3.44 5.46 1.79 2.20 3.62 5.02 5.61 5.60 1.94 3.86 4.38 3.31 2.82 3.70 5.14 6.39 6.44 1.38 4.13 5.59 2.07 1.74 3.14 3.62 6.50 6.93 3.84 4.99 7.48 6.02 4.45 Lombardia 2.25 2.94 3.01 3.52 3.50 4.01 4.15 4.85 Italia 1.9 1.8 1.8 1.6 186 �Tab. 8 - Tipi di malformazione osservati al momenta della nascita durante gli anni 1976, 1977, 1978 negli 11 Comuni sotto controllo Tipo di malformazione 1976 Anno 1977 Totale 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 8 1 1 1 2 2 1 10 1 2 1 3 0 2 0 0 0 4 Agenesia poknonare Anencefalia Atresia condotto uditivo Cardiopatia congenita Estrofia vescicale Gastroschisi Idrocefalo Ipospadia Malformazione addominale Malformazione anale Malformazione podale Meningocele e mielemeningocele Neoplasia Osteoegnesi imperfetta Sindattilia Palatoschisi Trisomia 21 Ernia inguinale Anomalia degli ureteri e vescica Polidattilia Piede torto Altre malformazioni delle estremita Altre malformazioni organi senso Altre anomalie organi genitali maschil Atresia orecchio esterno Labbro leporino Ernia diaframmatica Capezzoli soprannumerari 38 n 0 0 0 0 0 0 0 1978 1 0 0 15 0 0 0 4 0 n 7 5 0 0 0 2 2 1 1 3 0 4 1 1 2 2 1 1 53 Tab. 9 - Malformazioni/nascite per zone inquinate e per anno [1976-1978 (7-V7)] Anni (mesi) 1976 (VII-XII) 1977 Zona A Zona B Zona R 0/2 0/29 0/221 0/4 0/66 1978 (I-VI) O/... I/... 9/376 (23,93 %,) 5/... 3 C.S.Z. (non A, B, R) 1/1280 (7,8 %,) 29/2328 (12,45 %,) 16/... Ammettendo un tasso di malformazioni di zona B uguale a zona R ci si dovrebbe attendere 1.5 •*- 0.7 oppure da 0,8 a 2,2 malformazioni su 66 nati (P < 0.05). 187 �Tab. 10 - Probability di alcun caso di malformazioni net 1977 in zona A e zona B ammettendo alcuni ipotetici livelli d'incidenza {adattato da Modlin e al, 1976) Zona A Zona B Malf. osservate 0 6 N. nati 1977 4 66 Zona A Zona B ipotetici di malformazioni ( x 100) N. casi di malt, attesi Probabilita di nessuna malfor. N. casi di malf. attesi Probabilita di nessuna malfor. 2.4 5.0 10.0 20.0 50.0 0.096 0.2 0.4 0.8 2.0 0.907 0.815 0.660 0.410 0.060 1.6 3.3 6.6 13.2 0.201 0.034 0.001 4x10-' Tab. 11 - Tassi d'abortivita spontanea (x 100 gravide) dal 1973 al 1977 Comuni Anni 1974 1975 1976 1977 9.55 9.76 10.04 10.13 10.19 12.34 10.57 10.81 9.01 12.31 10.91 10.88 10.89 Cesano M. Seveso Desio Meda Totale 4 Comuni Altri 7 Comuni Totale 11 Comuni 1973 10.15 10.90 10.55 10.45 9.64 10.01 9.54 10.11 9.74 11.38 11.81 11,63 Tab. 12 - Pregnancy loss rates (PLR) per trimestre dal luglio 1976 al dicembre 1977 Lugl.sett. 1976 Comuni Cesano M. Seveso Desio Meda Altri 7 Comuni A P R A P R A P R Ott.dic. 1977 Apr.gin. 1977 Lug.sett. 1977 Ott.dic. 1976 Gen.mar. 1977 27 164 16.5 18 200 9.0 50 427 11.7 30 141 21.3 26 187 13.9 58 414 14.0 21 188 11.2 33 208 15.9 84 462 18.2 21 171 12.3 27 197 13.7 59 418 14.1 24 186 12.9 25 198 12.6 44 423 10.4 25 186 13.4 32 237 13.5 66 •543 14.8 A = aborti; P = concepimenti; R = PLR 188 �Tab. 13 - Pregnancy loss rates (PLR) per zone inquinate e per trimestre dal luglio 1976 at dicembre 1977 Lugl.sett. Ott.die. Gen.mar. Apr.giu. Lug.sett. Ott.die. A P R A P R 3 27 11.1 19 138 13.7 4 18 22.2 5 29 17.2 8 28 28.5 17 104 16.3 15 118 12.7 17 135 12.5 10 32 31.2 16 140 11.4 4 29 13,7 20 144 13.8 A P R 74 670 11.0 94 632 14.8 119 713 16.6 81 621 13.0 67' 634 10.5 99 691 14.3 Comuni 1976 Zona B Zona R 3... CSZ non A, B, R 1976 1977 1977 1977 1977 A = aborti; P = concepimenti; R = PLR Tab. 14 - Tassi di natalita (x 1000) dal 1973 al 1977 Anni 1973 1974 1975 1976 1977 Cesano M. Seveso 18.78 17.51 14.86 13.62 10.94 Desio Meda 17.44 16.63 16.54 15.77 13.20 Comuni Totale 4 Comuni 18.21 17.07 17.51 15.36 12.10 Altri 7 Comuni 17.68 17.15 16.68 14.14 13.22 Totale 11 Comuni 17.93 17.11 16.22 14.72 12.66 Tab. IS - Tassi grezzi di mortalita (X 1000) dal 1973 al 1977 Anni Comuni 1973 1974 1975 1976 1977 Cesano M. Seveso Desio Meda 6,28 9.18 8.92 8.48 6.65 7.50 8.27 7.72 7.13 6.83 8.86 8.33 7.07 '9.55 9.05 8.25 6.51 7.72 7.69 8.71 Totale 4 Comuni 8.00 7.51 7.86 8.33 7.51 Altri 7 Comuni 7.91 7.94 7.80 8.36 7.69 Totale 11 Comuni 7.95 7.73 7.83 8.35 7.61 189 �Tab. 16 - Tassi grezzi di mortalita semestrale (X 1000) dal 1976 al 1977 Anni Gennaiogiugno Luglio die. Gennaio- Gennaio- Luglio- Gennaiodie. giugno die. die. Cesano M. Seveso Desio Meda 3.64 5.66 5.16 4.38 3.43 3.89 3.88 3.86 7.07 9.55 9.05 8.25 3.57 3.65 4.14 4.43 2.94 4.06 3.54 4.28 6.51 7.72 7.69 8.71 Totale 4 Comuni 4.60 3.73 8.33 3.93 3.58 7.51 3.88 3.81 7.69 3.91 3.70 7.61 Altri 7 Comuni 4.45 3.91 8.36 Totale 11 Comuni 4.52 3.83 8.35 190 �t ,/SEVESO CESANO UAflFDU MADERNO \ Illllllllll Zona A « M | Zona B | Zona R 0 400 m. FIGURA 1 - Mappa delle zone contaminate dell'area di Seyeso. 191 �—— — •— —*— -O- 1973 Comuni Comuni Milano Lombardia 1974 1975 I97B 1977 FIGURA 2 . Tasso d'abortivitcl (x 100 gravidanze) dal 1973 al 1977. 20 \ \ Cesano e Seveso Desio e Meda Altri comuni 1973 1974 1975 197G Luglio 1977 10 FIGURA 3 - Tassi di natalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 192 �4 Citta 7 Citta Italia Lombardia 1973 1974 1975 1978 1977 FIGURA 4 - Tassi di natalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 10 — 4 Comuni ——— 7 Comuni 1973 1974 1975 1976 1977 FIGURA 5 - Tassi grezzi di mortalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 193 �1 4 Comuni -—— 1 Comuni -•- Italia X Lombardia 1973 1974 1975 197E 1977 FIGURA 6 - Tassi grezzi di mortalita (x 1000) dal 1973 al 1977. 194 �DISTRIBUZIONE DEI CASI DI CLORACNE NELL'AREA DI SEVESO IN SEGUITO AD INQUINAMENTO DA TCDD (2,3,7,8 TETRACLORODIBENZO-p-DIOSSINA) a cura del Programma operative n. 2 (Sanita) dell'Ufflcio speciale di Seveso (marzo 1979) DEL CORNO G., FAVARETTI C., CARAMASCHI F., GIAMBELLUCA S.E.'; MONTESARCHIO E.2; BONETTI F., VOLPATO C.3. 1 2 3 4 Epidemiologi. Ricercatore operative. Coordinatore dei Servizi Pediatrici. Dirigenti del Programma Sanitario. ��1. Premessa Tra le manifestazioni piii tipiche e diffuse osservate in soggetti coinvolti in episodi di inquinamento da TCDD sono a tutt'oggi da annoverare alterazioni di vario tipo ed entita a carico della cute. Soprattutto la cloracne, descritta per la prima volta da Herxheimer (1899) e, successivamente, segnalata in vari episodi di intossicazione in addetti alia produzione industriale di sostanze nocive, costituisce un quadro dermatologico tipico dovuto al1'azione di alcune categoric di composti clororganici (PCB, PCF, TCP) o di loro impurezze (diossine). Dal punto di vista clinico, la cloracne e una manifestazione caratterizzata dalla presenza di comedoni di grandezza variabile e di cisti cornee a distribuzione simmetrica, di regola non associata a fenomeni infiammatori, localizzata elettivamente ai lati del volto con inizio dalle regioni temporali, causata dall'eliminazione di prodotti clorati attraverso 1'apparato pilosebaceo. In casi particolarmente gravi le manifestazioni possono localizzarsi in altre sedi e presentare fenomenologia infiammatoria o pustolosa (Puccinelli, comunicazione personale). Episodi di manifestazioni cloracneiche in lavoratori del1'industria sono riferiti da Bauer et al. 1961; Bleiberg et al. 1964; Carter et al. 1975; Dugois et al. 1968; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jensen e Walker 1972; Jirasek et al. 1973, 1974; Kimming e Schulz 1957; Oliver 1975; Poland et al. 1971; May 1973; Taylor et al. 1974, 1977. In alcuni casi 1'esposizione ai tossici dur6 per anni; tra esposizione e prime manifestazioni cutanee furono osservati dei periodi di latenza con una forte variability individuale; numerose lesioni risultarono resistenti a qualsiasi terapia e gli esiti si evidenziarono con ritardi di anni dalla comparsa dei primi segni (May 1973; Bauer et al. 1961; Jirasek et al. 1973, 1974). Accanto alia caratteristica patologica dermatologica, questi ed altri autori riferiscono alterazioni, di vario tipo ed entita, a carico di numerosi organi ed apparati quali: nervoso, gastroenterico, respiratorio, cardiaco, ecc... In questo articolo viene descritta e studiata la distribuzione delle lesioni dermatologiche osservate su un ampio territorio (9.285 ettari) della Regione Lombardia, parte 197 �T il CESANO MADERNO BOVISIO Zona A Zona | B _] Zona R 0 400 m. FIGURA 1 - Mappa delle zone contaminate dell'area di Seveso. 198 �del quale fu direttamente coinvolto nell'incidente del1'ICMESA di Seveso avvenuto il 10 luglio 1976. Com'e noto, un guasto nell'impianto di produzione di TCP dell'industria chimica ICMESA, situata a 20 km circa a nord di Milano, causo 1'inquinamento di una vasta area a sud-est dell'impianto. In seguito a sistematici dosaggi della TCDD in campioni di terreno, fu definita 1'entita e 1'estensione della contaminazione e si stabilirono j confini di tre zone con differenti livelli di inquinamento. La fig. 1 mostra le delimitazioni di queste tre zone: . — la zona A (80.3 ettari), che risulta la piu inquinata, fu suddivisa in sette sottozone (da Al a A7), di cui la Al e confinante con la ditta ICMESA; — la zona B (269.4 ettari) costituita da una parte del territori comunali di Cesano Maderno, Seveso, Desio e con livelli di inquinamento mediamente inferiori a. zona A; — la zona R (o zona di « rispetto », con un'area di 1.430 ettari) che circonda le due zone precedent! e presenta una distribuzione discontinua del contaminante con concentrazioni relativamente basse di TCDD. E stata individuata, all'interno della zona A, una porzione di territorio a massimo livello di inquinamento e sono stati identificati gli eventual! casi di cloracne ivi resident!. Questa zona, che comprende un gruppo di vie appartenenti alle zone Al, A2 e A3, fu definita come zona A max e la sua delimitazione stradale con relativi numeri civici e illustrata in fig. 2. 199 �FIGURA 2 - Rappresentazione grafica delle vie della zona Amax e di una parte delle delimitazioni territoriali delle zone A, B, R. Legenda Limite zona A, Limite zona B; Limite zona R • Limiti confini comunali Vie con abitazioni di zona Amax (coincidente, con buona approssimazione con le zone Al, A2, A3 Nord) Cotnune di Meda : Zona Al 1) Via Privata Icmesa 22, 41, 43; 2) Via Certosa 3, 10, 123) Via Vignazzola 53, 55, 71, 79. Comune di Seveso: Zona A2 4) Via Grossi 2. Zona A3 Nord 5) Via Porta 3, 8, 24, 30, 34, 36, 38, 40, 41, 44, 50, 52, 54, 58, 60, 62; 6) Via De Amicis 3, 5; 7) Via Fogazzaro 5, 7, 9. 200 �La Tab. 1 riporta: 1'area delle zone interessate, i valori medi ' e massimi di concentrazione di TCDD nel terreno per singole zone e sottozone, il numero di campioni raccolti e quelli risultati negativi {concentrazione < 0.75 Hg/mz), oltre ad una stima della quantita di TCDD caduta sul terreno. Le tre zone sopracitate fanno iparte, a loro volta, di un territorio piu ampio costituito da undici Circoscrizioni Comunali e in cui 1'organizzazione e la gestione di numerosi attivita afferent! al Piano di Sorveglianza Sanitaria per le zone colpite sono affidate ai Consorzi Sanitari di Zona Brianza di Seveso 1, 2, 3. La Tab. 2 riporta il numero di abitanti dei tre Consorzi Sanitari suddivisi per Comune di residenza e per zona di appartenenza. I dati sono stati forniti dalle rispettive Anagrafi Comunali e sono aggiornati a tutto il 31-12-1976. Non e stato sinora possibile acquisire il dato sulla popolazione residente al luglio 1976 e distinto per classi di eta (v. nota di Tab. 2); pertanto, per alcune statistiche relative alia classe d'eta 0-14 anni si sono utilizzate stinae della popolazione al dicembre 1976.' Scopo di questo articolo e di giungere ad una piu corretta definizione di aree a differente livello di rischio attraverso 1'integrazione della rnappatura analitica del terreno con la distribuzione territoriale del casi di cloracne, che costituiscono un sensibile indicatore di esposizione al tossico. Oltre ad un'analisi sulle caratteristiche di tale distribuzione, viene eseguito un tentative per stabilire una possibile associazione fra manifestazioni cloracneiche e grado di inquinamento del terreno. Tab. 1 - Distribuzione delle concentrazioni di TCDD m1) nel terreno delle zone A, B, R. Campioni di terreno analizzati con il metodo GC-MS {dati forniti dalla Regions. Lombardia, Piano Operative Zone Area (ha) Valori di TCDD in ng/mq media A tot. Al A2 A3 A4 A5 A6 A7 B R 80.3 10,7 5.1 9.2 7.2 16.3 14.0 17.8 269.4 1430.0 (2) max 580.4 5447 421.1 1700 350.5 2015 902 134.9 62.8 427 29.9 270 15.5 91.7 3.0 43.8 0.9 . 9.7 n. campioni 306 51 19 34 26 50 61 65 106 449 n. o/o Quantita di TCDD sul terreno (gr) 12 1 0 3 3 2 2 1 26 , 308 3.9 1.9 0 8.8 11.5 4.0 3.2 1.5 24.5 68.6 147.5 62.1 26.5 32.2 9.7 10.02 4.1 2.7 8.0 8.5 Campioni negativi (1) (1) valore < 0.75 (2) solo 950 ha mappati 201 �Tab. 2 - Disaggregazione degli abitanti del 3 C.S.Z. per Comune di residenza. e per zona C.S.Z. Comuni C.S.Z. 1 Barlassina Lentate Meda Seregno 62 C.S.Z. 2 Bovisio M. Cesano M. Seveso Varedo 668 C.S.Z. 3 Desio Muggi6 Nova Totale C.S.Z. 12-3 Zona A Zona B Zona R Zona Zone A, B, R non B,non A, non R Totale per Comuni Totale C.S.Z. 72 — 730 72 4.017 4.079 5.584 13.037 15.492 36.838 5.656 13.037 19.571 36.838 75.102 2.736 628 167 14.991 7.945 167 17.727 9.241 11.058 16.072 7.734 11.841 11.225 33.799 16.975 11.841 73.840 1.373 4.608 5.981 27.030 18.690 19.467 33.011 18.690 19.467 71.168 4.737 31.800 37.267 182.843 — 220.110 Nota: il numero esatto di abitanti dei tre C.S..Z al 10-7-76 non e stato mai rilevato per una serie di difficolt^ operative. Attraverso successive elaborazioni si e cercato di approssimare i ntuneri veri con delle stime, ottenendo, in alcuni casi, stime diverse per uno stesso dato di popolazione. Ai fini dell'analisi epidemiologies, tuttavia, le grandezze statistiche di uso tradizionale (frequenze relative, quozienti, tassi, ...), calcolate a partire dai valori disponibili per uno stesso parametro, non hanno manifestato variazioni apprezzabili (comunque contenute entro poche unita percentuali). S ritiene, pertanto, opportune avvertire che i numeri assoluti che figureranno in alcune tabelle sono da considerarsi approssimati, mentre le corrispondenti grandezze relative sono sufficientemente attendibili. �Nel presente lavoro non viene affrontata la valutazione delle informazioni ricavate da un questionario-intervista somministrato ai dermolesi, ne viene esaminata la documentazione clinica, raccolta dai servizi sanitari, riguardante quest! ste^si soggetti. Per una dettagliata analisi 'di questi dati si rjimanda, rispettivamente, agli articoli di Caramaschi et al. (1979) e Favaretti et al. (1979). Inoltre, un'ampia e dettagliata descrizione delle metodologie seguite i nella trattazione del diversi argomenti esaminati, nonche un'approfondita discussione sui principal! criteri conpscitivi che hanno guidato tali scelte metodologiche, sono esposte nel lavoro di Montesarchio et al. (1979). i 2. Popolazione In studio e metodi Le informazioni e i dati, che verranno in seguito esposti e discussi, sono stati raccolti dall'e'quipe dermatologica della I Clinica Dermosifilopatica dell'Universita di Milano (dir. Prof. V. Puccinelii), che opera nell'ambito del Piano di Sorveglianza Sanitaria e che e presente a Seveso con gli stessi operator! dal luglio 1976. Questa equipe ha visitato tutti i .casi di lesioni dermatologiche presentatisi spontaneamente agli ambulator! o selezionati attraverso uno screening sulla popolazione scolastica del tre Consorzi Sanitari di Seveso. I soggetti sono stati classificati dall'equipe dermatologica in rapporto al diverse quadro cutaneo manifestato o riferito anamnesticamente alia visita. Di seguito viene riportata la terminologia sistematica adottata:1 — soggetti con lesioni cutanee specifiche (cloracne); — soggetti osservati nel periodo febbraio-aprile 1977 (screening dermatologico) e successivamente definiti « negativi»; — soggetti con atrofodermia segnalata nel periodo febbraio-aprile 1977 (screening dermatologico); — soggetti con lesioni specifiche (cloracne e atrofodermia) insorte prima del 10-7-76. II -gruppo di soggetti con lesioni dermatologiche specifiche (cloracne) era costituito complessivamente da 187 individui alia fine della primavera 1977. Di questi, 164 erano, al 10-7-76, bambini di eta compresa fra 0 e 14 anni; mentre gli altri 23 erano adult! distribuiti nel seguente ordine: 19 in zona A, 1 in zona B, 1 in zona R, 1 in zona non A, non B, non R e 1 in altri Comuni. A questo riguardo occorre distinguere tra i casi di cloracne manifestatisi nel quadrimestre settembre-dicembre 1976 e quell! segnalati in epoca pi£i recente ma, soprattutto, accertati in seguito allo screening condotto nelle scuole, su bambini fino al 14° anno d'eta, dal febbraio all'aprile 1977. 203 �Tab. 3 - Distribuzione per sesso ed eta (.riferita al 10-7-76) delle mantfestazioni dermatologiche Classi d'eta 0- 4 5- 9 10- 14 15- 19 20- 24 25- 29 30- 34 35- 39 40- 44 45- 49 Cloracne sett.-dic. 1976 Cloracne febbr.-apr. 1977 f Segnalati allo screening e successiv. « negativi > Atrofodermia febbr.-apr. 1977 5 121 38 0 0 0 0 0 0 0 mf 16 277 99 1 0 1 0 0 0 0 m 0 17 3 0 0 0 0 0 0 0 f 3 m 11 156 61 1 0 1 0 0 0 0 137 230 164 394 20 m 6 6 4 2 1 1 0 0 0 mf 11 13 10 10 2 2 0 1 0 1 m 4 59 18 2 0 0 0 0 0 0 4 36 9 1 0 0 0 0 1 3 8 95 27 3 0 0 0 0 n f 5 7 6 8 1 1 0 1 0 1 20 30 50 83 54 mf 1 f Cloracne e atrofodermia ante 10-7-1976 14 2 0 0 0 0 0 0 0 mf 0 31 5 0 0 0 0 0 0 0 m 0 27 7 0 0 0 0 0 0 0 f 0 18 4 0 0 0 0 0 0 0 mf 0 45 11 0 0 0 0 0 0 0 16 36 34 22 56 0 �La Tab. 3 riporta la suddivisione per class! d'eta e sesso, della popolazione di dermolesi. L'analisi della distribuzione quantitativa nel territorio del casi di dermolesione e stata condotta calcolando delle frequenze relative per Comune di residenza e per zona di appartenenza dei soggetti. Si e ritenuto di utilizzare il termine di frequenza relativa perch£, in questa circostanza, e parso quello di piii facile ed immediata comprensione oltre che il piu adatto ad interpretare i fenomeni osservati. Non e stato possibile, come verra in seguito chiarito, calcolare dei tassi di incidenza n6 quasi mai ragionare in termini di prevalenza. Per quest'ultima, forse, un indice piu pertinente risulta 1'espressione della prevalenza periodale, che non implica necessariamente la conoscenza della data di insorgenza della malattia ma che, a rigore, necessita del dato della popolazione media nel periodo considerato. II termine di frequenza relativa va qui interpretato come 1'equivalente di « proportion » trattandosi di un rapporto di derivazione (la « massa » dei bambini 0-14 anni dei tre C.S.Z. e condizione di esistenza della « massa » dei bambini con cloracne). L'esistenza di un'associazione tra la diffusione del contaminante e la distribuzione territoriale dei casi di cloracne e stata ricercata attraverso 1'applicazione di opportune elaborazioni. A questo scopo e stato utilizzato il procedimento statistico per il calcolo di « trend linear! di frequenze e proporzioni» {Armitage, 1955) e si sono calcolati important! indici epidemiologici quali il rischio attribuibile (RA) e il rischio relative (RR). Quest'ultimo esprime, con buona approssimazione, 1'en? tita del rischio di presentare manifestazioni cloracneiche per il gruppo di soggetti appartenenti a una certa zona in confronto al gruppo di una seconda zona. 3. RISULTATI 3.1 Distribuzione delle lesioni dermatologiche Non e stato possibile recuperare, per buona parte dei casi, la data di insorgenza della patologia dermatologica a causa di una documentazione incompleta ed imprecisa. La Tab. 4, che riporta il numero e la percentuale di casi di cloracne con data di insorgenza accertata, dimostra I'impossibilita di disaggregare i casi secondo un criterio temporale che permetterebbe di calcolare, tra 1'altro, dei tassi di incidenza. 205 �Tab. 4 - Percentuali del soggetti con doracne di cui & ri•ferita la data di insorgenza nelle Relazioni del Servizio Dermatologico. niimpvn Casi con data dTcS? di Soggetti con cloracne accertata nel periodo settembre-clicembre 1976 50 43 86.0 Soggetti osservati nel periodo febbraio-aprile 1977 e successivamente definiti «cloracneici» 137 46 33.5 Totale soggetti- 187 89 47.5 Gruppi n. "nsorgenza % Pertanto e stata eseguita un'analisi degli event! secondo il solo criterio spaziale disegnando anzitutto delle mappe su cui visualizzare la localizzazione del casi (v. figg. 3, 4, 5, 6, 7) e successivamente calcolando le frequenze relative del casi di cloracne disaggregati per zone e per Comuni di residenza (Tab. 5). 206 �FIGURA 3 - Distribuzione del cast di cloracne osservati nel territorio delta Brianza di Seveso dal 10 luglio '76 al luglio 77. A = 1 caso A = 50 cast. 207 �FrcuRA 4 - Distribuzione del cast di sospetta cloracne osservati nel territorio della Brianza di Seveso dal 10 luglio 76 al luglio 77 ad insorgenza riferita antecedenfe al 10 luglio 76. O = l caso. 208 �S.D FIGURA 5 - Distribuzione del casi di atrofodermia osservati nel territorio della Brianza di Seveso dal 10 luglio '76 al luglio 77. D = 1 caso. 209 �FIGURA 6 - Distribuzione del cast di atroiodermia osservati nel territorio delta Brianza di Seveso dal 10 luglio '76 at luglio 77 ed insorgenza riferita antecedente al JO luglio '76. O = l caso. 210 �1 FIGURA 7 - Distribuzione del soggetti selezionati net corso di screenings scolastici effettuati -fi.no al luglio 1977 e ritenuti successivamente negativi per cloracne nel territorio delta Brianza di Seveso. 211 �Tab. 5 - Distribuzione territoriale dei cast di cloracne in soggetti di ogni eta. Sono riportate le frequenze assolute e, in parentesi, le irequenze relative espres$e in n.- di cast per 1000 residenti. Cloracne sett.-dic. 76 Zona , Coinune Meda Seveso Subtotale Zona A B Cesano M. Seveso Desio Subtotale Zona B P *• Meda Cesano M. Seveso Desio Cloracne febbr.-apr. 77 Tntf.i, Totale n. soggetti n. soggetti n. soggetti 3 43 15 58 (86,8 %,) 46 (63 %.) 15 (21 %.) 61 (83 %.) — Subtotale Zona non A. B, R nei 3 C.S.Z. Altri Comuni (Milano, Mariano C., Cabiate) Totale Meda Seregno Bovisio M, Cesano M. Seveso Varedo Desio Nova M. 9 7 1 (1,6 jfc) 1 9(1,9%.) 20 (5 %.) 1 20 13 28 2 1 63 64 (2,01 %.) 14 (0,9 %.) ~ 14 1 3 8 13 1 5 2 13 (1,7 %.) 47 47 (0,25 %.) Subtotale Zona R non A non B non R nei 3 C.S..Z 1 1 1 . 29 (3,6 %.) 3 5 2 3 3 6 50 137 187 Per quanto attiene ai casi di cloracne del periodo settembre-dicembre 1976, essi appartengono per piii della meta alia zona 1 e costituiscono il 63 %o della popolazione A di questa area. Relativamente alia distribuzione delle cloracni accertate a partire dal febbraio 1977 si osserva ancora una-frequenza nettamente piu elevata in zona A (21 %o). II gruppo della cloracne nella sua totalita mostra una maggior frequenza nella zona R dei Comuni di Seveso e Meda in confronto alle frequenze di zona B (rispettivamente 3,6 %o e 5,0 %o contro 1,9 %, di zona B). Questa distribuzione delle lesioni cutanee specifiche, che non sembra coincidere del tutto con la disseminazione del tossico nei territorio determinata per via analitica, trova forse una giustificazione nella posizione relativamente ravvicinata nella zona R di Seveso e Meda alia zona A. Cio po212 �trebbe aver favorito, durante i giorni successivi all'incidente e precedent! 1'evacuazione della popolazione dalle aree piii inquinate, un agevole accesso nella zona piu tardi classificata come A. D'altro canto non va esclusa 1'ipotesi che la disseminazione aerea del tossico abbia interessato limit! territorial! piii vasti di quelli deflniti dalla TCDD depositata sul terreno. Ne consegue che qualche soggetto residente nella zona R di Seveso e Meda puo aver sviluppato manifestazioni cloracneiche per essere venuto a contatto diretto (anche per inalazione) con dosi elevate di TCDD. La Tab. 6 presenta le frequenze assolute e relative dei bambini da 0 a 14 anni con lesioni cutanee. I casi di cloracne accertata nei mesi di settembre-dicembre 1976 sono localizzati in zona A max e in zona A (rispettivamente il 48,1 % e il 14,5 % dei bambini delle due zone presentavano lesioni tipiche in fase precoce), mentre sono del tutto assent! nelle zone B, R e non A, B, R. Tab. 6 - Distribuzione territoriale dei casi di cloracne e delle altre lesione dermatologiche per i soggetti di eta 0-14anni al 10-7-76. Sono indicate le •frequenze assolute e, in parentesi, le frequenze percentuali rispetto alia popolazione della stessa classe di eta. Cloraneici 0-14 anni Gruppi Atrof. e lesioni cutanee specif. 0-14 anni Tot. Zone sett.dic. 1976 febb.apr. 1977 tot. Zona A (Pop0.,4 = 214) 31 (14.5) 11 (5.1) 42 (19.6) 2 (0.9) 44 (20.5) Zona A max (Pop.0.]4 = 54) 26 (48.1) 0 (0.0) 26 (48.1) 0 (0.0) 26 (48.1) Zona B (Pop.0_14= 1.468) 0 (0.0) (0.5) 8 8 (0.5) 7 (0.5) 15 (1.0) Zona R (Pop.0.,4 = 8.680) 0 (0.0) 63 (0.7) 63 (0.7) 38 (0.4) 101 (1.2) Polo (Pop.,,.,, = 7.501) 0 (0.0) 19 (2.5) 19 (2.5) 8 (1.1) 27 (3.6) Zona non A non B - non R nei 3 C.S.Z. (Pop.\14=48.263) 46 46 44 90 (0.0) (0.1) (0.1) (0.1) (0.2) 3 2 5 1 Altre zone 0 6 ' valore determinate supponendo che in ogni Comune appartenente alia zona indicate le sottopopolazioni resident! nella zona stessa avessero, al 10-7-76, la stessa struttura per eta della popolazione dell'intero Comune. 213 �Le percentuau di cloracne riscontrate nel periodo febbraio-aprile 1977 oscillano tra il 5,1 % in zona A e lo 0,1 % in zona non (A, B, R), con una leggera prevalenza di zona R (0,7%) rispetto alia zona E (0,5%). Analogo comportajnento mostrano le percentuali calcolate per il totale dei casi di cloracne: da 48,1 % di zona A max a 0,1 % di zona non A, B, R. Una considerazione a parte merita la situazione del quartiere Polo di Meda ubicato nella zona R, confinante a ovest con la zona A e a sud con le zone B ed R di Seveso e distante 1 km circa in linea d'aria dalla ditta ICMESA (v. fig. 2). Nel quartiere si sono veriflcati 19 casi di cloracne con una frequenza relativa (2,5 %) superiore a quella di zona B ed R. II gruppo delle altre lesioni (atrofodermie dello screening dermatologico e patologia dermatologica insorta prima del 10-7-76), pur rispettando la stessa distribuzione per zone osservata a proposito della cloracne, mostra differenze piti esigue tra le percentuali: massimo per il quartiere (Polo di Meda (1,1 %) e un minimo per la zona non A, B, R(0,l%). Anche in questo caso la frequenza percentuale del quartiere Polo sembra riflettere 1'esistenza di una dissociazione itra la distribuzione della patologia cutanea e quella della contaminazione del terreno. Un'ulteriore conferma di questa tendenza si puo rilevare dall'osservazione della Tab. 7 in cui sono elencati i rischi relativi calcolati sui rapporti tra i casi di cloracne con eta 0-14 anni delle zone A, B, R, quartiere Polo e non A, B, R. La Tab. 7 riporta gli intervalli di confidenza dei rischi relativi al livello di significativitk del 5 %. I casi di cloracne delle zone R e non A, B, R, sono stati disaggregati nei rispettivi Comuni di appartenenza e i corrispondenti rischi relativi sono stati calcolati in rapporto alia popolazione di 0-14 anni ivi residente. Nella disaggregazione non sono stati considerati quei Comuni di zona non (A, B, R) con un numero troppo esiguo di casi di cloracne (Seregno, Bovisio M., etc..., v. Tab. 5). Inoltre, si e ritenuto di non calcolare il rischio relative della porzione di zona R appartenente al Comune di Meda, in quanto su 20 casi rilevati in quest'area, 19 risiedono al quartiere Polo. Dalla Tab. 7 ,si deduce che il rischio di manifestare lesioni cloracneiche aumenta gia considerevolmente per un soggetto di zona A rispetto ad uno di zona B (RR = 44.6), diminuisce nel confronto tra zona A verso Seveso zona R (RR = 17.4), totale di zona R (RR = 33.4) e quartiere Polo (RR = 9.4) per poi elevarsi ulteriormente rispetto a Cesano M. e Desio di zona R e all'intera zona non A, B, R. Complessivamente il rischio di manifestare cloracne 214 �Tab. 7 - Rischi Relativi (RR) calcolati per i cast di cloracne di eta 0-14 anni e con riferimento alle zone A, B, R, non (A, B, R) e quartiere Polo. (I valori del rischi relativi < 1 sono riportati per facilitare la Uttura). Zona A e B £ m S 2S £ £ a£ 6S § § §s Q. Polo _. Cesano c Seveso N Desio Tot. Zona R M BN. ^Meda "j^Cesano o^ Seveso a •$ Desio 2 B Tot. Zona non A, B, R SB; VS vs vs vs vs vs vs N Nota: <*) = p < 0.05; OJ-T3 — 44.6 {**) 9.4 ( **] 8.12 (**) 1.8 vs vs vs vs vs {**) = p < 0.01. e o < g™ Zona A N^Zona B Zona non A, B, R nei 3 C.S.Z. Zona R o 2> tn 1 a> Q a* 3§ o o HN 17.4 {** 146.3 (**) 33.4 (**) 3.3 15.6 (**! 1.8 8.4 (**] 4.7(**) — 8.6 (**) 1.9 2.6 (") 8.1 (**) - 1.33 3.9 (**) 4.9 (*) 1.1 1.2 2.2 2.1 1.0 4.0 4.7 (**) 2.6 (**) — og •a 1 ra T^ SI o S .9 VI i/> Q > (U V ucrt 5§« 0 0 HNI<: 70.6 (**) 141.6 {**) 36.8 (**) 343.7 (**) 255.9 (**) 3.2 (*) 1.6 7.7 («) 5.7 (**) 7.5 (**) 15.1 (»*) 1.7 8.1 (**) 4.0 (**) 2.1 (*) 4.2 (**) 2.0 — 1.9 3.8 (**) 3.9 (**) 2.1 (*) 1.1 36.6 (**) 27.2 (**) 4.2 (**) 3.1 (**) 19.7 (**) 14.7 (**) 2.3 1.7 10.3 (**) 7.7 (**> 4.9 (**) 9.3 (**) 1.4 9.3 (**) ^ __ �Tab. 7 bis - Limiti (inferiore, superior e) degli intervdlli di confidenza dei Rischi Relativi di Tab. 7. Livello di significativitci del 5 °/o . . • ~ ~ ^-^—™»^^" < ca c o Zona A vs Zona B vs M § £ 20.6 96.5 . N Q. Polo RJ CJ 0 N vs Cesano PC vs Seveso Desio Meda Wfsj vs 2.1 10.9 Zona R —— 1 — <U *-f °S eg _!OL 5.3 16-6 — U g.n .« c *OJ 42 O 3.7 17.8 0* 35.1 609.7 sS _ £S 22.0 50.8 36 67.0 0.4 8.0 2.0 35.3 °s o <3s_ I ID tn 5« S'g 2^7 8-0 1.6 4.4 37.8 131.7 65.5 306.3 0.7 3.8 0.7 15.5 3.3 •$ s 1.2 8.5 37~ 15.1 2.1 7.7 6.6 34.6 0.7 4.2 3.7 17.8 19.4 70.0 O l_ 134.3 879.3 2.5 Cesano vs 0.6 2.8 2.1 7.1 20.2 0.5 2.4 0.5 9.1 vs Seveso vs „§<* HN< 164.1 399.1 2.7 12.2 13.6 98.3 15.9 46.7 1.5 1.9 8.0 1.7 5.8 9.1 11.9 1.1 4.1 7.6 1.2 — 1.2 3.8 2.0 8.9 o! _ 4.8 0.22 0.9 0.9 0.6 2.0 51.1 23.5 0.4 7.2 5.2 4.1 25.6 T5~ 13.5 0.6 7.4 3.3 11.2 2.5 8.9 0.9 4.2 4.9 vs 0.5 2.9 1.0 4.8 17.6 0.9 4.1 1.6 9.3 26.2 17.7 — Tot. Zona non A, B, R vs 0.5 3.5 — 3 0. g« 0 0.5 vs Desio c 23.6 vs gq £ $ n 4.4 ~(/j < ° 8 tn 10-5 28.8 17.6 ™ o 0 0 42.8 154.0 0.7 •— 1.2 5.6 • O •s C Zona non A. B, R nei 3 C.S.Z. . 12.1 Tot. Zona R PC __ • Zona A e B — �per un soggetto di zona A 6 da 8 volte (quartiere Polo) a circa 340 (Desio - zona non A, B, R) superiore a quello presente nelle altre aree e i valori calcolati risultano altamente significativi (p < 0.01) per tutti i confront! eseguiti. Questo risultato appare in accordo con le rilevazioni analitiche dell'inquinamento sul terreno che indicano la zona A come area a maggiore rischio. Analogamente alia zona A anche i soggetti abitanti nel quartiere Polo corrono un rischio di presentare cloracne significativamente superiore (p < 0.01) a quello del bambini di altre aree. Solo il rischio relative versus Seveso zona R (RR = 1.9), pur essendo superiore all'unita, non raggiunge la significativita statistica. Particolarmente interessanti risultano i confront! di zona B sia con il quartiere Polo che con il territorio di zona R del Comune di Seveso. Dai valori dei rischi rela tivi di queste due aree versus zona B — rispettivamente 4.7 (p < 0.01) e 2.6 (p < 0.01) — si deduce che in quest! settori esiste un rischio piii accentuato rispetto all'mtera zona B per quanto riguarda la manifestazione cloracneica. D'altro canto anche i rischi relativi di zona R (RR = = 1.33) e di Seveso zona non A, B, R (RR = 1.2) versus zona B appaiono superiori all'unita, senza, peraltro, essere statisticamente significativi. I rimanenti valori riportati in Tab. 7, che si riferiscono ad altre porzioni di territorio in zona R e non A, B, R, confermano il criterio seguito dagli accertamenti analitici del terreno nel definire aree a diverso inquinamento. Non si e proceduto al calcolo dei rischi relativi della zona A max a causa della assunzione imposta dal metodo di elaborazione applicato agli studi retrospettivi, che esclude le frequenza troppo elevate di malattia nella popolazione esposta al rischio (48 % per la zona in oggetto). Un'analisi che permette di integrare ed estendere le osservazioni dedotte dallo studio sui rischi relativi, e stata condotta confrontando i risultati dello screening, effettuato a Seveso, con quelli di un analogo accertamento, eseguito dalla stessa e'quipe dermatologica,- nelle 1 scuole materne ed elementari della zona n. 9 di Milano. La Tab. 8 riporta le frequenze assolute e relative dei soggetti « segnalati» nei due screenings e il numero dei visitati nelle sole scuole materne ed elementari. Per questo confronto e stato calcolato, oltre al rischio relativo dei soggetti «segnalati» a Seveso rispetto ai « segnalati» di Milano, anche un rischio attribuibile (RA) inteso a stimare il contribute riferibile (« attribuibile ») ad uno o piu fattori di rischio nel produrre la distribuzione dei casi « segnalati» osservata nello screening di Seveso. 217 �Tab. 8 - Frequence assolute e relative (In parentesi) del soggetti visitati e « segnalati» allo screening dermatologico dl Seveso e nello screening condotto nella zona n. 9 di Milano Segnalati (S) Screening dermatologico di Seveso Screening dermatologico zona n. 9 di Milano 515 (2,46 »/o) S (0,47 %) 520 Totale ,.™ /c\ (.i)~^l Totale pop. visitata(T) 20.403 20.918 1.049 1.054 21.452 21.972 Nella Tab. 9 sono indicati i valori del rischio relative e attribuibile con i rispettivi limiti di confidenza al livello di probabilita del 95%. Tab. 9 - Valori di RR ed RA (con relatlvi limiti di confidenza al 95 °/o di probability) per il confronto tra screenings. Confronto Stima Limiti di confidenza (p = 95 %) del rischio inf. sup. « Segnalati » allo screening dermatologico RR = 5,29 versus « Segnalati » allo screening dermatologico zona n. 9 di Milano RA = 80,3 % 2.2 63,1 % 12.8 97,5 % II rapporto frequenze di « segnalati» allo screening di Seveso/frequenze di «segnalati» al controllo eseguito a Milano {RR = 5.29) risulta superiore all'unita; pertanto, 1'esposizione ad uno o piii fattori potrebbe aver aumentato — in senso relativo — il rischio di essere « segnalati » nell'area inquinata dei tre C.S.Z. II valore di RA indica che una frazione (80,3 %) di tutti i casi « segnalati» allo screening di Seveso e associata (o attribuibile) ad uno o piu fattori di rischio presenti in zona. 3.2 Relazione tra contaminazione ambientale e casi di cloracne Si 6 ritenuto interessante procedere ad analizzare una possibile associazione tra i due gruppi di manifestazioni cloracneiche (cloracne del settembre-dicembre 1976 e cloracne del febbraio-aprile 1977) nelle zone A, B ed R e un gradiente di rischio espresso attraverso intervalli di valori di TCDD opportunamente scelti. 218 �Pertanto sono stati presi in considerazione i valori di TCDD dosati nei punti di prelievo piu vicini alia residenza dei soggetti. La tabella di contingenza (Tab. 10) mostra, appunto, i casi di cloracne e i dati analitici in questione disaggregati secondo le indicazioni appena descritte. Tab. 10 - Distribuzione di frequenza dei soggetti cloracneici in funzione di classi di valori di TCDD Gruppi TCCDD nel terreno (ng/mq) n.v. (*) - < 5 >5 - <50 >50 - <500 > 500 Cloracne sett.-dic. 1976 (0-14 anni) 22 Totale 4 2 Cloracne febb.-apr. 1977 (0-14 anni) 65 12 0 0 77 Totale 69 14 3 22 108 3 31 (*) n.v. = non valuta-bile Se si escludono 5 cloracneici del gruppo febbraio-aprile 1977 — non compresi in itabella in quanto per essi non risulta determinate il corrispondente valore analitico — la distribuzione dei casi presenta una maggior concentrazione dei cloraneici settembre-dicembre 1976 verso valori piti elevati di diossina e, viceversa, una piu nutrita presenza di cloracneici febbraio-aprile 1977 nelle classi inferior! di TCDD. Le ipotesi a cui si e cercato di dare una risposta, in senso statistico, sono di due ordini: 1) se le distribuzioni dei due gruppi di cloracneici, per classi di valori di TCDD, differiscono signiflcativamente tra loro; 2) se queste distribuzioni mostrano una significativa tendenza crescente (per i casi del settembre-dicembre 1976) o decrescente (per i casi del febbraio-aprile 1977) in funzione del tipo di ordinamento usato. I risultati ottenuti applicando il test per i «trend lineari» sono riportati in Tab. 11. Tab. 11 - Valori di probabilita riscontrati per il test dei « trend lineari» X2 totale (3 G.L.) p < 0.01 X2 per il « trend » (1 G.L.) p < 0.01 X2 per lo scostamento dalla regressione lineare (2 G.L.) 0.05 < p < 0.10 219 �In sostanza il test esclude (ad un livello di probability superiore al 99%) che le distribuzioni delle frequenze osservate e il loro ordinamento siano attribuibili al solo effetto del caso, mentre la non significativita (p > 0.05) dello scostamento dalla linearitk consente di ritenere 1'interpolazione di primo grado un modello interpretative sufficienteraente adeguato (nei limit! della disaggregazione scelta per i valori di TCDD). Nel suo complesso i risultati qui riferiti aggiungono interessanti indicazioni per una piti corretta interpretazione della distribuzione del fenomeno cloracne. In particolare: —. i rischi relativi e le frequenze dei casi, calcolati sia sulla popolazione totale che su quella infantile, non sempre appaiono in accordo con la suddivisione del territorio in aree secondo i livelli di contaminazione; — il confronto tra lo screening effettuato a Seveso e quello eseguito nella zona n. 9 di Milano ha messo in evidenza che la percentuale dei casi «segnalati» nei tre C.S.Z. e associati, o « attribuibili», ad una o piu fattori presenti in zona, oscilla (con un livello di p = 95 %) tra il 63 % e il 97 % circa; — 1'articolazione dei soggetti con cloracne in una classificazione dicotoma (settembre-dicembre 1976 e febbraioaprile 1977) che riflette ,secondo 1'equipe dermatologica, una diversa gravita delle manifestazioni, sembra essere qualitativamente legata ad una distribuzione dell'intensita del rischio espressa attraverso classi di valori di TCDD. Va, peraltro, sottolineato che tale relazione non stabilisce un rapporto di causalita tra presunto fattore di rischio e manifestazione patologica ne, tanto meno, viene espressa in termini quantitativi del tipo dose-effetto; — lo studio eseguito sul territorio per rilevare il maggior numero possibile di casi di cloracne e stato condotto capillarmente (screenings) solo per la popolazione da 4 a 14 anni mentre, e ovvio, non altrettanto esaurienti sono le indicazioni sulla prevalenza in zona della patologia per altre classi di eta. 4. Discussione L'analisi della distribuzione delle lesioni dermatologiche e, in modo particolare, della cloracne consente di individuare con maggior precisione la delimitazione di aree a rischio per la notevole sensibilita dimostrata da questa patologia nei confront! della TCDD, Lo studio, di tipo retrospettivo, e stato sviluppato attraverso il calcolo di frequenze relative per i casi di cloracne in rapporto sia all'intera popolazione residente — opportunamente disaggregata — sia alia sola popolazione di eta 0-14 anni al 10-7-76. Le Tab. 5 e 6 riassumono 220 �i valori di queste frequenze calcolate per Comune di residenza dei soggetti, oltre che per zone a diverso livello di contaminazione (A, B, R e non A, B, R nei tre C.S.Z.). A questo proposito si deve osservare che non sempre si e notato accordo tra suddivisione del territorio in zone a diverso inquinamento e frequenza di soggetti affetti da lesioni dermatologiche (in particolare da cloracne). £ stata infatti rilevata una maggiore frequenza di casi di cloracne, rapportati alia popolazione generale, nella terza fascia (zona R) di Seveso e Meda rispetto alia zona B. La posizione di questi settori di zona R, particolarmente vicini in linea d'aria alia zona A, pu6 legittimare 1'ipotesi di un'esposizione a concentrazioni di tossico superiori a quelle rilevate nel iterreno. Ad esempio la presenza di componenti volatili della nube, facilmente trasportabili dalle correnti aeree e piu a lungo sospese nell'atmosfera, favorirebbe un meccanismo di assunzione del tossico per via inalatoria. Anche 1'analisi dei rischi relativi (Tab. 7), pur confermando un sostanziale accordo con la distribuzione dei valori di inquinamento per quanto riguarda le zone A e non (A, B, R), evidenzia per alcuni settori della zona R (Seveso in zona R, quartiere Polo) un rischio di manifestare cloracne piu elevato rispetto alia zona B. Una quantificazione del rischio, che consente di stimare la quota di casi rilevati associabile ad uno o ad alcuni sospetti fattori ezioligici, e stata ottenuta confrontando la frequenza dei soggetti « segnalati»' allo screening dermatologico di Seveso con quella dei « segnalati » allo screening dermatologico eseguito nella zona n. 9 di Milano {Tab. 8). Risulta che 1'80,3 % di tutti i casi segnalati allo screening di Seveso e attribuibile ad uno o piii fattori di rischio presenti in zona. I risultati dell'elaborazione dedicata alia ricerca di una relazione tra contaminazione del terreno e manifestazione della cloracne sono riassunti nelle Tabb. 10 e 11. Si rileva 1'esistenza di una associazione positiva tra concentrazioni piu elevate di TCDD nel terreno e casi di cloracne diagnosticati nel periodo settembre-dicembre 1976, che sono considerati piii >gravi dal punto di vista della manifestazione clinica. £ stata inoltre verificata e confermata 1'ipotesi dell'esistenza di un « trend » lineare tra i casi di cloracne disaggregati in due gruppi (del settembre-dicembre 1976 e del febbraio-aprile 1977) e una distribuzione in intervalli arbitrariamente scelti dei valori di TCDD rilevati nei punti piii vicini alia residenza dei soggetti. L'inconsistenza del dato riguardante 1'insorgenza della patologia cloracneica non ha permesso un'analisi della sua progressione temporale. Cio esclude la possibilita di prevedere con sufficiente approssimazione la futura evoluzione del fenomeno e di valutare appieno il significato 221 �epidemiologico di « nuovi » casi di cloracne eventualmente segnalati nei prossimi screenings dermatologici. Un contributo ad una pifr corretta verifica del rapporto tra distribuzione territoriale dei casi di cloracne e contaminazione del terreno potra derivare: 1) dall'analisi della gravita della manifestazione clinica osservata espressa secondo il sistema di classificazione adottato dall'equipe dermatologica dell'Universita di Milano; 2) dall'elaborazione di'un modello di zonizzazione del territorio che consenta di individuare aree subcomunali con caratteristiche di omogeneit£ per numerose variabili (epidemiologiche, demografiche, socio-economiche, topografiche ecc.). L'impostazione del programma di lavoro e le scadenze che gli Autori hanno inteso osservare per il presente articolo non hanno permesso di utilizzare gli element! conoscitivi che deriveranno dall'attuazione dei due punti sopra accennati. Gli Autori se ne propongono 1'esecuzione, e successivamente, un loro attento studio che sara oggetto di una seconda pubblicazione sull'argomento. Riassunto £ stata studiata la distribuzione di 187 casi di cloracne nel territorio di Seveso coinvolto in un episodio di inquinamento da TCDD. Le frequenze relative, calcolate per la popolazione generale e per la sola classe d'eta 0-14 anni, nonche i rischi relativi definiti per zone a differente livello di contaminazione (A, B, R, non A, B, R), hanno ribadito una sufficiente concordanza tra la distribuzione dei casi di cloracne e la delimitazione territoriale mediante rilevazione della TCDD nel terreno. Tale concordanza non si verifica, per altro, a proposito della zona R di Seveso e del quartiere Polo {zona R) verso la zona B. Un confronto tra la frequenza di soggetti, sospetti dermolesi, segnalati allo screening dermatologico di Seveso e a -quello della zona n. 9 di Milano, ha permesso di rilevare che piu dell'80 % di tutti i casi osservati allo screening di Seveso e attribuibile ad uno o piii fattori di rischio presenti in zona. E stata, infine, messa in evidenza 1'esistenza di una associazione positiva tra localizzazione dei casi piix gravi ed acuti di cloracne e livelli piti elevati di concentrazione di TCDD, Gli Autori si propongono di studiare il fenomeno cloracne in un successive lavoro utilizzando gli elementi informativi forniti dalla distribuzione della gravita delle manifestazioni dermatologiche e dall'elaborazione di un modello di zonizzazione del territorio interessato. Gli Autori ringraziano per la preziosa collaborazione tecnica ed amministrativa: il Sig. Andreani A. ed i Dr. 222 �Beltrami G. e Sicurello F. del Gruppo Informatico; le Sig.ne Formigaro M., Garavaglia A., Mauri M., Rosa A.M. e il Sig. Blanco G. deH'Ufncio Speciale di Seveso, senza 1'aiuto dei quali questo lavoro non sarebbe stato realizzabile. BIBLIOGRAFIA ARMITAGE, Test for linear ^trends in proportions and frequencies, Biometrics, 1955, 11, 375. BAUER H., SCHULZ K.H., SP:EGELBERG U., Berufliche Vergiftungen bei der Herstellung von Chlorophenol-Verbindungen, Arch. Gewerb. Geweib., 1961, 18, 538. BLEIBERG J., WALLEN M., BRODKIN R., APPLEBAUM I.L., Industrially acquired porphyria, Arch. Dermatol., 1964, 89, 793-797. CARAMASCHI F. et al. (1979 in stainpa). CARTER C.D., KIMBROUGH R.D., LIDDIE J.A., CLINE R.E., ZACK M.M., BARTHEL W.F., KOEHLER R.E., PHILLIPS P.E., Tetrachlorodibenzodioxin: an accidental poisoning episode in Horse arenas, Science, 1975, 188, 738-740. DUGOIS P., AMBLARD P., AIMARD M., DESHORS G., Acne chlorique collective et accidentielle d'un type nouveau, Bull. Soc. Derm. Syphil, 1968, 75, 260-261. FAVARETTI C., DEL CORNO G., CARAMASCHI F., GIAMBELLUCA S.E., MONTESARCHIO E., MARNi E., BoNETTi F., VoipATO C., Cloracne e manifestazioni cliniche generali in un gruppo di soggetti di 0-14 anni, esposti a TCDD nell'area di Seveso (1979 in stampa). FIRESTONE D., The 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin problem: a review. 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DEL CORNO, F. CARAMASCHI, S.E. GIAMBELLUCA'; E. MONTESARCHIO 2; E. MARNi 3 ; F. BONETTI, C. VOLPATO 4 Programma operative n. 2 (Sanita) deH'Ufficio di Seveso (1979). 1 1 3 Epidemiologi. Ricercatore operative. Dirigenti del Programma Sanitario. Speciale ��Premessa I dati che si possiedono sugli effetti della TCDD sul1'uomo sono legati prevalentemente a studi condotti in seguito ad incident! verificatisi nell'industria. Alcune difficolta di interpretazione del dati sono dovute, tra 1'altro, alle different! condizioni di esposizione, alia differente numerosita dei soggetti riportati nei vari studi, alle different! metodologie di indagine. La malattia piu frequentemente segnalata e la cloracne, che fu descritta per la prima volta da Herxheimer (1899). Dal punto di vista clinico, la cloracne e una manifestazione caratterizzata dalla presenza di comedoni di grandezza variabile e di cisti cornee a distribuzione simmetrica, di regola non associata a fenomeni innammatori, localizzata elettivamente ai lati del volto con inizio dalle regioni temporal!, causata daU'eliminazione di prodotti clorati attraverso 1'apparato pilosebaceo. In casi particolarmente gravi le manifestazioni possono localizzarsi in altre sedi e presentare fenomenologia infiammatoria o pustolosa (Puccinelli, comunicazione personale). La cloracne e dovuta a divers! compost! chimici come i cloronaftaleni, i policlorobifenili (PCB), i policlorodibenzofurani (PCF), i contaminant! dei clorofenoli (TCDD ed altre diossine) e i clorobenzeni (Crow, 1970; Kimbrough, 1974; Taylor, 1974). Casi di cloracne successivi agli incident! industrial! sono riferiti da Bauer et al. 1961; Bleiberg et al. 1964; Carter et al, 1975; Dugois et al. 1968; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jensen e Walker 1972; Jirasek et al. 1973, 1974; Kimming e Schulz 1957; Oliver 1975; Poland et al. 1971; May 1973; Taylor et al. 1977. In alcuni di tali episodi le manifestazioni dermatologiche risultarono particolarmente resistant! al trattamento terapeutico e la loro regressione cosi lenta che gli esiti si evidenziarono anche a distanza di anni dalla loro comparsa (May 1973; Bayer et al. 1961; Jirasek et al. 1973, 1974). Accanto alle manifestazioni cutanee specifiche sono riportati anche altri sintomi cutanei come la porfiria cutanea tarda (Bleiberg et al. 1964; Jirasek et al. 1973, 1974) 227 �e iperpigmentazione ed irsutismo (Bleiberg et al. 1964; Oliver 1975; Poland et al. 1971). In alcuni casi si sono notati danni morfologici a carico del fegato come moderata fibrosi e steatosi, degenerazione epatocellulare e depositi di emofucsina (Bauer et al. 1961; Bleiberg et al. 1964; Dugois et al. 1968; Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974) e innalzamento degli enzimi epatici serici: Bleiberg et al. (1964) nel 10% dei soggetti, Jirasek et al. (1973, 1974) nel 20 %; Taylor et al. (1977) nel 9%; May (1973) nel 36% dei soggetti. Tale innalzamento e stato notato anche da Poland et al. (1971). Sono state pure descritte turbe del metabolismo lipidico (Jirasek et al. 1973 nel 56 % dei casi; Oliver 1975; Poland et al. 1971) e glucidico (Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974; Poland et al. 1971). Gli esami condotti sulle porfirine risultarono alterati in soggetti esposti ma non necessariamente affetti da manifestazioni cloracneiche. Bleiberg et al. notarono aumenti delle uroporfirine nel 37 % dei lavoratori esposti a 2,4 DCF e 2,4,5 TCP, ma concludevano che 1'aumento delle porfirine non corrispondeva al grado di esposizione alle sostanze nocive; ne la severita dei casi di cloracne corrispondeva generalmente alia presenza di porfiria. Alle stesse conclusion! giunse Poland secondo il quale la cloracne non risulta correlata con i valori delle porfirine escrete. Jirasek descrisse la simultanea presenza di cloracne e di alterazioni del metabolismo delle porfirine (con aumento marcato e duraturo) nel 14 % dei soggetti. Per quanto riguarda l'Ala-U, Jirasek ha notato un marcato incremento di questa analisi nei casi di cloracne rispetti ai controlli: 1'alterazione tuttavia non e correlata con la porfiria cutanea tarda. Un aumento relative dell'Ala-U in un gruppo di lavoratori esposti alia TCDD e stato messo in evidenza anche da Poland. Goldman (1972) riporta un transitorio interessamento del miocardio, del tratto respiratorio, del pancreas e del tratto urinario, e Jirasek (1974) un caso di aggravamento di arteriosclerosi. Interessamento del tratto respiratorio e stato notato anche da Bauer et al. (1961) e quello del tratto urinario da Carter et al. (1975). Nel campo dei disturb! neurologici sono descritti casi di neuropatie (Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974) di debolezza alle estremita inferiori {Bauer et al. 1961; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973, 1974; Oliver 1975; Poland et al. 1971) e di deficit sensoriali a carico della vista, udito, gusto e olfatto (Goldman 1972, 1973; Oliver 1975; Poland'et al. 1971; Tung 1977). Sono pure riportate turbe depressive e neurastenia 228 �(Bauer et al, 1961; Firestone 1977; Goldman 1972, 1973; Jirasek et al. 1973,1974; Oliver 1975; Poland et al. 1971). Kimming e Schulz (1957) riferiscono il manifestarsi di sintomi soggettivi a carico dell'apparato gastroenterico in casi di cloracne preceduti da lesioni cutanee acute aspecifiche, senza tuttavia segni clinici obiettivi di interessamento generale. L'assenza di segni clinici general! e riferita anche da May (1973). Anche Poland et al. (1971) non hanno diagnosticato alcuna malattia sistemica definita. In quest'ultimo studio di grande interesse metodologico la cloracne e stata definita come una manifestazione caratterizzata da cisti, comedoni o pustole, Dal punto di vista epidemiologico ciascuna delle tre lesioni e stata quantificata con un punteggio su scala ordinale che teneva conto della severita del quadro clinico {espressa con punteggio da 0 a 4) nelle 5 aree del corpo su cui era stata osservata (faccia, collo, dorso, petto e altre sedi). II coefficiente risulta dal prodotto dei tre puteggi. Per esempio il coefficiente massimo possibile e il seguente: grado di severita 4 nelle 5 localizzazioni corporee = 20 per ciascuna delle 3 lesioni = 60. I casi di esposizione a TCDD nella popolazione generale hanno mostrato lesioni cutanee, cefalee ricorrenti, poliartralgie scomparse a distanza di circa 5 anni (Beale et al. 1977), Gli studi sulla popolazione vietnamita esposta a defolianti usati durante le operazioni belliche hanno messo in evidenza un incremento delle malformazioni e delle nascite premature (Cutting et al. 1970) e dei tumori del fegato (Tung 1973). Tuttavia 1'inadeguatezza del sistema di rilevazione, in particolare delle malformazioni (Meselson et al. 1972) e 1'insufficienza dei dati epidemiologici non consentono considerazioni conclusive, anche in relazione al fatto che una grande quantita di composti diversi dalla TCDD erano contenuti nei defolianti. II 10 luglio 1976, nello stabilimento ICMESA di Meda, si verified un incidente durante la produzione di triclorofenolo, in seguito al quale parte del territorio dei Comuni di Seveso, Meda, Cesano M. e Desio e risultato inquinato da 2, 3, 7, 8 tetraclorodibenzo-para-diossina (TCDD). In base alle determinazioni analitiche sul terreno, il territorio inquinato fu diviso in una zona ad alto inquinamento di 80.3 ettari (zona A) in cui vivevano 730 persone che furono evacuate tra il 24 luglio ed il 2 agosto 1976; e in una zona ad inquinamento meno elevato (zona B) di 269.4 ettari con una popolazione di circa 4.000 persone. Fu tracciata, inoltre, una terza fascia di territorio, ad inquinamento sporadico e non elevato, che comprende parte del territorio dei Comuni facenti parte dei Consorzi Sanitari di Zona della Brianza di Seveso (Del Corno et al. 1979). 229 �In seguito all'incidente fu approntato, tra Paltro, un vasto e complesso piano di monitoraggio della popolazione interessata dall'inquinamento. Durante lo svolgimento del piano di sorveglianza sanitaria l'e"quipe dermatologica della I Clinica Dermosifilopatica dell'Universita di Milano, diretta dal Prof. V. Puccinelli, ha diagnosticato, dal settembre 1976 al luglio 1977, 187 casi di cloracne nel corso dell'attivita ambulatoriale e di uno screening di massa sulla popolazione scolastica dei Consorzi Sanitari di Zona Brianza di Seveso. Nel presente lavoro vengono presi in considerazione i soggetti di eta 0-14 anni (alia data del 10 luglio 1976) che sono stati seguiti dal punto di vista dermatologico, pediatrico, laboratoristico e, in parte, neurologico. L'obiettivo del presente lavoro e la valutazione globale dello stato di salute di questo particolare sottogruppo di popolazione, in confronto ad un gruppo di soggetti senza lesioni dermatologiche, provenienti dalla stessa zona. Inoltre, si e tentato di dare risposta ai seguenti interrogativi, suggeriti dall'attento esame della letteratura: 1) la cloracne e associata a manifestazioni cliniche generali? E, se cio e vero, e possibile mettere in evidenza una successione cronologica tra i diversi eventi clinici? 2) Le eventuali manifestazioni cliniche possono presentarsi anche in soggetti senza cloracne? Popolazione in studio e metodi Sul totale di 164 cloracneici (CA) di eta 0-14 anni, 146 (89 %) sono stati seguiti dal punto di vista clinico generale. La composizione di questo sottogruppo e risultata sovrapponibile, per sesso ed eta, alia popolazione di partenza. Fra i 146 soggetti affetti da cloracne, 52 (35,6%) hanno riferito lesioni cutanee di tipo acuto nel periodo immediatamente successive alia fuoriuscita della nube dal1'ICMESA. Solo in una piccolissima parte di quest! 52 soggetti, tuttavia, 1'equipe dermatologica ha rilevato direttamente lesioni acute in atto. Come gruppo di confronto sono stati scelti 182 individui senza lesioni dermatologiche (non dermolesi) provenienti dalle zone A, B e da altre zone diverse da queste (zona non A non B) della stessa classe di eta, sulla base della disponibilit& di documentazione clinica. I segni e sintomi clinici, registrati su moduli inviati dai servizi di base al gruppo epidemiologico, sono stati classificati dal pediatra a posteriori in 11 categorie (Tab. 1). La classificazione a posteriori e stata imposta dal fatto 230 �che la registrazione dei dati non e finora potuta avvenire sulla base di una soddisfacente standardizzazione preliminare delle diverse situazioni cliniche. Tab. 1 - Classificazione dei segni e sintomi clinici registrati sui« iogli mobili» dei soggetti di eta ^14 anni. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Apparato urinario (ematuria, stranguria, cistite, enuresi) Algie agli arti (mialgie, atralgie). Prime vie respiratorie (rinite, bronchite, bronchite asmatica). Apparato gastroenterico (inappetenza, nausea, vomito, dolori addominali, gastrite). Cefalea. Irritazione agli occhi. Deficit del visus. Micromesoadenia. Epatomegalia e/o subittero sclerale. Pallore cutaneo Altri sintomi cutanei (prurito, esantemi, ipercromia, pitiriasi). II pediatra ha rilevato per ogni soggetto la presenza o 1'assenza di tali segni e sintomi in ciascuna delle visite mediche di cui si e potuto avere notizia. E stata valutata la quota di soggetti con positivita clinica in almeno una vista. Per quanto riguarda gli esami di laboratorio sono stati presi in considerazione i seguenti tests: y-GT (gamma-glutamil-transpeptidasi), GOT (transaminasi glutammico-ossalacetica), GPT (transaminasi glutammico-piruvica), Colesterolo totale, Ala-U (acido-5-aminolevulinico), FA (fosfatasi alcalina) e bilirubina totale. Per ogni test si e valutata la quota dei soggetti che superavano soglie prefissate in almeno una determinazione analitica. I valori soglia sono stati fissati dalla Commissione Regionale Tecnico Consultiva Medico Clinica sulla base della letteratura e di una indagine ad hoc su di una popolazione di riferimento residente in un'area vicino a quella di Seveso, sicuramente indenne da inquinamento da TCDD. I confronti tra cloracneici e non dermolesi sono stati eseguiti mediante il test di significativita del x2, applicando la correzione di Yates, per ogni singolo reperto clinico (salvo in due casi dove si e provveduto all'aggregazione di due reperti) e per ogni determinazione analitica. L'esiguita numerica delle situazioni riscontrate ha invece impedito di studiare i soggetti con lesioni dermatologiche e quelli di confronto per la presenza contemporanea di piu rilievi e/o di piu determinazioni di laboratorio. 231 �Per alcune situazioni particolarmente interessanti si sono calcolati i rischi relativi, espressi come « odds ratio », con i corrispondenti errori standard e limiti di confidenza al livello di probability del 95 %. Prima di procedere al confronto e stato verificato che tra i due gruppi non vi fosse una eccessiva disparita del numero delle visite mediche eseguite: un tale fatto avrebbe potuto produrre un maggior numero di rilievi clinici positivi nei casi rispetto ai controlli. Si e eseguito, inoltre, il confronto tra i soggetti con cloracne e quelli senza lesioni dermatologiche di zona A e di zona non A non B, rispettivamente. Per quanto riguarda la zona B, invece, data 1'esiguita numerica del gruppo di soggetti con cloracne, non si e provveduto al confronto. La documentazione clinica di natura neurologica era disponibile solo per i soggetti con cloracne abitanti in zona A. In una tabella sono state raccolte in sintesi le informazioni cliniche general! e di laboratorio per 8 soggetti con esame neurologico positive. Risultati La Tabella 5 illustra la frequenza di reperti clinici positivi, gia ricordati, nei soggetti con cloracne e nei non dermolesi. Tab. 5 - Frequence di reperti clinici positivi nei soggetti con cloracne e nei non dermolesi Segni e sintomi clinici 1. Apparato urinario Algie agli arti Prime vie respiratorie Apparato gastroenterico Cefalea Irritazione agli occhi Deficit del visus Micromesoadenia Epatomegalia e/o subittero sclerale 10. Pallore cutaneo 11. Altri sintomi cutanei 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. n. 146 Casi % 100 Controlli n. % 182 100 8 4 9 19 7 9 11 20 5.47 2.73 6,16 13.01 4.79 6.16 7.53 13.69 3 1 6 4 3 4 8 33 1.64 0.54 3.29 2.19 1.64 2.19 4.39 18.13 12 8.21 0.68 1.36 10 5.49 2.74 4.39 1 2 5 8 P _ N.S. < 0.001 <0.05 N.S. N.S. N.S. <0.05 Una significativa differenza (P < 0.001) si riscontra nei confronto dei segni e sintomi a carico deH'apparato ga232 �stroenterico (inappetenza, nausea, vomito, dolori addominali, gastrite). A questo proposito e stato calcolato anche il rischio relative (soggetti con cloracne versus soggetti non dermolesi) e i corrispondenti limit! di confidenza a livello del 95 % [RR = 6.65 con ES (In RR) = = 0.562 e limiti di confidenza 1.612-27.491). Per cefalea e irritazione agli occhi, considerate insieme, il livello di significativita statistica del test e inferiore (P < 0,05) a quello riscontrato per Fapparato gastroenterico. Per le rimanenti situazioni le differenze sono piuttosto contenute: 1'applicazione del test del xz per i sintomi a carico dell'apparato urinario e degli arti non e stata possibile a causa della bassa numerosita delle frequenze osservate ed attese. Sintomi come il pallore cutaneo o altri sempre a carico della cute si sono rivelati piu frequenti nel gruppo di confronto. Uno studio particolare e stato condotto confrontando il gruppo dei cloracneici e dei non dermolesi, per zona di residenza. La Tab. 6 illustra i dati che si riferiscono ai soggetti di zona A. Tab. 6 - Frequenze di reperti clinici positivi nei soggetti con cloracne e nei non dermolesi di zona A. Segni e sintomi clinici 1. Apparato urinario 2. Algie agli arti 3. Prime vie respiratorie 4. Apparato gastroenterico 5. Cefalea 6. Irritazione occhi 7. Deficit del visus 8. Micromesoadenia 9. Epatomegalia e/o subittero sclerale 10. Pallore cutaneo 11. Altri sintomi cutanei Soggetti di zona A con CA (40) n. % 2 1 2 10(*) 3 6 1 4 8(**) 5.0 1.5 5.0 25.0 7.5 15.0 2.5 10.0 20.0 — 2 — 5.0 Soggetti di zona A senza CA (45) n. % 1 _ 2.2 _ 1 2(*> 1 3 2 4 7(**) _ 2.2 4.4 2.2 6.6 2.2 8.8 15.5 3 — 6.6 (*) P < 0.025 (**) N.S. In essa vengono messi a confronto 40 soggetti affetti da cloracne e 45 soggetti non dermolesi, tutti provenienti dalla zona A. Come si puo notare la frequenza delle os233 �servazioni positive per i vari sintomi e segni e piuttosto bassa. Anche in questo caso la differenza tra cloracneici e non dermolesi di zona A per quanto riguarda 1'apparato gastroenterico e statisticamente significativa (P < 0.025), mentre tale differenza non appare per 1'epatomegalia e/o subittero sclerale. Per i gruppi di zona non A non B la frequenza di osservazioni positive e molto contenuta e non si presentano in dettaglio i dati. Tuttavia sintomi a carico dell'apparato gastroenterico sono stati riferiti dal 9,1 % dei cloracneici e dallo 0,8 % dei non dermolesi. Come si e detto si e tralasciato il gruppo di zona B per le sue dimensioni ridotte e per il fatto che, almeno in linea teorica, i due sottogruppi considerati costituiscono le situazioni estreme. Sono stati anche messi a confront! i dati riguardanti 1'apparato gastroenterico dei soggetti con cloracne rispettivamente di zona A e di zona non A non B. I risultati sono esposti in Tab. 7. La differenza che emerge tra i due gruppi risulta statisticamente significativa (P < 0.05). Tab. 7 - Distribuzione dei segni e sintomi dell'apparato gastroenterico nei cloracneici di zona A e di zona nonAnonB Segni e sintomi gastroenterici CA (zona A) CA (zona non A non B) Totale 10 9 19 30 90 120 Totale 40 99 139 I dati neurologici sono disponibili, come si e detto, solo per alcuni cloracneici di zona A: le osservazioni piu interessanti sono riportate nella tabella sinottica 8 che considera anche i dati pediatrici e di laboratorio. Tuttavia, allo stato attuale, non e possibile andare al di la di un'analisi descrittiva degli otto casi. Nella Tab. 9 vengono messi a confronto i dati di laboratorio dei soggetti con cloracne e quelli dei non dermolesi di zona A, B e non A non B. In entrambi i gruppi, non tutti i soggetti con documentazione clinica hanno subito anche determinazioni di laboratorio, come si pu6 234 �Tab. 8 - Sintesi clinica sui soggetti di eta ^ 14 anni con reperti neurologici positivi Reperti clinici pediatrici Iniziali A.S. 1. Apparato urinario 2. Algie agli arti 8. Micromesoadenia Neurologia Laboratorio Segni di neuropatia subclinica a causa igno- negative ta. Insorgenza non accertabile B.A. 11. Altri sinitomi cutanei 21-4-77: negative 30-1-78: soggettivita negativa. Esame neurofisiologico normale. Obiettivamente jnteressamento del troncoencefalo a causa ignota C.D negativi Meningite a 11 mesi. Segni piramidali a dx: 19-2-77: postumi di cerebropatia neonatale 9-7-77: 14-1-78: 17-6-78: C.E. 1. Apparato urinario 4. Apparato gastroentericp 9. Epatomegalia e/o subittero sclerale 9-11-76: 11-6-77: 14-1-78: 19-6-78: Colest. 280 mg/1 Colest. 190 mg/1 Colest. 170 mg/1 Colest. 174 mg/1 GOT 45 U/ml GOT 9 U/ml GOT 8 U/ml GOT 8 U/ml Modesti segni di sofferenza neurogena pe- 23-5-77: i-GT 87 U/ml, Ala-U 6.54 mg/1 riferica & causa ignota 14-12-77: Y-GT 6 U/ml, Ala-U non eseg. 20-5-78: r-GT 5 U/ml, Ala-U non eseg. P.L. negativi Asimmetria facciale inferiore. Segni pirami- negative dali bilateral!. Postumi di cerebropatia neonatale P.P. negativi Postumi di cerebropatia neotale S.M. 3. 4. 6. 8. prime vie respiratorie apparato gastroenterico Irritazione occhi Micromesoadenia S.R. 9. Epatomegalia e/o subittero sclerale 8-11-77: Colest, 235 mg/1 23-4-77: Ala-U 14.6 mg/1, Colest. 200 mg/1 28-11-77: Ala-U 0-75 mg/1, Colest. 150 mg/1 10-5-78: Ala-U 1.7 mg/1, Colest. 200 mg/1 3.-S-77: negative negative 11-4-78: modesti segni di sofferenza neurogena periferica a causa ignota 7-4-77: postumi di cerebropatia-epilessia se- 29-10-76: Ala-U 3.3 mg/I condaria 18-4-77: Ala-U 7.85 mg/1 21-7-78: Ala-U 4.5 mg/1 �notare dalla colonna in cui e indicate il numero di soggetti con almeno un prelievo. Tab. 9 - Frequenze di soggetti con analisi di laboratorio •fuori soglia: soggetti con cloracne e non dermolesi CA ^ 14 anni (146) Ana]isi sogg. con prel. n. fuori soglia C ntrol 1 M aMli ° ( j8f) P H n. sogg. con prel. n. fuori soglia % _ Y-GT (> 37 U/l) 141 4 2.83 138 — GOT (» 27 U/l) 141 16 11.34 138 14 10.14 GPT (> 34 U/l) 141 5 3.54 138 — — — N.S. — Col. (>231mg°/o) 138 21 15.21 120 Ala-U (» 61 mg/1) 137 33 24.08 135 7 5.18 < 0.001 F.A. (> 151 U/l) 142 7 .492 148 8 5.40 N.S. — — 145 — — — Bil. O 1.2 mg %) 142 15 12.50 N.S. La bilirubina totale non fe mai risultata alterata in alcun soggetto dei due gruppi; la GPT e la y-GT sono alterate solo nei cloracneici, tnentre non esistono differenze tra i due gruppi per quanta riguarda GOT, il Colesterolo e la Fosfatasi alcalina. L'Ala-U, invece, e piu frequentemente alterato nei soggetti con cloracne (P < 0.001); per questo gruppo si e calcolato il Rischio relativo rispetto al gruppo di confronto e i corrispondenti limiti di confidenza, al livello di significativita del 95 %, di seguito riportati: RR = 5.80, con E.S. (log e) = 0.4365 e limiti di confidenza 2.038-16.518. Nei gruppo di cloracneici, non sembra, tuttavia, che tali alterazioni siano di grande entita, come si puo vedere nella Tabella lO.a b, c che riassume i dati su GOT, Ala-U e Colesterolo. Nella Tab. 11, che considera i cloracneici e i non dermolesi in funzione della residenza in zona A, i dati piu interessanti sembrano essere quelli a carico della y-GT (questo enzima e risultato alterato solo nei cloracneici di zona A) e dell'Ala-U. Quest'ultimo rimane piu frequentemente alterato nei cloracneici rispetto ai non dermolesi (P < 0.025). 236 �Tab. lO.a - Frequence di soggetti affetti da cloracne con valori di GOT ^ 27 V/l, per intervalli di conce.ntraz.ione [ntervalli di concentrazione (U/l) Soggetti con valori di GOT fuori soglia n. % 27-80 14 87.5 41-80 2 12,5 £ 81 — Totale — 16 100.0 Tab. lO.b - Frequenze di soggetti affetti da cloracne con valori di Ala-V > 6.1 mg/l, per intervalli di concentrazione Intervalli di concentrazione (ing/1) Soggetti con valori di Aia-U fuori soglia n. % 6.1 - 20 29 87.9 20.1 - 40 3 9.1 2= 40.1 1 3.0 Totale 33 100.0 Tab. 10,c - Frequenze di soggetti affetti da cloracne con valori di Colesterolo totale > 90 percentile, per intervalli di concentrazione Intervalli di concentrazione (mg %) 231 -290 ioggetti con valori di Colesterolo tot. fuori soglia n. % 20 95.2 > 291 1 4.8 Totale 21 100.0 237 �Tab. 11 - Frequenze di soggetti con analisi di laboratorio fuori soglia: soggetti con cloracne e non dermolesi di zona A Analisi Y-GT (> 37 U/l) GOT (> 27 U/J) GPT (» 34 U/l) Colesterolo (> 231 mg %) Ala-U (? 6.1 mg/1) P.A. (» 151 U/l) Bilirubina (? 1.2 mg %) Ca sS 14 zona A (40) n. n. sogg. fuori °/0 con soglia prel. Controlli ^ 14 zona A (45) n. n. sogg. fuori % con soglia prel. P _ 3 10.25 15.38 7.69 44 44 44 36 9 23.07 39 39 14 35.89 — — 39 39 39 4 6 39 — — 12 — 27.27 N.S. 40 — 13 — 32.5 N.S. 39 44 4 4 10.25 9.09 45 — — — < 0.025 '—' Tale differenza tra i due gruppi <P < 0.001) e confermata quando si considerino i due gruppi in funzione della residenza in zona non A non B, come si pu6 notare dalla Tab. 12. Si pu6 notare, inoltre, che il gruppo dei cloracneici di questa zona presenta una frequenza di valori fuori soglia, per quanto riguarda la GOT, significativamente diversa da quella del gruppo di confronto (P < < 0.025). Tab. 12 - Frequenze di soggetti con analisi di laboratorio •fuori soglia: soggetti con cloracne e non dermolesi di zona non A non B Analisi Y-GT (>37 U/l) GOT (> 27 U/l) GPT (> 34 U/l) Colesterolo (? 231 mg %) Ala-U (? 6.1 mg/1) F.A. (? 151 U/l) Bilirubina (> 1.2 mg %) 238 CA *; 14 anni (99) zona non A non B n. n. sogg. fuori % Controlli < 14 anni zona non A non B (125) n. S °SS- fuori % con -„„];., prel. soglia 95 95 95 — 10 2 10.52 2.10 86 86 86 95 11 11.57 91 93 17 6 18.65 6.45 — — 93 P — < 0.025 — 1 — 1.16 — 2 — — 74 2.70 N.S. 86 93 1 4 1.16 4.30 < 0.001 N.S. — — — 89 �II fenomeno osservato nell'analisi del sintomi e segni a carico dell'apparato gastroenterico (secondo cui la frequenza di tali sintomi era maggiore non solo nei casi rispetto al gruppo di confronto, ma anche nei casi di zona A rispetto ai casi di zona non A non B) ha suggerito di porre a confronto, anche per quanto riguarda il laboratorio, i cloracneici di zona A e quelli di zona non A non B. In particolare, si desiderava saggiare il comportamento dell'Ala-U che appariva il dato piu interessante e coerente. Nelle nostre osservazioni i soggetti con cloracne di zona A hanno presentato una frequenza di valori fuori soglia doppia rispetto a quelli di zona non A non B. Anche se2 la differenza non risulta statisticamente significativa (X = 3,55, 1 grado di liberta, 0.05 < P < 0.10) il dato senibra avere un notevole interesse per la sua coerenza con altre osservazioni. Un'attenzione particolare e stata dedicata a 10 soggetti (6,84%) con cloracne (4 rilevati nei periodo settembredicembre 1976 e 6 successivamente), che presentavano piii di una determinazione analitica con valori fuori soglia. Per i 10 soggetti il Coordinatore di Pediatria ha eseguito un'ulteriore e piu approfondita analisi del dati clinici e di laboratorio. Al di la delle alterazioni di alcuni dati di laboratorio, non esistono in nessuno dei 10 soggetti segni di un interessamento sistemico che possa fare sospettare una malattia clinicamente definita. In un caso si e notata un'alterazione ripetuta deH'Ala-U di una certa entita che suggerisce I'opportunita di tenere sotto attento controllo la situazione. ValidM dei risultati L'interpretazione dei risultati esposti non si presenta agevole. Innanzitutto, vanno attentamente valutati alcuni fattori che potrebbero limitare la validita delle nostre considerazioni: 1) i casi di cloracne sono stati tutti cumulati in unico gruppo a prescindere dalla gravity della manifestazione dermatologica e soprattutto a prescindere dalla data di insorgenza. Quest'ultimo dato non e infatti disponibile per oltre il 50 % del totale dei casi e per il 40 % dei soggetti che si sono presentati di propria iniziativa ai dermatologi nei periodo settembre-dicembre '76. Ci6 ha impedito, tra 1'altro, di valutare la cloracne in termini di incidenza; 2) i non dermolesi non possono, a rigore, essere considerati un vero gruppo di controllo: infatti i soggetti sono entrati in questo gruppo solo perche per loro si disponeva della documentazione clinica e/o del questionario-intervista e/o dei dati di laboratorio. Questo fatto, 239 �estremamente importante, deve essere attentamente considerato in qualsiasi valutazione del dati; 3) la raccolta del dati clinici per entrambi i gruppi non e potuto avvenire sulla base di una standardizzazione preliminare del criteri di rilevazione. La classificazione dei segni e sintomi clinici e stata effettuata a posteriori sulla base delle registrazioni effettivamente disponibili nel tentative di aggregare in qualche modo i numerosi dati. Inoltre, gli accertamenti clinici non sono avvenuti con periodicita uniforme per i diversi soggetti dei due gruppi per cui, anche in questo caso, non e stato possibile dare una dhnensione temporale alle osservazioni cliniche che sono state considerate globalmente. £ bene ricordare che le visite pediatriche su cloracneici, di cui si ha documentazione, sono state eseguite prevalentemente nel 1977, mentre una sola visita e stata compiuta nel 1976 ed un numero ridotto si e svolto nel 1978. Discussione Dal punto di vista clinico, il dato piu interessante sembra essere quello a carico dell'apparato gastroenterico. Turbe di questo apparato sono state, infatti, registrate con maggior frequenza tra i cloracneici rispetto ai soggetti senza lesioni dermatologiche: i primi presentano, rispetto ai secondi, un rischio piu eleyato del 665 % di avere manifestazioni a carico dell'apparato gastroenterico, ad un livello di probabilita del 95 %. Inoltre all'interno del gruppo dei cloracneici, tali turbe sono piu frequenti nei soggetti di zona A rispetto a quelli di zona non A, B. Tuttavia un confronto tra soggetti con cloracne, rispettivamente di zona A e di zona non A non B, mette in luce una maggior frequenza di questi rilievi nel gruppo di zona A. Tale fatto rende piu complessa 1'interpretazione dei risultati a carico dell'apparato gastrointestinale, limitando la coerenza dell'associazione sopra descritta. Accanto alle riserve di ordine generale gia esposte in merito alia validita dei risultati ci pare utile ricordare che nella categoria « apparato gastroenterico » sono comprese situazioni cliniche obiettive e soggettive alcune molto precise altre piuttosto generiche, molto difficili da valutare anche solo dal punto di vista clinico. Inoltre non va dimenticata la possibility che i dati siano stati raccolti con maggiore attenzione e cura nel gruppo dei soggetti affetti da cloracne rispetto al gruppo di non dermolesi, Va ricordato, tuttavia, che ad osservazioni analoghe erano giunti Kimming e Schulz (1957) i quali avevano rile240 �vato piu frequentemente quest! segni e sintomi nei soggetti con cloracne rispetto ai controlli. Tra i dati di laboratories, il rilievo piu interessante sembra essere quello a carico dell'Ala-U, che si presenta costantemente piu elevato nei soggetti con cloracne rispetto ai non dermolesi, con una frequenza di soggetti con valori fuori soglia relativamente piu alta nei gruppo di zona A. Questo rilievo fu gia descritto da Poland et al. (1971) e da Jirasek et al. (1973, 1974). In base alle nostre osservazioni i soggetti con cloracne presentano un rischlo di manifestare alterazioni dell'Ala-U superiore del 580 % rispetto ai soggetti senza lesioni dermatologiche, a livello di probability del 95 %. L'entita qualitativa delle alterazioni biochimiche sembra in generate modesta. In accordo con i, dati presentati da Kimming e Schulz (1957), Poland et al. (1971) e May (1973), i quali non avevano riscontrato impegno clinico sistematico nei soggetti affetti da cloracne da loro esaminati, nessuna malattia sistemica clinicamente definita e stata finora diagnosticata, anche se i problem! connessi alia valutazione dei reperti neurologic! richiedono un ulteriore, attento approfondimento. Riassunto 146 soggetti con cloracne di 0-14 anni di eta, abitanti nell'area di Seveso, interessata dall'inquinamento da TCDD, sono stati seguiti dal punto di vista dermatologico, clinico generale e di laboratorio e studiati in confronto con un gruppo di 182 soggetti senza lesioni dermatologiche, della stessa classe di eta e provenienti dalle stesse zone. In accordo con le osservazioni di altri AA., turbe del1'apparato gastroenterico sono state rilevate piti frequentemente nei soggetti con cloracne che nei non dermolesi, con una maggior prevalenza di esse nei gruppo di cloracneici resident! nella zona a maggiore inquinamento (zona A). Anche il test deU'Ala-U si e dimostrato piu frequentemente alterato nei cloracneici, in particolare di zona A, rispetto ai non dermolesi, mentre 1'andamento degli altri tests di laboratorio (y-GT, GOT, GPT, Celesterolo totale, FA, Biliribina totale) non sembra correlate con la patologia dermatologica. Non e stata tuttavia finora diagnosticata alcuna malattia sistemica clinicamente definita, anche se i problem! connessi alia valutazione dei reperti neurologic! richiedono tin ulteriore approfondimento. 241 �Ringraziamenti Gli Autori ringraziano per la preziosa collaborazione fornita nella raccolta ed elaborazione dei dati presentati in questo lavoro il sig. A. Andreani ed i Dr. G. Beltrami e F. Sicurello del Gruppo Informatico, le sig.re M. Mauri, M. Formigaro, le sig.ne A. Garavaglia, A.M. Rosa, il sig. G. Blanco e la A.S.V. P. Basso dell'Ufficio Speciale di Seveso. BIBLIOGRAFIA BAUER H., SCHULZ K.H., SPIEGELBERG U., Berufliche Vergiftungen bei der Herstellung von Chlorophenol-Verbindungen, Arch. Gewerbepath. Geweibehyg, 1961, 18, 538-555. BEALE M.G., SHEARER W.T., KARL M.M., ROBSON A.M., Long Term effects of dioxin Exposure, Lancet, 1977, I, 748. BLEIBERG J., WALLEN M., BRODKIN R., APPLEBAUM I.L., Industrially acquired porphyria, Arch. Dermatol., 1964, 89, 793-797. 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(Paris), in corso di stampa. 243 ��ANDAMENTO DELLA PATOLOGIA DERMATOLOGICA OSSERVATA A SEVESO E NEI COMUNI VICINI IN CONSEGUENZA DELL'INCIDENTE ICMESA /// Relazione del Servizio Dermatologico (1979) PUCCINELLI VlTTORIO, BERTI EMILIO, DRACO GRAZIA, GASPARINI GIOVANNI, MONTI MARCELLO, SALA GIOVANNI, STUCCHI DARIO, MASINI RENATA ��Premessa La presente relazione ha il fine di puntualizzare, al mese di giugno 1979, la situazione dermatologica venutasi a determinare a Seveso e comuni limitrofi in conseguenza dell'incidente ICMESA del 10 luglio 1976. Essa segue, ad oltre un anno di distanza, la relazione del maggio 1978; la relativa lunghezza dell'intervallo fra la relazione n. 2 e 1'attuale, trova spiegazione essenzialmente nella esiguita della casistica specifica rilevata dall'equipe dermatologica durante la sua attivita sia nel servizio giornaliero dell'ambulatorio istituito a Seveso dai Consorzi Sanitari di zona 1 - 2 e 3 di Brianza Seveso, sia nel corso degli screenings sulla popolazione scolastica delle scuole di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio. II gruppo dermatologico, che fin dal 23 luglio 1976 segue I'andamento della patologia cutanea della popolazione residente sul territorio inquinato, ha diretto la sua attivita durante gli ultimi 12 mesi non solo alia ricerca di nuovi casi di cloracne o di qualsiasi altra patologia dermatologica a carattere specifico imputabile all'azione del TCDD, ma anche, e soprattutto, alia sorveglianza del1'evoluzione dei dermopazienti gia osservati nel corso del due anni successivi all'incidente JCMESA e portatori di lesioni con caratteri clinici morfologici ed evolutivi rapportabili all'inquinamento da diossina. Nel presente rapporto, oltre agli element! emersi con lo screening scolastico del 1979, sara pertanto riportato e descritto I'andamento e lo stato attuale dei vari gruppi di dermopazienti con manifestazioni a carattere specifico evidenziati dall'equipe dermatologica nel corso dei tre anni della sua attivita sul territorio inquinato da TCDD. Comportamento dei dermolesi (manifestazioni dermatologiche acute del luglio-agosto 1976) Per convenzione {vedi relazione n. 2 del maggio 1978) sono stati indicati con questa denominazione i soggetti che, presentatisi aH'ambulatorio dermatologico di Seveso subito dopo 1'incidente ICMESA, vennero riconosciuti affetti da manifestazioni cutanee rapportabili all'azione 247 �dei component! della nube tossica. Nel periodo dal 237-76 al 31-8-76 vennero visitate presso 1'ambulatorio dermatologico istituito a Seveso dalla Regione Lombardia, 1600 persone presentanti manifestazioni cutanee; di queste, 1153 vennero classificate come manifestazioni appartenenti alia comune patologia dermatologica corrente, mentre 447 soggetti presentarono lesioni dermatologiche rapportabili all'azione di fattori tossici specific!. Di tale casistica e della sintomatologia allora presentata, e stato dato resoconto nella prima relazione dell'equipe dermatologica rilasciata nel settembre-ottobre 1977 ed alia quale si rimanda per i dati in merito alle manifestazioni cliniche ed all'evoluzione immediata di quella patologia. La ricomparsa di tale sintomatologia e stata strettamente sorvegliata, ma pu6 affermarsi, oggi, a quasi 3 anni di distanza dall'incidente ICMESA, che nessuna manifestazione cutanea del tipo di quelle allora riscontrate e stata finora nuovamente osservata. Cio permette di confermare ancora una volta la nostra convinzione che le manifestazioni dermatologiche acute allora comparse nella popolazione non fossero rapportabili alia diossina, ma agli altri componenti della nube. Questi, ingeriti o inalati al momento dell'incidente, o giunti alia cute sia direttamente o attraverso contatto con materiale ambientale contaminate, provocarono manifestazioni caratteristiche causate rispettivamente o dall'eliminazione di tali componenti per via transcutanea o attraverso contatto diretto o indiretto. Si e continuato a sorvegliare 1'andamento di questa casistica specifica attraverso visite volontarie, o su invito, presso 1'ambulatorio dermatologico di Seveso; nessuno dei soggetti che si sono ripresentati e che si sono potuti ricontrollare ha presentato e presenta manifestazioni cutanee attive o cicatriziali o segni clinici evolutivi sospetti. Di tutta questa casistica solo una parte (28 bambini resident! nella zona A) ha presentato successivamente manifestazioni di cloracne e sempre in epoca precoce, vale a dire nel periodo agosto-settembre-ottobre 1976. Questo comportamento puo rientrare nella patologia dermatologica comune da contatto o come conseguenza dell'eliminazione attraverso le ghiandole della cute del triclorofenato sodico, della soda caustica, del cloruro di sodio ad alta concentrazione nell'etilenglicole, con una sintomatologia gia nota nella patologia dermatologica e generale corrente. A tre anni di distanza dall'evento tossico, la mancata riosservazione di qualsiasi manifestazione cutanea analoga a quelle osservate nel luglio-agosto 1976 e il mancato riscontro tardivo di manifestazioni general!, induce a ritenere che i componenti non diossinici della nube tossi248 �ca, per la loro alta solubilita, abbiano ben presto cessato di costituire element! di rischio nell'ambiente. Unico elemento di riflessione, e per il momento di ardua interpretazione, rimane la bassa percentuale di casi di cloracne nei « dermolesi» (28 casi su 447, corrispondente al 6,2 %); deve comunque considerarsi che buona parte delle lesioni acute furono di tipo caustico, da contatto e che le lesioni nodulari da eliminazione transcutanea furono piuttosto scarse e di rapida evoluzione. Cio starebbe ad indicare un fattore causale diverso dalla diossina che, d'altra parte, non e dimostrato fosse uniformemente distribuita con i vari component! della nube tossica. Tale casistica comunque, in base al piano di prowidenze sanitarie stabilito nella legge speciale per Seveso, continuera ad essere seguita e controllata fino al 1981. Andamento clinico della casistica affetta da cloracne osservata net periodo settembre 1976-maggio 1977 Nella relazione n. 2 del maggio 1978 venne riassunta e descritta la casistica dei portatori della cloracne comparsa precocemente (agosto-ottobre 1976), comprendente 44 casi rilevati in bambini della zona A osservati in residences della periferia di Milanp, piu 6 adulti osservati presso 1'ambulatorio dermatologico di Seveso. Nella stessa relazione venne riportata anche la casistica isolata nel corso degli screenings scolastici effettuati nella primavera del 1977 sulla popolazione studentesca delle scuole elementari degli 11 comuni interessati dall'inquinamento da diossina e ripetuti dopo due mesi sulla scolaresca dei comuni di Seveso, Desio, Meda e Cesano Maderno. Con 1'aggiunta di alcuni casi isolati osservati in ambienti extra-scolastici, il complesso degli esami di massa eseguiti porto il totale dei casi « segnalati», cioe da riesa.minare, controllare e seguire in sede e con attrezzatura piii idonea, a 673. Di questi, dopo controlli, osservazioni ed esami clinici e strumentali, 187 vennero riconosciuti affetti da cloracne di diverso grado (CA 1 = pochissimi comedoni; CA 2 = casi con element! piuttosto numerosi con quadro clinico evidente; CA 3 = cloracne estesa, con manifestazioni diffuse e gravi). Tutta questa casistica, riportata tabularmente a pagina 38 della I parte della II relazione (maggio 1978) in rapporto alia sua sede di individuazione (scolastica, ambulatoriale, clinico-ospedaliera, ecc.), ed alia sintomatologia clinica allora presentata e classificata, e stata seguita nel corso di questi due ultimi anni; il comportamento nei confront! della cloracne e dei suoi esiti cicatriziali viene descritto e riportato schematicamente nella tabella n. 1. 249 �Nella tabella, a fianco delle iniziali dei vari soggetti ed alia data di nascita che ne consentono la pronta individuazione, vengono indicate la sintomatologia cloracneica sia nella sua presenza che nella sua intensity nonche gli esiti cicatriziali da questa provocati secondariamente (atrofodermia vermiculata), cosl come i due fenomeni si sono manifestati ogni anno nel corso del triennio di osservazione. La intensita della fenomenologia clinica viene espressa in base al numero dei segni di positivita volta a volta riportati. L'esame della tabella, che descrive 1'andamento nel tempo dei 187 casi di cloracne e delle lasioni cicatriziali da questa lasciate, dimostra con buona evidenza come la cloracne, anche se di lieve entita clinica, spesso duri nel tempo e sia in molti casi ancora positiva dopo quasi tre anni dalla prima osservazione. Essa tuttavia tende a regredire e scomparire, nel suo complesso, mentre aumenta in pari tempo la fenomenologia cicatriziale, anche questa con andamento vario nella sua positivita clinica e nella sua varia entita sintomatologica. Analizzando i dati della tabella possono formularsi alcune osservazioni e trame considerazioni e conclusioni. II fenomeno della riduzione nel tempo della positivita e dell'in'tensita della sintomatologia della cloracne pu6 essere indicate da questi dati: — i soggetti negativi rispetto alia sintomatologia clinica di cloracne, in numero di 5 nel 1976-77 e di 6 nel 1977-78 sono saliti a 41 nel 1978-79 (si tenga presente che i 5 casi negativi nel 1976-77 vennero inclusi nella casistica globale in quanto piu tardi, nel 1977-78 presentarono comedoni nel corso di un secondo esame; e facile quindi intuire come i 6 casi negativi nel 1977-78 debbano riferirsi a soggetti che, positivi nel 1976-77, si erano negativizzati nel corso dell'anno successive); — i soggetti che presentavano comedoni in atto nel 1976-77 erano 182 (i casi mancanti presentarono questo segno clinico 1'anno successivo), pari al 97% dell'intera casistica positiva; i soggetti positivi per cloracne erano diminuiti nel 1977-78 a 141 {75 %) mentre nel 1978-79 questa casistica patologica specifica era ridotta complessivamente a 73 casi, pari al 39 %; — Vatrofodermia costituisce una sintomatologia cicatriziale che, se non puo essere senz'altro considerata un esito della cloracne, rappresenta tuttavia un comune esito di questa; cio e stato dimostrato del resto anche dalla evoluzione clinica da noi osservata personalmente in gran parte dei soggetti seguiti nel corso dei tre anni durante i quali ha presentato anche un evidente rapporto fra la gravita e 1'intensita delle due manifestazioni, primaria e secondaria. Su queste premesse non pu6 ritener250 �si quindi privo di significato il comportamento di questo segno clinico che ha dimostrato il seguente andamento statistico nei 187 casi seguiti: mentre nel periodo 1976-77 i casi di atrofodermia vermiculata erano 69 (pari al 36 % della casistica), nel 1977-78 i casi salivano a 140 (75%) mentre nel periodo 1978-79 si riducevano a 103 (pari al 55 °/o del totale). L'andamento statistico- complessivo dimostra chiaramente la progressiva spontanea regressione e scomparsa della cloracne in 78 casi; in 41 soggetti (22%) essa e giunta a negativizzarsi senza esiti mentre in altri 37 (19 %) lasciando esiti cicatriziali. In tutti gli altri casi la cloracne ha mostrato solo una progressiva riduzione della sua intensita, parallelamente alia comparsa o ad un incremento della sintomatologia cicatriziale. Non appare inopportuno far notare come 1'esiguita clinica della atrofodermia secondaria in questi casi, evolvendo fra 1'altro in soggetti giovani con cute trofica ed in via di sviluppo, abbia condizionato molto frequentemente assenza di fenomeni cicatriziali e in molti casi la scomparsa nel 1978-79 di modesti segni di atrofodermia rilevati nell'anno precedente. L'osservazione della casistica permette inoltre di confermare 1'esistenza di quadri gia segnalati di cloracne «ondulante», rappresentati cioe da sintomatologia ridotta, insorgente in periodi tardivi e quindi verosimilmente condizionata a contaminazione ambientale, che presenta periodi di remissione e ricomparsa della sintomatologia clinica in forma ridotta ed evanescente. fe stata 1'esistenza di questa casistica, molto ridotta sia numericamente, sia nell'intensita sintomatologica, e gia segnalata nella I parte della II relazione del servizio dermatologico, che ha reso particolarmente difficoltosa la defmizione di alcuni quadri clinici e la realizzazione, la piti esatta possibile, del cosidetto « registro della cloracne » nel quale sono stati compresi e classificati tutti i casi accertati di cloracne dal 1976 in poi. In conclusione, come 1'analisi della tabella dimostra, 1'andamento della cloracne dei 187 casi definiti nel 1978 mostra una progressiva riduzione e scomparsa della sintomatologia in atto. Tale riduzione si svolge con estrema lentezza, e discontinua ed e frequentemente seguita da esiti cicatriziali. Comportamento evolutive della casistica osservata nel corso del HI screening (1977-78) Come sommariamente riportato nella relazione del maggio 1978, nel corso del III screening scolastico, eseguito nel 1977-78 su 16.686 bambini delle scuole materne 251 �ed elementari di Seveso, Cesano Maderno, Meda e Desio, erano stati « segnalati» 117 casi (pari allo 0,7%). L'osservazione ulteriore di questi bambini nel periodo immediatamente successivo si era potuta effettuare solo su 87 soggetti che avevano allora fornito questi risultati: — positivi per cloracne 6 — negativi 16 — da riesaminare 65 Nel corso del 1978 e nei primi mesi del 1979 tutti i 117 casi allora segnalati sono stati potuti riesaminare ed oggi puo essere dato tin quadro complete dell'andamento del 117 soggetti segnalati nel corso del III screening. Esso puo essere cosi compendiato: — casi positivi 6 (5,1 %); si tratta degli stessi casi riconosciuti positivi un anno fa e che presentano ancora, sia pure attenuata, la sintomatologia allora rilevata, rappresentata da pochi comedoni piccoli e isolati (CA 1 attenuata); — casi negativi: 87 (74,5%); — casi presentanti atrofodermia cicatriziale comparsa successivamente al luglio 1976: 14 (12%); — casi con atrofodermia cicatriziale gia presente nel luglio 1976: 10 (8,5 %). La casistica non presenta element! particolari di discussione e sara oggetto di osservazione negli anni futuri. £ interessante comunque notare: a) la durata persistente della sintomatologia comedonica anche se molto attenuata; b) la presenza di atrofodermia cicatriziale secondaria verosimilmente riferibile a cloracne pregressa; c) 1'esiguita numerica della casistica positiva rispetto a quanto osservato nei precedent! screenings effettuati sulla stessa popolazione scolastica. Esito del IV screening (anno scolastico 1978-79) Nei mesi di marzo e aprile 1979 e stato eseguito un IV screening sulla stessa popolazione scolastica dei 4 comuni maggiormente interessati aH'inquinamento da diossina. Nelle scuole materne, elementari e medie inferiori di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio sono iscritti 18.133 scolari (vedi tabella annessa); di questi ne sono stati esaminati 16.132, pari all'88 % e nel complesso sono stati « segnalati» 19 bambini (0,11%) che sono stati invitati a ripresentarsi per ulteriori controlli in sede piu idonea e con strumentario adeguato. 252 �Di questo gruppo di 19 soggetti ne sono tornati alia nostra osservazione ed al controllo a tutt'oggi, solo 11, mentre 8 non si sono ripresentati. Degli 11 casi ricontrollati, 7 sono stati potuti definire negativi mentre 4 sono stati ritenuti degni di ulteriore osservazione e controllo nei mesi futuri. Questi risultati vengono riferiti in via preliminare ed i dati definitivi saranno riportati nella successiva relazione dell'equipe dermatologica dopo prolungata ed adeguata osservazione. Andamento statistico globale delta patologia dermatologica nei triennio 1976-1979 nella zona inquinata 1) Lesioni acute specifiche (dermolesi). Questa patologia dermatologica rappresento nei luglio-agosto 1976, in rapporto alia popolazione esaminata nell'ambulatorio dermatologico di Seveso il 27,9 %. La casistica dei dermolesi (acuti) resident! nei comuni di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio (269 casi) rapportata alia popolazione degli stessi 4 comuni rappresenta circa lo 0,23 %. Allorch^ essa venga rapportata invece all'intera popolazione degli 11 comuni afferent! aU'ambulatorio, la percentuale doveva valutarsi a circa lo 0,2 o/o. Tale casistica alia fine dell'agosto 1976 scese allo 0%. 2) Cloracne precoce. Le forme acute e precoci interessarono esclusivamente soggetti resident! in zona A, che avevano avuto intenso contatto con i component! delta nube tossica. Se si tiene conto della casistica potuta osservare e che per tali fatti pub considerarsi come casistica « segnalata » spontaneamente rispetto a tutta la popolazione della zona A, i 50 casi positivi rappresentarono una percentuale pari al 6,84 %. Se si tien conto invece della sola popolazione spontaneamente « segnalata» e condotta alia nostra osservazione (circa la meta della popolazione della zona A), la percentuale di positivita rispetto alia casistica osservata sale a circa il 13,6%. Si tratta di un dato puramente indicative, non esatto, anche se di buona approssimazione, specialmente se si tiene conto della riluttanza della popolazione ospitata nei residences a sottoporsi a controlli; e da ritenere infatti verosimile che ogni caso che presentasse qualunque segno clinico, anche semplicemente sospetto, venisse condotto, o si presentasse spontaneamente, per vari motivi, alia nostra osservazione. Puo ritenersi quindi che la met& della popolazione della zona A, che non si & presentata 253 �ai controlli, non soffrisse effettivamente di patologia cutanea evidente, 3) Cloracne tar diva, 6 rappresentata dalla casistica emersa nel corso degli screenings scolastici oltre alia casistica isolata osservata in ambiente extra scolastico. Per avere termini di paragone rapportabili, sar£ tenuta presente come base di confronto la sola casistica rappresentata dalla popolazione scolastica di Seveso, Meda, Cesano Maderno e Desio, costituita mediamente da 17-18.000 soggetti del quali circa 1'85 °/o e stato esaminato per 4 volte nel corso dei tre anni, Di questo complesso sono da tener present! le percentuali di casi « segnalati », vale a dire in vario modo « sospetti», e quelli dei casi dimostratisi positivi e confermati. Questo andamento pud essere cosi compendiato: Visitati 1976/77 1977/78 1978/79 Segnalati Positivi accertati 16.234 16.686 16.132 482 (4,2 °/o ) 117 (0.7 %) 19 (0,11 %) 187 (1,6 %) 6 (0,038 °/o) 0 Come la tabella dimostra con evidenza, 1'incidenza della cloracne e in continua diminuzione nella zona piu inquinata dalla diossina; dopo aver mostrato un alto livello statistico e segni di notevole gravita nel periodo 1976-77, nel corso degli anni successivi essa si e fortemente ridotta tanto da raggiungere valori statistic! inferior! alia media statistica <« base line ») stabilita con gli screenings effettuati in citta esenti dalla contaminazione della diossina (citta di Como e Lecco) e nelle quali sono state osservate nella popolazione scolastica di confronto manifestazioni che potevano eonsiderarsi degne di « segnalazione » in una percentuale media dello 0,3 %. In conclusione, alia data odierna, 1'andamento della situazione dermatologica nella zona di Seveso in conseguenza dell'incidente ICMESA puo essere cosi compendiata: 1) la comparsa di nuovi quadri di cloracne e in progressiva diminuzione ed ha raggiunto ormai livelli statistic! di patologia in atto e postuma (cicatriziale) osservabili anche presso popolazioni resident! in zone non inquinate da TCDD; 2) i casi di cloracne sino ad oggi accertati sono 193; oltre a questi possono provvisoriamente esser tenuti presenti 4 casi sospetti, tuttora in osservazione, segnalati con il IV screening scolastico. 254 �Tab. 1 - Andamento della cloracne e del suoi esiti cicatriziali nei 187 soggetti osservati sino al maggio 1977 e controllati dal 1976 al 1979 1976-77 <a N. Nome Data nascita •a •§ o s 3 1. A. Sandra 2. A. Teresa 3. A. Attilio 4. A. Davide 5. A. Massimo 6. B. Baggio Elia 7. B. Carlo 8. B. Mauro 9. B. Paolo 10. B. Pierangelo 11. B. Sandrino 12. B. Adriano 13. B. Rolando 14. B. Marco 15. B. Stefano 16. B. Ivano 17. B. Ombretta 18. B. Andrea 19. B. Giulia 20. B. Angelo 21. B. Gabriella 22. B. Giovanna 23. B. Rita 24. B. Rosa Angela 25. B.C. Carlo 26. B. Patrizia 27. B. Massimo 28. B. Vania 29. B. Miriam 30. B.C. Luca 31. B. Moreno 32. B. Marilena 33. B. Anna B. 34. B. Farida 35. B. Ida 36. B. Franca 37, B. Mauro 38. C. Patrizia 39. C.M. Tessarolo 40. C. Massimiliano 41. C. Rosaria 42. C.M. Gabriella 43. C. Mauro G. 44. C. Massimo 45. C. Sebastiano 46. C. Carlo 47. C. Elda 48. C. Paola 49. C. Renata 50. C. Claudio 51. C. Augusto 52. C. Paolo 53. C. Sonia 54. C. Adriano 55. C. Franco 56. C. Donatella 57. C. Elisabetta 25-3-67 12-11-67 20-11-67 12-3-66 13-8-69 3-2-30 10-10-68 15-4-71 11-12-70 25-10-69 25-1-66 4-5-68 17-5-68 8-8-77 6-11-69 11-2-65 17-7-68 19-1-65 11-9-68 23-11-71 22-5-57 31-7-63 21-5-60 2-10-61 1-9-67 20-2-66 1-4-66 5-8-73 12-12-65 11-9-72 23-8-66 10-11-59 4-12-32 26-11-66 24-9-26 12-5-67 3-6-69 12-10-66 3-5-29 30-3-72 9-3-70 18-4-68 25-12-70 17-8-69 30-5-69 28-5-56 3-10-64 24-10-64 1-6-70 5-1-67 4-9-67 20-10-70 7-3-72 7-2-66 17-9-68 27-12-64 3-8-71 + + + + e V T3 5 8 S _ + ^ 4- 4-44-44444444444- 4-4-4- il-H Tl U B " 44444- 4-44- ^ _. 44- ^ 4-4- + + 44444444- 4- 4-4- « + — ^ + + + _ 4- *- 4-4- 4-44-4-4- *_ — 4-4— 4444- ^ 'a S s, 5 444_ 4444444444_ 4„ _ « 4- 4-4- + + _ + 4-4-4-44- 4-4-4-44-4-444- 4-4-44-44f 4- 4-4-44-44-444- 4-444- 4-444_ 444444- + _ _ _ _ _ _ _ •f _ — + + _ _ 1978-79 cl •a 1977-78 _ 4444- 4-44-444- 4- 4-4- n.c. 444- 4-4-4+ 4-4-44-4- n.c. „ n.c. n.c. 44- 4-4- 4+ _ 444- 444- _ _ 444- - + 4„ _ + 44- 4- n.c. 44- _ 4- + 44_ 4- 4- 4- n.c. 4444- 4444- _ — n.c. n.c. n.c. 4- 4- 4- - + n.c. 44— „ 44-4-44-4_ n.c. 4- __ 4— n.c. „ 4- n.c. n.c. 44- _ 4_ 4444- n.c. n.c. n _- 44- 4- 4- 4- 4- 44- 4- 4- 44- 444- 4- «S S <3 44- 4 _ ^ _ u Q O n.c. 44- 4-4- I! 4- - n.c. 4- n.c. = soggetti non presentatisi al controllo 255 �1976-77 | N. Nome Data nascita 1 1 o 1 § < 1 1 u 1977-78 I § < + 31-3-67 58. C. Luigi 7-5-67 4 — 4 4 59. C. Marco 4-4-4— 44.427-8-68 60. C. Cinzia -J--L.-L.-j_ 4.4. 4.431-10-65 61. C. Corrado 4.4. _ 4.44-47-1-62 62. C. Donatella -J- 4- 4. 4. _ — 4 +4 7-9-70 63. C. Emanuela 14-12-64 64. C. Fiorella + 4 4 21-11-49 + n.c. 65. C. Gabriella P. 22-7-68 44 — + ++ 66. C. Katia 14-7-67 44 — + 44 67. C. Massimo 10-10-58 + — n.c. 68. C. Roberto 4. 4. 4, -L, _ 44-44 18-8-70 69. C. Stefano 4. 4. 44, 7-6-67 70. C. Mauro 22-9-68 71. C. Francesca 4 4 + + 4. 4. _ _ 8-12-66 72. C. Claudia 27-3-67 + + n.c. 73. C. Alberto 14-2-70 74. D.P. Diego 21-7-67 75. D.C. Donatella + 44 + — „ 4, 4. 16-9-70 76. D.L. Emanuele 4. _ 4. „ 24-12-68 77. D.M. Claudio 4. _ 4, 4. 22-6-66 78. D.M. Serenella 79. D.M. Emanuele 8-9-69 + •+ + 30-4-64 80. D.P. Sergio 44+ + 23-4-67 81. D.L. Valeria 4. t— 4— 8-11-65 82. E. Luisa 4. „ 4. 4. 6-1-67 83. E. Gaetano 4. — — — 7-9-66 84. E. Luigi 4. ^_ _ 15-2-69 85. F. Angelo _(. „ _|_ 28-10-70 86. F. Nadia 26-541 +++ — n.c. 87. F. Diana B. 4. 4. 4. 4. 30-1-68 88. F. Rosa Maria 44-f 413-3-64 89. F. Davide 8-8-66 90. Mauro + 4+ + 4. 4. 4. 4. 31-10-70 91. F. Mariarosa 4. _ 4. 9-2-68 92. F. Katia 4. — 4493. F. Giuseppina 16-5-66 4, — 4 - 4 . 94. G.P. Giorgio 30-9-71 95. G. Mariavincenza 9-6-66 + + n.c. + — _ 4. 9-10-67 96. G. Vito 4-4444.497. G. Giovanni 25-3-67 — — 4498. G. Adriano 30-6-68 23-9-68 99. G. Claudia + + + + 4. 4. 4. 4. 100. G. Alberto 31-7-69 4-444. 416-11-69 101. G. Renato 102. G. Grazia 26-6-67 + + — 422-5-69 103. G. Tiziana 4, 4. 4. 4. 6-7-68 104. G. Sara 105. L. Giovanna 7-1-60 + — n.c. 106. L. Martina 16-5-74 25-7-68 107. L. Morena 44+ + 4, _ 44. 108. L. Ivano 30-3-67 444. 4. 109. L. Filippo 30-10-70 110. M. Lisa 17-11-69 + + + + 111. M. Mauro 30-5-67 + + + + 4.4.4.-)- _ + + •(- + + + 112. M. Alessandro 21-3-73 4_ 4, 4113. M. Roberto 24-9-68 4444114. M. Nazario 4-9-67 44— 4115. M. Melchiorre 16-3-66 116. M. Davide 20-7-69 + — + 4117. M. Antonio 24-3-68 4+ + 4 118. M. Pietro 12-5-67 119. M. Luca 11-10-69 4 -f — 4 120. M. Vincenzo 12-8-61 4n.c. 121. N. Caterina C. 1-10-26 122. N. Enrica 26-10-68 — — 4 4 n.c. = soggetti non presentatisi al controllo 256 1978-79 .2 I I § g o < _ _ 4 4 — 4.4- _ 4. _ 4. — - 44 + n.c. — 4 n.c. n.c. — + 4_ 4. 4 4 _ _ n.c. 4 4 - _ _ + + + 4+ — n.c. _ „ _ _ _ _ __ _ i i + + 4. 4. 4. _ — 4* 4. 4, __ 4. 4. 4. 4. 4. — — _ __ — 4.4. _ _ + 4- 4.4. _ 4. n,c. 4. — 4. — + 4. _ + 4- 4_ _ + 4- 4- + ++ + + — — 4. 4. 4+ n.C. 4- n.c. 4 4 �1976-77 N. Nome Data nascita 1978-79 i 1 i! iIj ii 1 1 H 1 5 u 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. 171. 172. 173. 174. 175. 176. 177. 178. 179. 180. 181. 182. 183. 184. 185. 186. 187. n.c. 1977-78 *•* 5 4184-67 O. Roberto 21-2-66 O. Roberto 4" + 22-5-67 0. Marco 410-12-69 P. Franco 4, 4, 23-10-69 P. Remo 13-9-72 P. Lorenzo 4+ 21-3-68 P. Valerio 4— 3-1-68 4— P, Roberta 4. _ 6-5-69 P, Roberto 4,4.4,.)- _ 21-12-74 P. Fabio 4.4.4. _ 7-1-72 P.M. Cristina + 4,4. — 20-10-68 P. Pierino 4. — 1-4-72 P. Pietro + 4. _ 28-10-74 P. Danilo 10-5-61 44P. Laura 14-11-66 P. Federica 4. _ 27-4-67 P. Luisa 44, 27-7-66 P. Nicola 4.4_ 10-2-71 R. Andrea 17-10-60 + 4R. Adila ++ 4R. Alessandra 6-8-67 R. Francesca 18-12-68 + 4. _ R. Roberto 1-1-68 1-5-67 S. Susanna + 44-70 S. Cinzia 4430-1-68 S. Fabio 4.4. 4. 27-3-65 S. Claudio 15-8-70 S. Maurizio + + S. Roberto 31-7-61 + — 19-11-75 + — S. Alessia 4.4.4.4, _ 18-6-72 S. Alice 4.4. _ 15-2-48 S. Ennio 4.4.4.4, _ 22-5-74 S. Stefania 4, 4. 11-9-70 S. Fabio 4. — 29-8-71 S. Alessia 4, 4. 26-3-67 S. Sabrina 4. — 14-2-67 S. Stefano 25-10-67 S. Daniela 4- 4 21-2-68 S. Giuseppe + 4413-8-70 + 4S. Mara 9-3-78 T. Ambrogio 4-1-60 T. Flavia 415-1-57 4— T. Tiziana 4. — 11-10-69 T. Ermanno 4. 4. 14-2-66 T. Giovanna T. Margherita 21-3-69 4— 4 T. Giullano 224-61 4. „ 4.7-56 T. Paolina 4, — 20-1-78 U. Emilio 4, 4. V. Elisabetta 9-2-67 V. Marco 5-2-71 4429-11-58 V. Giovanni 4-44. — 1-4-70 V. Marzia 5-3-64 V. Patrizia 4+ V. Monica 10-4-68 + 44, 4. V. G. Franco 94-65 V. Stefano 23-11-69 + — 7-1-67 V. Paolo V. Roberto 8-11-67 + + 4. _ Z. Paola 10-11-67 4. 4. Z. Domenico 24-9-68 Z. Pia 4-1-58 + — Z. Loris 4-2-64 Z. Massimiliano 64-69 4+ Z. Stefano 9-2-66 + — = soggetti non presentatisi al controllo § !"• § " o < o + + 4- *f + - 4 . 4-44-4- 4. + 4 - 4 4 - 4 4. + * + + + _ + + + 4,4,4. 4.4. 4.4. 4. _ 4.4.4. 4.4. 4.4. 4. 4. 4. n.c. 4.4. _ _ _ n.c. 4. 4. 4. n.c. 4. _j- + n.c. 4- n.c. + + 44. + 4. + _ + _ + + + + 4. _ _ 5 _ n>c< _ — — 4 , _ _ _ 4. + 4. — + 4. + n.c. 4, 4. + + 4- + + 4, 4-4-+ 4, _ _. _ - 4 4- + + 4-44. 4-44-41 4. — 4. 4. 4n.c. 44. 44. _, _ _ +4-44. 4-4-44. — _ — n.c. n.c. n.c. - n.c. 4. + — n.c. n.c. — — 4. n.c. n.c. 4, _ 4. 4, 4- + n.c. - 4 4. + 4, 4_ + 4. 4. 4. 44. + _ _ _ 4, — 4 . n.c. n.C. _ _ 4- 44. 4- 4* 4. — 44. 4_ 4. 4* — 4. — 4- + — n.c. + 4, n.C. 4 - 4 4. 4-_ 4, — — 4+ 257 �Tab. 2 - Dermolesi (acuti) osservati net 4 Comuni di Seveso, Meda, Cesano Maderno, Desio e rispettive popolazioni ABITANTI RESWENTl NEL COMUNB DI CESANO MADERNO: 31-12-76 = N. 33.476 31-5-79 = 32.784 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI CESANO M.: N. 85 ABITANTI RESIDENTI NEL COMUNE DI SEVESO: 31-12-76 = N. 16.978 31-5-79 = N. 17.166 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI SEVESO: N. 105 ABITANTI RESIDENTI NEL COMUNE DI MEDA: 31-12-76 = N. 19.571 31-5-79 = N. 19.922 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI MEDA: N. 59 ABITANTI RESIDENTI NEL COMUNB DI DESIO: 31-12-76 = N. 33.011 30-6-79 = N. 33.030 DERMOLESI ACUTI RESIDENTI NEL COMUNE DI DESIO: N. 20 Tab. 3 - Prospetti e risultati degli screenings effettuati sulla popolazione scolastica di Seveso, Meda, Cesano Maderno, Desio durante gii anni scolastici 1976-77, 1977-78, 1978-79 SCREENING SCOLASTICO 1976-77 nei Comuni di Seveso, Cesano Maderno, Meda e Desio Totale dei bambini iscritti alle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. 18.456 Totale dei bambini visitati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. 16.234 Totale dei bambini segnalati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. Comune di Seveso Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Iscritti 562 1.509 950 3.021 Visitati 358 1.422 783 2.563 Segnalati 8 205 8 221 142 899 3.347 2.051 6.439 119 661 3.067 1.940 5.787 1 4 75 8 88 536 1.712 940 3.188 288 1.598 835 2.721 1 109 5 115 Comune di Cesano Maderno Asilo nido Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Comune di Meda Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali 258 482 �Comune di Desio Scuole materne Scuole elemental! Scuole medie Total! 599 2.844 1.720 5.163 900 3.088 1.820 5.808 4 43 11 58 SCREENING SCOLASTICO 1977-78 net Comuni di Seveso, Cesano Maderno, Meda e Desio svolto dal 12-10-77 al 6-2-1978 Totale del bambini iscritti alle scuole materne, elementari, medie inferior! del suddetti comuni: Totale dei bambini visitati nelle scuole materne, elementari, medie inferior'! dei suddetti comuni: Totale dei bambini segnalati nelle scuole materne, elementari, medie inferior! dei suddetti comuni: Comune di Seveso Iscritti 621 1.479 829 2.929 Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Visitati 493 1.411 786 2.690 Comune di Cesano Maderno N. 18.372 N. 16,686 (89 %) N. 117 (0,7 %) Nuovi sospetti 1 15 11 27 _ 43 Asilo nido Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali 36 833 2.880 1.030 3.005 2.052 6.130 2 25 21 48 1.999 5,741 Comune di Meda Scuole materne Scuole elementari Scuole medie Totali 522 372 1.652 1.003 3.177 1.552 953 2.877 11 4 15 934 2.962 2.240 6.136 559 2.785 2.034 5.378 1 23 3 27 Comune di Desio Souole materne Scuole elementari Scuole medie Totali Nome scuola e indirizzo Comune di Seveso 1. Sc. materna corso Marconi 2. Sc. mat. S. Pietro v. S. Carlo 3. Sc. mat. Altopiano v. S. Ambrogio 4. Sc. mat. Baruccana v. Gaviraghi Totali Data cont. Iscritti Visitati 7-11-77 200 12-10-77 121 85 25-10-77 US 92 17-10-77 182 621 147 493 Segnalati 169 1 ~ 1 259 �1. Sc. elem. v. Adua v. Adua 2. Sc. elem. corso Marconi 3. Sc. elem. Altopiano v. M. Bianco 4. Sc. elem. S. Pietro v. S. Carlo 5. Sc. elem. E. Toti Baruccana Total: 24-10-77 274 261 2 29-10-77 250 230 3 25-10-77 275 267 3 12-10-77 282 267 4 398 1.479 386 1.411 3 15 8 7-11-77 1. Sc. media v. De Gasperi 2. Sc. media Baruccana v. Colombo 3. Sc. media Seminario v. S. Carlo Totali 13-10-77 546 519 21-10-77 231 215 1 14-10-77 52 829 52 786 2 11 Totali complessivi iscritti visitati segnalati 2.929 2.690 27 Iscritti Visitati Segnalati Comune di Cesano Maderno Nome scuola e indirizzo 1. Asilo nido Villaggio Snia Totali 1. Sc. mat. S. Pio X v. Trasimeno 2. Sc. mat. Vill. Snia v. Sardegna 3. Sc. mat. S. Anna Binzago 4. Sc. mat. Cascina Savina 6. Sc. mat. Cascina Gaeta Totali 1. Sc. elem. Duca D'Aosta distaccamento Binzago distaccamento v. Cantu 2. Sc. elem. Cascina Gaeta 3. Sc. elem. Cascina Savina 4. Sc. elem. S. Pio X v. Stelvio 5. Sc. elem. Vill. Snia v. Sardegna 6. Sc. elem. speciale v. Leopardi 7. Sc. elem. Sacramentine 8. Sc. elem. parificata Binzago Totali 1. Sc. media S. Pio X v. S. Marco 2. Sc. media S. D'Acquisto v. Cozzi 3. Sc. media E. Fermi v. Borromeo 4. Sc. media F. Maristi v. S. Carlo 5. Sc. media Sacramentine Totali Totali complessivi iscritti visitati segnalati 260 Data cont. _ 10-11-77 43 43 36 36 20-10-77 162 140 10-11-77 159 126 19-10-77 17-10-77 21-10-77 20-1-77 186 292 111 120 1.030 162 218 90 97 833 26-10-77 28-10-77 28-10-77 28-10-77 12-11-77 749 179 316 267 124 715 173 303 258 108 11-11-77 524 499 2 10-11-77 462 445 6 20-10-77 17-10-77 20 199 19 197 ~2 19-10-77 165 3.005 163 2.880 25 — 1 1 2 3 5 ~3 4 8-11-77 563 540 9-11-77 556 544 18-10-77 657 635 — 14 9-11-77 17-10-77 180 96 2.052 177 96 1.992 — 21 6.130 48 5.741 — �Comune di Meda Nome scuola e indirizzo 1. Sc. mat. M. Bambina v. Matteotti 2. Sc. mat, Giovanni XXIII Total! 1. Sc. elem. Polo v. Madonna + distaccamento v. Ticino + oratorio 2. Sc. elem. v. Garibaldi 3. Sc. elem. S. Giorgio v. Cialdini 4. Sc. elem. Diaz v. Roma 5. Sc. elem. S. Giuseppe v. Orsini Totali 1. Sc. media Colli p. Lavoratore 2. Sc. media Traversi v. Indipendenza Totali Data cont. Iscritti Visitati Segnalati 277 245 522 188 184 372 21-11-77 240 223 21-11-77 J26 307 23-11-77 411 385 — 9 22-11-77 394 372 1 7-12-77 281 1.652 255 1.552 1 11 22-11-77 23-11-77 ~ 14-11-77 501 476 4 25-11-77 502 1.003 477 953 4 Iscritti Visitati Segnalati Totali complessivi iscritti 3.177 visitati 2.877 segnalati 15 Comune di Desio Nome scuola e indirizzo 1. Sc. mat. S. Giuseppe v. Conciliazione 2. Sc. mat. S. Teresa v. S. Pietro 3. Sc. mat. Umberto I v. Sciesa 4. Sc. mat. S. Giorgio v. Apollinaire 5. Sc. mat. Umberto I v. Novara 6. Sc. mat. statale v. Milano 7. Sc. mat. S. Vincenzo v. Tre Venezie 8. Sc. mat. Gavazzi v. Don Minzoni Totali 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Data cont. 16-12-77 137 95 19-12-77 117 89 20-12-77 162 108 37 — — — - 26-1-78 61 27-1-78 186 84 2-2-78 89 34 6-2-78 59 43 6-2-78 123 934 69 559 — 1 1 367 323 512 344 415 209 359 339 304 496 328 375 198 334 7 5 5 1 1 1 2 293 276 1 _ 140 2.962 131 2.785 23 Sc. elem. - via Dolomiti 9-12-77 Sc. elem. - v. Prati 16-12-77 Sc. elem. - corso Italia 19-12-77 Sc. elem. Gavazzi - v. Diaz 20-12-77 Sc. elem. - v. Agnesi 21-12-77 Sc. elem. - fraz. S. Giorgio 26-1-78 Sc. elem. - v. Novara 27-1-78 Sc. elem. Coll. Di Rosa v ,S. Pietro 31-1-78 9. Sc, etem. Arc. Pio XI v. Due Palme 3-2-78 Totali — ~ 261 �1. Sc. media Roggia Traversi zona Parco 23-1-78 2. Sc. media Pirotta 25-1-78 3. Sc. media - via Novara 30-1-78 4. Sc. media Coll. Dt Rosa v. S. Pietro 2-2-78 5. Sc. media Coll. Arc. Pio XI v. Due Palme 3-2-78 Totali 553 574 493 515 331 467 — 1 2 362 341 — 258 2.240 180 2.034 — 3 Totali complessivi iscritti 6.136 visitati 5.378 segnalati 27 SCREENING SCOLASTICO 197S-79 net Comuni dl Seveso, Cessna Maderno, Meda e Desio svolto dot 14-3-79 aH'11-4-79 Totale del bambini iscritti alle scuole materne, elementari, medie inferior! dei suddetti comuni: Totale dei bambini visitati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: Totale dei bambini segnalati nelle scuole materne, elementari, medie inferiori dei suddetti comuni: N. 18.133 N. 16.132 (88 %) N. 19 (0,11 %) N.B.: I 19 soggetti segnalati sono stati invitati ad un controllo per ulterior! accertamenti: 8 non si sono presentati 7 risultano negativi 4 rimangono in osservazione. 262 �LA STRUTTURA ULTRAMICROSCOPICA DEL COMEDONE NELLA CLORACNE * Clinica Dermosifilopatica 1° dell'Universita di Milano (Direttore Prof. V.A. Puccinelli) (1979) PUCCINELLI VlTTORIO, MONTI MARCELLO, BfiRTI EMILIO, DRAGO GRAZIA, GASPARINI GIOVAKNI, SALA GIOVANNI, STUCCHI DARIO * La presente ricerca scientifica & stata eseguita con il contribute dei Consorzi Sanitari di Zona di Brianza Seveso 1, 2 e 3. ��Struttura ultramicroscopica del comedone nella cloracne La patologia dermatologica piu tardiva e piu specifica osservata a Seveso e comuni limitrofi in conseguenza del1'incidente ICMESA del 10 luglio 1976, e rappresentata dalla cloracne da TCDD, osservata in un largo numero di soggetti, prevalentemente di eta scolare, nei mesi successivi all'incidente. L'acne clorica da TCDD, osservata a Seveso, ha ricalcato nelle sue linee generali, 1'aspetto di quella che viene comunemente osservata in seguito all'azione di numerosi altri prodotti clorati, a struttura ciclica, impiegati in numerose attivita industrial! e gia descritta in vari eventi di intossicazione da diofisina. Pur non potendosi dfcfinire con sufficiente sicurezza un quadro specifico dell'acne da TCDD nettamente differenziabile dagli altri quadri di acne clorica, pur tuttavia la non rara presenza di cisti cornee palpebrali o sopraccigliari, la sede iniziale specifica ed elettiva del comedoni alia parte latero-superiore delle guance, la relativa aridita dei comedoni stessi, un leggero turgore in corrispondenza del follicolo e delle ghiandole sebacee in fase iniziale, la evoluzione relativamente lenta nella formazione ed eliminazione del comedone, possono conferire all'acne clorica da TCDD alcune caratteristiche peculiar! forse non prive di significato. II comedone che, formato da component! di varia natura, riempie 1'ostio follicolare, e stato gia ampiamente studiato in molte condizioni cliniche e sperimentali; tali studi hanno permesso di chiarire vari aspetti dell'etiopatogenesi dei quadri clinici di acne. Non essendo tuttavia disponibile alcun dato sulla ultrastruttura del comedone della cloracne da TCDD, si e ritenuto opportune procedere a una indagine ultramicroscopica su comedoni osservati nella cute di soggetti esposti alia diossina nell'ambiente di Seveso e comuni vicini. In considerazione della relativa limitatezza del materiale oggetto di studio, 1'indagine e stata prevalentemente condotta con mezzi ultramicroscopici e soprattutto col microscopic elettronico. 265 �Attuali conoscenze sul comedone Per una migliore comprensione dei dati della presente ricerca si ritiene opportune riportare il complesso delle attuali conoscenze sulla natura, sulla formazione, sulla struttura di questo elemento che, nella sua piccola entita clinica, e alia base di tanto diffusa patologia umana. II follicolo pilo-sebaceo, 1'organulo nel quale ed a carico del quale si forma e ha svolgimento tutta la patologia che segue alia formazione del comedone, e una struttura complessa, armonicamente strutturata, nella quale devono distinguersi varie parti. Esso e rappresentato essenzialmente da piu ripiegature dell'epidermide, la quale, nelle sue varie parti ed ai diversi livelli, cambia aspetto e funzioni dando luogo a strutture diverse. Nelle figure 1 e 2 viene illustrata schematicamente la formazione del follicolo pilo-sebaceo come si svolge nella vita fetale, attraverso tappe successive. Nella figura 3 viene mostrato il complesso dell'apparato pilo-sebaceo, mentre nelle figure 4 e 5 vengono illustrati rispettivamente il comportamento dell'ostio follicolare normale e quello dell'ostio in evoluzione cheratopoietica con formazione del comedone. Nel follicolo si distinguono quindi: a) il bulbo del pelo (2), costituito da un ammasso di cellule che, stimolate da un papilla connettivale (1) ricca di vasi, di nervi, di cellule e muscopolisaccaridi, proliferano rapidamente e si dispongono in file e strati concentric! che circondano il pelo, guidandone la maturazione e differenziazione; b) il pelo (3), costituito da cellule cornee cheratinizzate; c) la parete follicolare (8), rappresentata da una ripiegatura o infossatura deU'epidermide (4) che si spinge fino alia parte piu esterna del bulbo confondendosi con essa; d) la ghiandola sebacea (5), costituita da una differenziazione localizzata dell'epitelio che, a questo livello, cambia la sua funzione cheratinizzante in una degenerazione grassosa che si colliqua formando il sebo (6) che viene versato all'esterno e diffuso sulla superficie cutanea; e) 1'ostio follicolare (7), la parte piu alta, svasata del follicolo e le cui pareti hanno una struttura del tutto uguale a quella deU'epidermide della quale rappresenta una semplice ripiegatura. £ su quest'ultima struttura, sede della formazione e della residenza del comedone, che e opportuno fissare 1'attenzione. Se la parete dell'ostio follicolare si comportasse come 1'epidermide di superficie della quale e la continuazione, essa sarebbe sede di una piu o meno attiva produzione di 266 �&®^&&zfc? & &M 3i9(9£r <%$ w Fig. 1 267 �268 �269 �Fig. 4 270 �Fig. 271 �uno strato corneo che ben presto finirebbe con il riempire 1'ostio follicolare stesso, chiudendolo piu o meno ermeticamente. La figura 4 mostra come in questa sede il protoplasma della cellula basale non segue la normale maturazione cheratogenetica, come quella che avviene nell'epidermide con formazione di tessuto corneo (5), ma si distrugge e si colliqua totalmente (7) tanto che J'esito finale e rappresentato da un semplice guscio corneo vuoto e appiattito (8) che cade nell'ostio follicolare (6) e che viene quindi espulso facilmente all'esterno con la corrente del sebo (9). II risultato fondamentale di questo comportamento del tutto particolare e che 1'ostio follicolare rimane in tal modo sempre aperto e in grado di eliminare tutti i fattori di origine interna (grassi, frammenti di pelo, strutture cornee) ed esterna (smog, polvere, batteri, miceti, sostanze chimiche, parassiti animali, ecc.) che in esso sono sempre presenti. Dopo lo sviluppo sessuale, allorche la ghiandola sebacea sviluppa fortemente la sua attivita funzionale, il contenuto dell'ostio follicolare pu6, per evapc-razione e invecchiamento, addensarsi in una masserella compatta ed assumere clinicamente 1'aspetto di un comedone che, in questo caso e un « comedone falso »; esso infatti, costituito da sebo addensato e da materiali vari in esso contenuti, pu6 essere facilmente espulso con la pressione laterale, presenta un colorito giallastro di aspetto ceruminoso, e molle e friabile tanto che puo essere facilmente schiacciato fra due vetrini, consentendo I'osservazione microscopica del materiale in esso contenuto. In particolari condizioni di origine interna o esterna, professionali, ormoniche, tossiche o di altra natura, questo particolare comportamento « fisiologico » viene ad interrompersi e la parete dell'ostio follicolare assume (patologicamente) funzioni cheratogenetiche uguali a quelle di quella epidermide di superficie della quale costituisce una ripiegatura e la continuazione; la parete dell'ostio follicolare forma strati cornei come sulla superflcie epidermica e, non venendo eliminati, quesi si stratificano formando una massa cornea fittamente s'tipata ed ingranata che finisce col chiudere ermeticamente 1'ostio follicolare (fig. 5). £ questo il « comedone vero », struttura cornea compatta che di regola e difficile spremere avendo lo sbocco follicolare frequentemente un diametro inferiore alia sua maggiore circonferenza, che presenta un aspetto madreperlaceo e che non si lascia schiacciare neppure con pressioni piuttosto intense. Fra questi due tipi opposti e different! di comedoni esistono forme « intermedie » durature o transeunti, condizionate da stimoli cheratopoietici che agiscono piii o meno intensamente e piii o meno durevolmente sulla parete dell'ostio 272 �follicolare. £ al comedone « vero » che e legata la patologia infiammatoria dell'acne giovanile; questa tuttavia, tranne che nelle forme semplicemente comedoniche, necessita di uno stato particolare di impregnazione grassa tessutale, la seborrea, perche possa provocare la classica fenomenologia infiammatoria e suppurativa dell'acne giovanile. Di regola il comedone che si forma allo sbocco follicolare in seguito a motivi professional! esogeni (olio minerale per meccanica o da taglio per tornitori) o endogeni (prodotti ciclici clorati dell'industria che determinano la cloracne), e un « comedone falso » e pertanto, tranne scarse eccezioni in soggetti giovani e seborroici, 1'acne professionale decor re senza la fenomenologia infiammatoria (granulomi, pustole, fibrosi) che e invece caratteristica nell'acne giovanile. Questa premessa si e ritenuto opportune riportare affinche piu agevolmente possano essere comprese le finalita della presente ricerca, intesa a studiare ed esaminare sia la natura, la struttura e le caratteristiche del comedone osservato nei soggetti che hanno presentato nella zona di Seveso cloracne riferibile a TCDD, sia il significato che tali reperti possono assumere, I quadri di cloracne osservati sopratutto nei bambini (da 5-6 anni a 10-11 anni) delle scuole elemental! sono riferibili, per diversi motivi ,gia esposti in altra sede, all'azione della diossiha dell'ambiente che, introdot'ta nel1'organismo, si elirnina'attraverso la struttura follicolare. II meccanismo formativo ricalca in gran parte quello della cloracne osservata in vari stabilimenti nei quali prodotti clorati, volatili o no, present! nell'ambiente di lavoro, una volta inalati o deglutiti, vengono escreti attraverso le ghiandole sebacee. Che la cloracne osservata nella scolaresca di Seveso e comuni vicini possa rapportarsi ad eleminiazione di TCDD e confermato: 1) dalla comparsa delle manifestazioni comedoniche emerse con larga casistica successivamente all'episodio inquinante, mentre non erano state osservate in precedenza nella popolazione e neppure nei lavoratori della ICMESA; 2) dalle percentuali elevate della casistica patologica jnanifestatasi nella zona inquinata rispetto a quanto osservabile nei centri vicini, poco o nulla interessati dal1'inquinamento; 3) dal manifestarsi della cloracne soprattutto in soggetti che ebbero contatti immediati con la nube tossica o, successivamente, facili contatti con il suolo inquinato; 4) dalla sintomatologia un po' peculiare e specifica precedentemente ricordata. Che si tratti di eliminazione (escrezione) attraverse il follicolo e probabilmente per via sebacea del prodotto clorato, in questo caso il TCDD, e dimostrato non solo dalle sedi essenzialmente escretive dei prodotti clorati 273 �e dal risparmio costante di specifiche zone del viso che, al pari di quelle interessate dalla patologia comedonica, avevano avuto contatti con 1'ambiente, ma sopratutto dalla precisa simmetria con la quale la dermatosi si manifesta. I comedoni formatisi nei bambini colpiti da cloracne da TCDD non differiscono quindi . sostanzialmente da quelli osservati nei lavoratori affetti da acne clorica da prodotti industriali, anche se alcune caratteristiche morfologiche-evolutive conferiscono al quadro clinico, come gia ricordato, qualche aspetto un po' particolare. II fine della presente ricerca di verificare se 1'acne clorica da TCDD puo rapportarsi o confrontarsi con quella professionale da composti clorati, incontra pregiudizionalmente una grave difficolta sopratutto nella diversa eta delle due categoric di soggetti, infantile quello da TCDD e adulta quella dei lavoratori deH'industria. Tale difFerenza ha un significato fondamentale in quanto mentre il bambino ha una ghiandola sebacea meno funzionante dell'adulto, ha un ostio follicolare normale, pervio e non presenta normalmente comedoni prima del1'eta prepubere, nell'adulto la secrezione sebacea e abbondante e 1'ostio follicolare ,pu6 tendere spontaneamente a riempirsi con xnateriale addensato a costituire un comedone falso. Sotto un profile clinico-morfologico e sperimentale il comedone osservato nei bambino affetto da cloracne da TCDD pu6 ritenersi fondamentalmente un comedone falso o intermedio che non diversifica significativamente da quello della cloracne professionale. N&J numerosi follicoli spremuti il comedone pote infatti testrarsi con discreta facilita anche se presentd consistenza piuttosto marcata nei senso che, pur non presentando i caratteri del comedone vero, madreperlaceo, compatto, non si dimostro neppure costituito da un semplice 'ammasso grassoso facilmente schiacciabile e spalmabile su vetrini come e caratteristico del comedone falso. La sua untuosita si dimostr6 molto modesta e allo schiacoiamento si framment6 in minuti granuli fra loro differenziati. Mentre il comedone falso presenta una certa solubilita nei vari solvent! lasciando all'osservazione microscopica solo detriti e membrane cellulari, il comedone da TCDD, sottoposto al trattamento con vari solvent! apparve ben poco modificabile mostrandosi sia al microscopio ordinario, come a quello a fluorescenza ed a luce polarizzata, costituito da ammassi opachi, irregolari, addensati. Questo particolare comportamento che si differenzia ^bbastanza sensibilmente da quanto osservabile comunemente nell'acne giovanile, tende ad assegnare al co274 �medone osservato nei bambini affetti da cloracne da diossina, gia ad un esame macro e microscopico generale, una struttura, una composizione ed un comportamento particolari. £ opportune* considerate che il TCDD viene ritenuto normalmente un potente cheratogeno, capace di di provocare induzione cheratinizzante anche in strutture cutanee normalmente poco attive in tale senso. In via ipotetica questo comportamento potrebbe essere legato alia capacit^ della diossina di incidere sulla gib labile struttura ribosomiale della cellula dell'epitelio cutaneo accelerando e stimolando una formazione di cheratoialina alia cui attivita enzimatica e legato il processo di maturazione della cheratina. II problema patogenetico della formazione del cqmedone nella cloracne in generale ed in quella da TCDD in particolare, rimane quindi ancora aperto ed ogni indagine alia sua risoluzione presenta notevole interesse. Nell'ambito di una serie di ricerche sperimentali intese a stabilire con la maggiore dimostrativita possibile se la formazione del comedone della cloracne 6 stimolato da prodotti giunti nel follicolo attraverso il torrente circolatorio o dall'esterno, s'e ritenuto opportuno intanto esaminarne la struttura, la formazione e la composizione. La tecnica impiegata nella ricerca pu6 essere cosl schematicamente sintetizzata: — comedoni espressi da follicoli del volto di bambini di Seveso, o comuni limitrofi, portatori di cloracne sono stati fissati per due ore in liquido di Karnowsky (paraformaldeide al 2,5 % e glutaraldeide al 5 % in tampone f osfato secondo Sorensen; — passaggio successivo per altre due ore in osmio alTl %; — disidratazione quindi nella scala degli alcoli e in ossido di propilene; — inclusione in Epon 812 (resina epossidica); — taglio dei pezzi con ultramicrotomo LKB e colorazione delle sezioni con acetato di uranile e citrato di piombo. I preparati cosi ottenuti venivano osservati con Microscopio Elettronico Philips M 300 ed i reperti piu evident! e dimostrativi fotografati. Nell'iconografia che segue vengono esposte immagini di comedoni analizzati a mezzo del microscopio elettronico, confrontando gli aspetti ultramicroscopici del comedone falso e del comedone vero quali risultano da studi ed esperienze precedentemente eseguite sull'acne volgare, con quelli dei comedoni del volto di bambini della zona contaminata da TCDD. 275 �Le fotografie da 1 a 8 mostrano con evidenza i vari aspetti della possibile evoluzione della cellula della parete dell'ostio follicolare. Oltre alia dimostrazione delle'voluzione « fisiologica » che porta allo svuotamento della cellula con residue guscio membranoso immerso nella massa amorfa del sebo e che viene eliminato con la corrente di questo (Fig. 1 2 - 3 - 4 ) , vengono dimostrate (Fig. 5 • 6 - 7 - 8) le different! possibilita di piu o meno intensa cheratinizzazione e corneificazione delle cellule, con evoluzione del tutto analoga a quella dello strato corneo di superficie, e che portano alia formazione del comedone. Perche quest'ultimo si realizzi occorre pero che tale processo di cheratinizzazione, che in tal caso assume carattere patologico, abbia carattere di continuita. Come la serie delle fotografie (da 1 a 8) dimostra, il processo di differenziazione cheratogenetica della parete dell'ostio follicolare puo essere discontinue, alternando strati di cellule cheratinizzate con altri di cellule incompletamente evolute o vuote. £ evidente che in tal caso si crea una disomogeneita del comedone (intermedio) che porta alia sua frammentazione ed alia sua eliminazione. In considerazione della varieta degli stimoli interni ed esterni che possono agire a livello della parete dell'ostio follicolare, e da ritenere che questa situazione debba verificarsi frequentemente e che pertanto, affinche si realizzi la formazione del comedone sia necessaria, non solo una cheratinizzazione intensa, ma soprattutto continua della parete dell'ostio follicolare. Nella figura 9 e nelle successive vengono invece riportati reperti osservati al microscopio elettronico con lo studio ultrastrutturale di comedoni espressi dal follicolo del volto di bambini affetti da cloracne della zona di Seveso e Comuni vicini. 276 �FIGURA 1 - Evoluzione fisiologica delta cellula delta parete dell'ostio follicolare. Su un jondo amorfo costituito da sebo si notano nutnerosi « stracci membranosi» appiattiti e collabiti, fappresentanti membrane di cellule completamente svuotate; alcuni elementi conservano detriti di materiale amorfo residua non ancora eliminate. 277 �FIGURA 2 - Elementi membranosi analoghi a quelli della figura 1. Si osservano pacchi di membrane « desquamate » della parete dell'ostio follicolare immerse in ,un jondo omogeneo, Alcuni elementi presentano residui protoplasmatici amorft. 278 �FIGURA 3 - Nel fondo omogeneo costituito da sebo si osserva.no membrane di cellule svuotate; sono presenti alcuni gusci membranosi con residui omogenei in via di svuotamento con dementi fibrillari cheratinici isalati e •frammentati. 279 �FIGURA 4 - Comedone faiso. II processo delta distruzione cellulare e la iormazione di gusci membranosi e presents e prevalente, ma tale processo e incomplete in molti elementi che presentano residui amorfi protoplasmatici. 280 �FIGURA 5 - Comedone intermedia. It processo di disfacimento del con.te.nuto cellulare e incomplete e non si osservano gusci membranosi del tutto vuoti. Alcuni eletnenti presenta.no contenuto compatto elettrondenso vacualizzato, altri presentano accenno alia cfreratinizzazione con accenni ad una formazione fibrillare frammentata e dispersa. Gli element! cellulari sono per lo piii isolati •fro. loro anche se alcuni di essi sono fra loro adesi e ammassati. 281 �FIGURA 6 - Comedone intermedia. II processo della distruzione protoplasmatica e la formazione di gusci membranosi vuoti e praticamente assente, mentre alcune cellule presentano materials residua amorfo addensato con vacttoli (distruzione protoplasmatica ma non svuotamento della cellula) Altre mostrano tendenza ad una corneificazione ridotta, parziale, con /ormozione di isolate fibrille cheratiniche carte e -frammentate, Le cellule sono adese jra loro, ma gli incastri fra le squame sono scarsi e semplici. 282 �FIGURA 7 - Comedone vero. Le cellule prodotte dalla parete dell'ostio follicolare sono tutte piti o meno nettamente corneificate, jra low stipate e ingranate, costituenti uno zafio corneo praticamente compatto, solido e compresso nell'ostio -follicolare. La cheratinizzazione & piti o meno completa, con fibrille cheratiniche carte e ammassate. 283 �FIGURA 8 - Comedone vero. Tipico comedone complete •formato in seguito ad una continua ed uniforme cheratinizzazione delle cellule delta parete dell'ostio -follicolare. La cheratinizzazione e presents praticamente in tutti gli elementi cornel che sono ammassati ed ingranati. II processo cheratogenetico e, in questo caso, praticamente sovrapponibile a quello delta epidermide di superftcie. 284 �FIGURA 9 - Cellula isolata di elemento comedonico. £ evidente la matumzione dell'elemento che, per quanta isolate, presenta aU'interno del guscio membmnoso, di aspetto normale, una cheratinizzazione evidente con fibre isolate, ma evidenti e spesso lunghe. Tali aspetti rappresentano il reperto comune, mentre molto raro e il riscontro di elementi cellulari del tutto svuotati e collabiti. 285 �FIGURA 10 - Elementi cellulari isolati, uno del quali appare in gran parte svuotato; degna di rilievo nell'elemento piii completo I'intensa e marcata cheratinizzazione con presenza di fibre lunghe ed abbondanti costituenti un reperto precedentemente non rilevato. 286 �FIGURA 11 - Reperto analogo al precedente ma nel quale risuUa con particolare evidenza I'intensita del -fenomeno cheratogenetico dimostrato dall'abbondanza, dalla lunghezza e dall'evidenza delle fibre cheratiniche intracellulari. Di rilievo lo spessore della cellula, indice di un processo di maturazione cheratinica molto veloce, anticipate rispetto alia norma. Degna di nota la presenza accidentale di spore di pityrosporon ovalis nel sebo circostante. 287 �FIGURA 12 - Desquamazione delta parete dell'ostio •follicolare a earattere discontinue; a cellule analoghe a quelle delte figure precedenti e che dimostrano un processo di cheratinizzOZione intense, complete e veloce, si alternano elementi con struttura flbriltare cheratinica gib. indotta e composta di fibrille corte in elementi omogeneizzati elettrondensi. Di rilievo la presenza di residui desmosomici che, unitamente at reperti precedenti, indicano nell'andamento del •fenomeno un'evoluzione maturativa piuttosto veloce. 288 �FIGURA. 13 - II reperto e simile al precedente e dimostra uno stato di cheratinizzazione avanzata. Tutte le cellule sono sede di tin notevole sviluppo fibrillare e di una differenziazione maturativa piuttosto accelerata. Degna di nota la presenza di vacuoli nelle. cellule gia maturate, indice di distruzione recente degli organelli. La grandezza delle cellule, la fitta rete -fibrillare, di non comune tntensitb e spessore, la scarsezza degli incastri reciproci fra le cellule, tendono ad indicare una evoluzione cheratinica veloce e tendenza maturativa accelerata. 289 �FIGURA 14 • Reperto analogo al precedente con un grado di maturazione cheratinica spiccato, con notevoli quantita di elementi fibrillari in quasi tutte le cellule. Anche se questo reperto pud avvicinarsi a quanta pud osservarsi nell'acne comedonica comune sono tuttavia degne di rilievo la relativa uniformita del vari elementi cellulari, indice di continuity, e regolarita dello stimolo cheratinizzante. Anche se le cellule si accostano fra loro, la velocita evolutiva non consente la realizzazione di incastri •fra i vari elementi. II comedone rimane pertanto piuttosto jriabile e dissociabile. �FIGURA 15 - Reperto analogo ai precedenti, ma nel quale e particolarmente evidente I'abbondanza delle strutture fibrillari cheratiniche, lunghe, grosse e abbondanti, nonchi la persistenza di residui nucleari. Entrambi questi •fenotneni rappresentano un indice di notevole intensita maturativa e velocita evolutiva. 291 �FIGURA 16 - Reperto uguale a quello delta figura 15. Notevole I'intensita delta produzione cheratinica, 292 �FIGURA 17 - Elementi cellulari cheratinizzati ad evoluzione meno veloce; formazione di incastri ed adattatnenti fra le membrane delle cellule adiacenti. Nonostante la cheratinizzazione di grado avanzato e la organizzazione cellulare particolare, il reperto nan pud considerarsi a carattere specifico e rientra /ra i comuni aspetti ultramicroscopici di van tipi di comedone. 293 �FIGURA 18 - Reperto del tutto analogo a quelli delta figura 16 e 17. Di rilievo anche qui lo spessore degli dementi cellulari, in contrasto con I'avanzato grado di maturazione cheratogenetica. Le cellule si incastrano bene -fra loro e la fonnazione di un vero comedone e in corso, 294 �FIGURA 19 - La desquamazione delta parete dell'ostio follicolare & molto irregolare e le cellule, tutte piti o meno intensamente maturate, si dispongono capricciosamente e irregolarmente. Anche se in minor grado che nell'elemento riportato nella figura 17, anche in questo caso la policentricita dei /ocolai di -formazione del comedone lo rendono friabile e meno compatto. II reperto tuttavia nan pud considerarsi caratteristico e specifico. 295 �FIGURA 20 - Comedone abbastanza ben strutturato. Le cellule sono tutte ripiene di materiale cheratinico abbondante ed assumono una disposizione ed una struttura che ricorda il comedone vero osservato anche nei soggetti offetti da acne giovanile. 296 �Commento II complesso del reperti ottenuti con I'osservazione macro-microscopica e soprattutto con quella effettuata col microscopic elettronico su element! comedonici estratti da follicoli di bambini affetti da cloracne rapportabile a TCDD, si presta ad alcune considerazioni. Tali osservazioni possono essere succintamente compendiate come segue: — il contenuto dell'ostio follicolare del soggetti presi in considerazione, pur presentando caratteri general!, microscopici ed ultramicroscopici similari a quanto osservabile nei soggetti affetti da acne volgare, ne differisce tuttavia per alcune particolarita; — dal punto di vista generale macroscopico, i comedoni esaminati non hanno i caratteri del comedone vera; essi possono infatti essere espressi con discrete facilita, non appaiono madreperlacei e allorche vengono compressi fra due superfici rigide si schiacciano e frammentano in granuli minori senza per6 che possano essere strisciati sotto forma di sostanza grassosa sebacea come il comedone falso, Questo aspetto defmisce il comedone studiato corns « intermedio », con caratteri un po' peculiar!, divers! dal comedone vero e da quello falso; — 1'esame microscopico ordinario dei component! dei comedoni esaminati dimostra la presenza prevalente di cellule cornee isolate, a guscio normalmente maturate, ma svuotate nel loro interno dai reattivi; — in complesso quindi, in base a quest! caratteri, il comedone dei bambini della zona di Seveso affetti da cloracne non diversifica apprezzabilmente da quanto osservabile nell'acne volgare; — reperti particolari a carattere specifico sono stati invece osservati con 1'impiego del microscopic elettronico. Tali elementi caratteristici possono essere cosl descritti: 1) il guscio della cellulla cornea e di aspetto regolare; la membrana cellulare matura quindi normalmente; 2) le cellule cornee desquamate della parete dell'ostio follicolare solo eccezionalmente si svuotano completamente come di norma, in modo da poter essere facilmente eliminate; questo processo «fisiologico» evolutive praticamente non si verifica; 3) nell'interno della cellula cornea e sempre visibile una piu o meno ricca rete fibrillare di natura cheratinica, ben marcata ed evidente, talvolta disposta in reticolo lasso, talvolta piu compatta, ma comunque sempre prescnte e caratterizzante il contenuto del guscio membranoso della cellula cornea; 4) tali fibrille cheratiniche sono particolarmente evi297 �dentl, lunghe e dbbondanti anche nelle cellule cornee isolate che, per il loro aspetto e la loro ampiezza devono ritenersi di relativamente recente formazione; 5) e questo aspetto particolare, che emerge in tutte le fotografie elettroniche del comedone in studio, ma con particolare evidenza nelle fotografie n. 9 - 10 - 11 - 12 • 13 e 15, il reperto piu importante, caratteristico e determinants della ricerca; 6) tale reperto tende ad indicare che la formazione fibrillare cheratinica, oltre che con particolare intensita, si svolge in tempo relativamente precoce e velocemente; a conferma di tale asserto, che diversifica sensibilmente i comedoni in esame da quelli dell'acne volgare, puo essere invocato il riscontro di residui desmosomiali e soprattutto nucleari; 7) allorch^ 1'evoluzione di questa fenomenologia e piu lenta, si osservano element! cellular! piu piatti, con fibrille cheratiniche piu compatte e addensate nel loro interno, con aspetti piti raffrontabili a quelli del comedone vero, ipercheratosico, dell'acne volgare; anche se questi ultimi reperti appaiono meno specific! e caratteristici e sono rapportabili a quanto gia noto nel comedone dell'acne volgare, pur tuttavia il contenuto cellulare deve ritenersi piu ricco di cheratina che di solito, come dimostra il maggior numero di elementi fibrillari e la maggior e opacita al fascia elettronico; 8) da osservare infine come, in complesso, mentre nel1'acne volgare il processo cheratosico dell'ostio follicolare sia solitamente discontinue, alternando fasi di maturazione piu o meno completa a fasi di disfacimento del contenuto cellulare, nel comedone da cloracne del bambini di Seveso tale processo cheratogenetico evolva con piu costanza e maggiore regolarita e continuita indicando la presenza continua e duratura di un fattore stimolante cheratogeneticamente attivo. Una piu intensa, continua e spiccata induzione cheratogenetica, con una evidente e costante produzione di "fibre cheratiniche abbondanti, lunghe e di accelerata formazione, caratterizza quindi la struttura e la composizione del comedone del bambini di Seveso differenziandola da quanto e stato sinora osservato net comedoni deWacne volgare. Tali particolarita di comportamento nella evoluzione e maturazione delle cellule cornee della parete dell'ostio follicolare rispetto a quanto sinora osservato nella norma o nella patologia attualmente nota di tale sede, costituiscono evidentemente una particolare risposta ad uno stimolo diverso da quelli abituali che agiscono in condizioni normal! o nella patologia gia conosciuta. I dati della presente esperienza non permettono di affermare con certezza che il particolare comportamento 298 �della cellula della parete follicolare nella forma/ione del comedone debba essere senz'altro ascritto ad azione del TCDD; 1'impossibilita di ottenere una quantita di comedoni tale da permettere la dimostrazione del TCDD con i mezzi chimico-fisici di rilevazione a tutt'oggi in nostro possesso, non consente I'affermazione sicura ed indiscutibile della presenza della diossina nel follicolo pilo-sebaceo e I'attribuzione ad essa della fenpmenologia osservata. Un rapporto fra interferenza del TCDD e reperti osservati puo tuttavia essere ipotizzato per i seguenti motivi clinici e sperimentali: a) i comedoni provenivano da soggetti presentanti sintomatologia clinica di cloracne e che risiedevano in zone inquinate da TCDD; b) tali comedoni erano presenti in bambini inferior! ai 10 anni e privi di qualsiasi segno di acne volgare; c) nel territorio di residenza dei soggetti non vi sono lavorazioni in grado di dare manifestazioni cliniche del tipo della cloracne e che possono essere ascrivibili a cause al di fuori della TCDD; d) la TCDD esplica una forte ed intensa attivita cheratogenetica su tutte le strutture cornee della cute e nei comedoni esaminati 6 stata evidenziata una maturazione cheratogenetica delle cellule dell'ostio follicolare di una intensita e di una peculiarita quale non ancora rilevata in analoghe condizioni patologiche; e) oltre all'intensita maturativa cheratogenetica anche la velocita della differenziazione pub rappresentare un elemento indicativo della presenza attiva di un fattore causale diverso e specifico. La possibility che la vivace e veloce maturazione cheratinica evidentemente legata alia presenza di un fattore ad azione altamente cheratinizzante, possa essere condizionata dalla presenza del TCDD nell'ostio follicolare, probabilmente in seguito ad una sua eliminazione attraverso la ghiandola sebacea, potra essere affermata con certezza solo allorch6 i mezzi di analisi della diossina avranno raggiunto una sensibilita tale da permettere la dimostrazione della sua presenza nel contesto di un solo comedone. Ci6 nonostante, in base alle particolarita della composione e della struttura dei comedoni presi in esame, quali emergono dalla ricerca eseguita, un rapporto diretto fra fenomenologia osservata ed interferenza del TCDD non pu6 essere esclusa. Riassunto Lo studio ultramicroscopico dei comedoni di aleum bambini affetti da cloracne della zona di Seveso, ha evi2*9 �denziato nella loro composizione ultrastrutturale elementi che possono differenziarli dai comedoni dell'acne volgare e che indicano la presenza nell'ostio follicolare di un fattore attivamente cheratinizzante. Per 1'aspetto del reperti ottenuti e per le particolari condizioni clinico-epidemiologiche, gli autori ritengono che un rapporto diretto tra formazione e caratteri peculiar! di quest! comedoni ed interefenza della diossina non possa essere esclusa. 300 �SELEZIONE BIBLIOGRAFICA SUL TCDD: RISCHI E PATOLOGIA NELL'UOMO AXBLSON O., Aspects on confounding in occupational health epidemiology. Scand. J. Work. Environm. Health (1977) in press. (284) AXBLSON O., A review on Swedish epidemiologic studies with relations to chlorinated dibenzodioxines. 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For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 092 Folder The folder containing the original item. 2304 Series The series number of the original item. Series IV Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Source A related resource from which the described resource is derived Quadernidi Documentazione Regionale 6 Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource April 20 1977 Title A name given to the resource La Salute nell'area del disastro ICMESA [Health in the Area of the ICMESA disaster] Subject The topic of the resource civilian impact congenital birth defects chloracne https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/bc54fa583efffdef8051d9f49a71404e.pdf 208c08c339cf33fd3b1a079fcdbc1162 PDF Text Text ItomDNunber °1861 Author Bangert, Joseph V. Corporate Author Commonwealth of Massachusetts Agent Orange Progra RdDOrt/ArtldO TltlO Health Survey of Massachusetts Vietnam Veterans, Summary Journal/Book Title Year 1986 Month/Day June Color 0 Number of Images 12 Descrlpton Notes Wednesday, July 11, 2001 Page 1862 of 1870 �COMMONWEALTH OF MASSACHUSETTS AGENT ORANGE PROGRAM Office of the Commissioner of Veteran's Services 100 Cambridge Street Boston, MA 02202 "Health Survey of Massachusetts Vietnam Veterans" SUMMARY June, 1986 �FOREWORD The Commonwealth of Massachusetts Agent Orange Program, a program of the Office of the Commissioner of Veterans' Services, was provided funding by the 1983 Massachusetts Legislature for the purpose of conducting, "medical and scientific testing related to the possible health effects of Agent Orange on Massachusetts Vietnam Veterans." In January, 1984, the Agent Orange Program, Office of the Commissioner of Veterans' Services (OCVS) was implemented to survey programmatic, medical and scientific options. The Agent Orange Program instituted the Agent Orange Medical /Scientific Advisory Board to provide technical recommendations, oversight and review of proposals and implemented medical and scientific programs and studies. In January, 1985, the Massachusetts Agent Orange Program, in cooperation with the Massachusetts Department of Public Health published the "Mortality Among Massachusetts Vietnam Veterans, 1972-1983" written by Michael Kogan, M.A., and Richard Clapp, M.P.H., as the first step in the Commonwealth's attempt to find some answers to the complex questions surrounding the issue of Agent Orange. This mortality study provides a stable foundation for our continued ongoing efforts to provide scientific, technical, verifiable data regarding the effects of Agent Orange where none had been previously available. The Massachusetts Agent Orange Program's "Health Survey of Massachusetts Vietnam Veterans, 1986" is the second step in our program's continuing efforts to determine the needs of Massachusetts Vietnam Veterans and their families. This survey utilized the "American Legion," or "Stellman questionnaire," with minor modifications. The survey results, contained within, are the result of over 2,000 Massachusetts Vietnam Veterans and their families, and dependents who took the time out to complete a rather detailed and complex form. Only 1,500 of the 2,000 questionnaires were included in the Massachusetts survey as they were chosen on the completedness of the questionnaire, and those filled out by Massachusetts veterans who had not been in the Vietnam theatre were excluded. The analysis of the data collected by the Massachsuetts Agent Orange Program was compiled and analyzed by Mr. Frank J. Bove, M.S., an epidemiologist and PhD candidate with Harvard University School of Public Health. We are indebted to the hard work of this young scientist. The Massachusetts Agent Orange Program also acknowledges the leadership role of Governor Michael S. Dukakis of Massachusetts as well as that of Commissioner of Veterans' Services, John Halachis in their ongoing committment to this program and its importance for the more than 50,000 Massachusetts Vietnam Veterans. We also acknowledge the General Court of the Commonwealth of Massachusetts, and in particular to Senator Fran Doris, Representative Thomas Vallely and former Representative Tom Lynch who took the leadership in bringing the Massachusetts Agent Orange Program into being. We would be remiss if we did not acknowledge the pioneering role of Mr. Christopher Gregory, the former Director of the Agent Orange Program in getting the program on line. We shall continue first and foremost to aggressively and independently survey and test Massachusetts Vietnam Veterans who bore the brunt of battle and will never be forgotten. Jsefob/V. Bangert, Director Massachusetts Agent Orange Program r �SUMMARY Fifteen hundred Vietnam veterans in Massachusetts completed health questionnaires in January 1985. The respondents were those who filed a claim against the $180 million proposed out of court settlement reached by attorneys' representing the seven chemical manufacturers of Agent Orange and Vietnam veterans. Although not a random sample of the more than 50,000 Massachusetts Vietnam veterans, the findings indicate a considerable amount of illness among the respondents including tumors, neurobehavioral problems, reproductive difficulties and birth defects among their offspring. These findings are consistent with the observed symptoms and disease found among those exposed to 2,4-D, 2,4,5-T and 2,3,7,8-TCDD (Dioxin) in the workplace or the environment. INTRODUCTION Concern about the long-term effects of exposure to Agent Orange is widespread among Vietnam veterans in the U.S. and Australia, as well as among the citizens of Vietnam. In southern Vietnam, recent studies report a variety of persistent clinical problems including recurring bouts of headaches, depression and anxiety, asthenia, loss of libido, GI disorders and adverse reproductive outcomes. Studies of workers exposed to dioxin contaminated substances have found elevated rates of lymphomas and soft tissue sarcomas. Neurologic and liver effects have also been reported. Table 1 lists the findings of some of these occupational studies. Table 2 lists the findings of a Massachusetts Departments of Public Health and Veterans Services study of mortality among Vietnam veterans. This study found elevated rates of soft tissue sarcomas, kidney cancer, motor vehicle accidents and suicides. Table 3 lists findings from other studies of Vietnam veterans. This survey of the health of Massachusetts Vietnam veterans is part of an on-going research program that was sparked by the findings of previous studies as well as the concerns raised by veterans. The results of this survey are consistent with those in the studies mentioned above. METHODS AND SUBJECTS In January, 1985, The Massachusetts Agent Orange Program instituted a large-scale media campaign to alert Vietnam veterans �of the court-imposed deadline for filing a claim against the proposed $180 million settlement reached by attorneys for the seven manufacturers of Agent Orange and Vietnam veterans. About 2,000 veterans filed claims during a two day period at the state's Office of Veterans Services. The American Legion health questionnaire was distributed to those filing claims. In addition, some 300 questionnaires were mailed to veterans who phoned the Agent Orange Program requesting to participate in the health survey. Approximately 1800 questionnaires were returned to the Agent Orange Program, fifteen hundred of these were selected based on the criteria of completedness and actual service in Vietnam. Staff of the Agent Orange Program as well as trained volunteers, all of whom were Vietnam veterans, assisted respondents with any questions or difficulties they encountered with the questionnaire. Concerning the birth outcome data requested by the questionnaire, if the veterans were not sure of the information being asked, they were provided with a self-addressed envelope and permitted to take the questionnaire home to consult with their spouses. RESULTS Analysis of the questionnaire data was performed using DBASE III. Over a quarter of the respondents stated that they were diagnosed with tumors (cancerous, benign, fatty or other). Nine were diagnosed with Hodgkins Disease. Nearly 22% of the respondents indicated that one or more of their children had birth defects. Out of 1907 live births reported in the questionnaires, 462 (24%) had at least one birth defect and 160 had more than one defect. Thirty-seven spina bifida, other brain or spine defects were reported. Table 4 presents the data on other congenital malformations. Nearly one-third of the respondents indicated a decrease in libido and 22% reported fertility difficulties (see Table 4). Nearly two-thirds of the respondents indicated persistent problems with tiredness, over half reported persistent headaches and difficulties with memory or concentration, and almost half reported nervous disorders (see Table 5). Seventy-three percent of the respondents answered yes to the question: "Have you or your family ever noticed a personality change?". Eighty-two percent of the respondents claimed they regularly had at least one of the following problems: depression, violent rage, anxiety and irritability. Most had more than one problem. Two hundred and seventy-five respondents reported suffering from mental Illness or a breakdown. Symptoms of peripheral neuropathy in the lower or upper extremities were reported in over two-thirds of the veterans. Indications of asthenia were found in over half of the questionnaires (see Table 5). �Many respondents reported GI disorders. Over a third stated they had repeated nausea without flu or other sickness. Over 25% reported repeated bouts with diarrhea. One-third indicated that they regularly experienced loss of appetite and 20% reported weight loss. CONCLUSION We reemphasize that the questionnaires were not randomly distributed and were completed on a volunteer basis by a selfselected group of MA veterans. This means that we cannot base a valid, scientific study on the information contained in these questionnaires. However, the questionnaires clearly indicate considerable disease and suffering among a relatively young group of people (93% under age 45, 80% under age 40). The symptoms and disease found are consistent with findings from other studies of people exposed to dioxin, 2,4-D and 2,4,5-T. REFERENCES Ashe WF, Suskind RR (1949,1950)tReports on chloracne cases, Monsanto Chemical Co., Nitro, W.VA. Baader EW, Bauer AJ (1951):Industrial intoxication due to pentachlorophenol. Indus Med Surg 20:289-290. Barr MM (1982) :letter to editor. ANZ J. Psych. 16: 88-89. » Barr MM (1983): Apparent progressive axonal dying back neuropathy in Vietnam veterans. Neuroscience Letters, Abstracts suppl. ll:s.29. Dugois P, et.al. (1956): Acne chlorlque au 2,4,5-T. Lyon Med 88:446-447. Erickson JD, et.al. (1984): Vietnam veterans1 risks for fathering babies with birth defects. JAMA 252:903-912. Goldman PJ (1973): Schwetst akute chlorakne, eine massenintoxikation durch 2,3,6,7-TCDD. Der Hautarzt 24:149-152. �Moses M, et.al. (1984): Health Status of workers with past exposure to 2,3,7,8-TCDD in the manufacture of 2,4,5-T: Comparison of findings with and without chloracne. 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Vestnik Derm Ven 44:35-39. �TABLE 1 REPORTED OCCUPATIONAL EXPOSURES TO DIOXIN-CONTAMINATED SUBSTANCES RESULTING IN HUMAN ILLNESS* Year,place & chemical(s) Type of exposure & number of cases Neurological effects Other effects References 1949 W.VA TCP, 2,4,5-T explosion 117 production 111 nervousness, irritability, insomnia, personality change,depression, headache,pain & weakness in lower extremities, per ipheral neuropathy fatigue, [Ashe & weight Suskind, loss, 1949, weakness, 1950; decreased Suskind, libido,im - 1953; Suskind, potence 1977] . 1949 Germany TCP production, industrial lab 17 pain & weakness,paresthesia,polyneuritis in lower extremities fatigue, decreased libido, impotence 1952 Germany TCP production 31 pain & weakness,paresthesia in lower extremities, memory & concentration deficits,sleep disturbances, apathy,dulled emotional response fatigue, [Susmyocardial kind, damage 1977] 1953 Germany TCP explosion 55 hearing impairment, peripheral neuropathy fatigue, [Golddrowsiness, man, myocardial 1973] damage 1956 France TCP production 17 peripheral neuropathy 1964 USSR TCP 2,4,5-T production 128 headache,memory loss, sleeplessness [Baader & Bauer, 1951] [Dugois, et.al., 1956] fatigue, [Telejoint pain gina & Bikbulatova, 1970] �TABLE 1 (continued) Year,place & chemical(s) Type of exposure & number of cases Neurological effects Other effects References 1965-68 Czechoslovakia TCP 2,4,5-T production 80 pain & weakfatigue, [Pazderoness in lower weight va-Vejlupkov, loss extremities/ somnolence, et.al., 1980; headache, insomnia,peri19811 pheral neuropathy, emotional & psychiatric disorders 1969 NJ TCP 2,4,5-T 2,4-D production 73 weakness in lower extremities,hypomania *adapted from Moses/et.al.,1984 [Poland, et.al. ' 1971] �TABLE 2 Standardized Proportional Mortality Ratios for Selected Causes of Death for Vietnam Veterans Compared with Either Non-Vietnam-Veterans or Non-Veteran Males ICO NO* CAUSE OF DcATH OBSERVES VIETNAM VETERAN DEATHS All Causes COMPARISON GROUP NON- VIETNAM VETERANS PMR 95% C.I. NON-VETERAN MALES PMR 95% C.I. 840 140-239 All Neoplasms 153-154 Colo-Rectal 162 Lung, Bronchus 171 Connective Tissue 9 880 189 Kidney 9 183 (96,348) 353 (191,651) 139 88 (75,103) 87 (74,102) 28 111 (77,160) 138 (96,199) • 129 95 (78,115) 112 (94,134) 8 113 (56,228) 85 (42,172) 98 (66,146) 102 (72,145) 25 (513,1510) 473 (262,855) 390-429 'Circulatory System 439-459 (except Cerebrovascular) 430-438 Cerebrovascular Disease 571 Cirrhosis of the Liver 29 94 (65,136) 90 (61,132) • E800-E999 All external causes 428 108 (98,119) H3 (103,124) E810-E825 Motor vehicle accidents 169 110 (95,127) 127 (106,152) E950-E958 Recorded suicides 102 93 (77,112) 118 (98,143) 799.9, Estimated suicides*1* E850-E869, E950-E958, 163 113 (96,132) 140 (120,163) 31 80 (56,114) 66 (46,94)' E980-E982 E960-E969 Homicides International Classification of Diseases, 9th Revision, code number. **See reference (6) for discussion of this category. Note that there were 13 deaths in the category 799.9. �TABLE 3 REPORTS ON THE HEALTH STATUS OF VIETNAM VETERANS Reference Exposed Health Effects Stellman & Vietnam Veterans 535 congenital malformations, GI disturbances,pain in joints,sleep and psychological disturbances Barr/1982; 1983 Vietnam Veterans Australia, 120 peripheral neuropathy, insomnia,depress ion, Irritability,lassitude, memory loss,headaches, attempted suicides Erickson, et.al. 1984 Vietnam Veterans 696 congenital malformations: spina bifida,cleft lip, impaired hearing,clubfoot Stellman, 1980 �TABLE 4 CONGENITAL MALFORMATIONS Total Number Birth Defect Prevalence * BDMP Incidence Rate * Spina Bifida,other brain or spine defects 37 195 18.4 clubfoot 24 126 24.5 cleft lip/palate 17 89 13.4 missing, deformed or extra toes/fingers 31 163 Down's Syndrome 11 58 7.9 hip abnormalities 21 111 27.0 heart defect 60 defect of the digestive system 35 hearing disorders 63 cerebral palsy 27.2** 6 other skeletal defects Condition requiring special education or care 46 122 * per 10,000 live births ** polydactyly and syndactyly OTHER REPRODUCTIVE PROBLEMS Problem Number % Loss of libido 487 32.4% Infertility 330 22.0% Infertility and saw physician 246 16.4% low birth weight children 162 8.1% (under 5.5 Ibs.) �10 TABLE 5 NEUROBEHAVIORAL DYSFUNCTION Problem Number % persistent tiredness (saw physician) 957 270 63.7% 18.0% persistent headaches (saw physician) 773 338 51.5% 22.5% nervous disorders (saw physician) 684 356 45.5% 23.7% difficulty with memory or concentration (saw physician) 786 165 52.3% 11.0% mental illness or breakdown (receiving some disability) 275 132 18.3% 8.8% 1233 1015 82.1% 67.6% 321 21.4% regularly depressed, get into a violent rage, anxious or irritable (more than one behavioral problem) Sensory symptoms of early stage peripheral neuropathy asthenia (need hands to rise from chair, can't climb stairs without holding onto railing, unable to do tasks requiring holding arms at shoulder level, difficulty grasping tools) 775 51.6% � Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 069 Folder The folder containing the original item. 1861 Series The series number of the original item. Series III Subseries III Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Bangert, Joseph V. Description An account of the resource Corporate Author: Commonwealth of Massachusetts Agent Orange Program Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1986-06-01 Title A name given to the resource Health Survey of Massachusetts Vietnam Veterans, Summary Subject The topic of the resource state-funded Vietnam veterans study mortality trends congenital birth defects industrial exposure ao_seriesIII https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/d3ad60c02d08d45495a8b3d816e69edb.pdf 1c4c57e8cebd8897224e5f04911b2618 PDF Text Text Rom D Number 0229 Author Silbergeld, Ellen K. ° Corporate Author Rnnnrt/Artlnln Tltta Typescript: Affidavit of Ellen K. Silbergeld, November M 14, [1984] Journal/Book Title Year Month/Day Color Number of Images D 5 Descriptor) Notes Thursday, September 20, 2001 Page 2290 of 2293 �AFFIDAVIT OF ELLEN K. SILBERGELD Comes now Dr. Ellen K. Silbergeld who states as follows under penalty of perjury: 1. In this Agent Orange litigation, I have previously had the following involvement. I have prepared and reviewed an expert summary which was filed with the Court concerning the substance of my proposed testimony and certain supplements thereto. a deposition in New York City on March 18 and 19, 1984. I have given I have also prepared a 13 page affidavit which was an exhibit to Opt-Out Plaintiffs' Opposition to Defendants' Motion to Dismiss, or in the Alteri native, for Summary Judgment. I wish to incorporate those statements, testimony and affidavit by reference. The matters set forth there- in are all true and correct to the best of my personal knowledge. 2. I understand that the primary focus of the government's motion to dismiss is in the area of reproductive toxicity. This is my particular field of specialization as a scientist, and I have devoted substantial professional time and effort in the area of the reproductive toxicity of polycyclic halogenated hydrocarbons, of which dioxin is a member. 3. Epidemiological/statistical evidence is related to the understanding of facts in the case of an individual to the extent that it can be demonstrated that the individual shares the characteristics (and exposures) of the epidemiological group (cohort) for which the statistical evidence was derived. This is the case in all issues of medicine and science, and hence all such issues share this common characteristic. �4. The criteria first enunciated by Bradford Hill for determining the acceptability of epidemiological data are (1) replication, (2) strength of association, (3) temporal relationship, (4) specificity, and (5) biological plausibility. Using these criteria as guides, it can be posited, based upon the data known and available to date, that Agent Orange causes the diseases and effects alleged by plaintiffs, particularly with respect to birth defects. 5. In the area of replicability, there are as yet relative- ly few studies. However, it is worth noting that data from Seveso (Bisanti, in press) are consistent with the CDC 1984 study and with the Ranch Hand study. All three studies report increases in certain birth defects, notably minor malformations (including hemangiomas)-, spina bifida, and cleft palate. The Australian study is not apparent- ly consistent with these findings; however, there was no attempt by the Australian study to determine likelihood or intensity of dose, so that it is very likely (based upon information from the Royal Commission) that unexposed veterans were included in the exposed group. This would render any conclusions reached by the Donovon study suspect and weak. There also appears to be an excess of neo- natal deaths reported in both the Ranch Hand, CDC, and Serveso data. 6. In the area of strength of association, there is not presently a great deal of reliable information due to the absence of quantifiable exposure data. In the occupational studies, there is insufficient evidence as to dose, incomplete collection of subjects (Dow study), or insufficient numbers (Czech study; Seveso; Nitro -2- �study). Strength of association is usually demonstrated as a func- tion of dose response relationships. There is some qualitative evi- dence for dose response in the CDC study, but the absence of quantifiable exposure data is a definite obstacle here. 7. In the area of temporal relationship, there is again little data, but, what data there is from the Ranch Hand study, from the CDC study and from some of the Seveso data are consistent with temporal logic. The Ranch Hand II study looked at some veterans before and after Southeast Asian service. In this group, it could be seen that there was an increase in the incidence of several malemediated reproductive effects, including anomalies. The Seveso study has also reported an increase in hemangiomas after the exploi sion, an increase which has now been reversed after the passage of additional time. (Bisanti). The CDC study remarked, but did not de- tial, that,in exposed veterans' families, there was a much higher incidence of more than one child with a birth defect. 8. In the area of specificity, there exists some of the strongest reproductive toxicity data, although it has not been appreciated. No study has found that Agent Orange or dioxin exposure in other circumstances increases the rate of all birth defects or all types of reproductive toxicity. Instead, the positive studies (noted above) have found increases in only a few types of defects. This is strongly suggestive of specificity and of a specific toxic agent. 9. In the area of biological plausibility, there is sub- stantial evidence for male-mediated birth defects, miscarriages, toxic -3- �exposures, and other unfavorable outcomes expressed in children. Dr. F. Stanley's statement for the Austrailian Royal Commission discusses such hypotheses in considerable detail. These include (1) gametotoxic effects, (2) genetic effects, and (3) secretion of dioxin in seminal fluid. While this latter possibility is dismissed by Dr. Stein in her affidavit, it is known that lead can be secreted in seminal fluid, and Robaire's group at McGill is studying the effects of seminal fluid cytostatic drugs on pregnancy outcome. One of the positive findings of the CDC study is of particular importance here: the increase in childhood cancer in children of the . exposed veterans. Male exposures (occupational) have been demon-, strated to be associated with increases in childhood cancers (Kantor, and others). To my knowledge, no other study has looked for child- hood cancer specifically, although in Ranch Hand II the causes of neonatal deaths are not described, the similarity between it and the CDC study in this regard is striking. 10. Thus, looking purely at epidemiologic criteria, it can be said that the two major United States studies of Vietnam veterans document and add to the growing body of knowledge that dioxin exposure can and did cause adverse reproductive outcomes. It is true that there are gaps in our knowledge, but those gaps do not present obstacles to the formulation of reasonably-based scientific opinions on causation. The major gaps are in the areas of strength of asso- ciation and temporal relationship. below. -4- The reasons for this, I address �11. As I noted above, there are frustrating gaps in our scientific knowledge of the reproductive toxicity of dioxin. Those gaps are due to the failure to determine, monitor and record for posterity the amount of exposure of individual veterans at the time of exposure. The gaps are also due to the failure to test the exposed servicemen for the presence of dioxin or its effects in their bodies at and/or shortly after the time of their exposure, the failure to keep meaningful medical records of post exposure symptoms, signs, conditions, illnesses and diseases, and the failure to test the Agent Orange product in animals and other lower forms of life prior to spraying. 12. Those failures to obtain and record pertinent data - doomed scientific analysis to uncertainty and inconclusiveness in ' large part. It is only by testing epidemiologically for specific outcomes based upon refined exposure data that cause and effect relationships can be elucidated clearly. The absence of such data here, however, does not prevent the formulation of reliable, validly-based scientific opinion as to causation ; it only makes the testing of such hypotheses and the interpretation of available data more difficult. 13. Nonetheless, the fact remains that there is reasonable scientific data available upon which to formulate a valid opinion that dioxin was the cause of adverse reproductive outcomes in children of servicemen exposed to it in Vietnam. Ellen K. Silbergeld* ELLEN K. SILBERGELD *Dr. Silbergeld is presently out of the country as this typed in final form (11/14). It was read to her in its the evening of 11/13 and she approved it. The original to her for signature and delivery to the Court upon her this country. _5_ affidavit is entirety on will be sent return to � Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 090 Folder The folder containing the original item. 2290 Series The series number of the original item. Series IV Subseries II Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource Silbergeld, Ellen K. Title A name given to the resource Typescript: Affidavit of Ellen K. Silbergeld, November 14, [1984] Subject The topic of the resource BSOB dioxin congenital birth defects health studies https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/0117810a1dd04d0c2ca086381b0258ad.pdf bf5b5daab295968fbd054a1b10d4f681 PDF Text Text Item ID Number °1851 Author McKinlay, Sonja M. Corporate AllthOT New England Research Institute, Inc., Watertown, Mass RODOrt/ArtldB Tltlfl Women's Vietnam Veterans Health Study Protocol Development, Study Design and Protocol, Appendices, Deliverable D Journal/Book Title Year 000 ° Month/Day Color n Number of Images 253 DOSCrlptOn NOtBS Contract No. V101 (93)P-1138 Wednesday, July 11, 2001 Page 1852 of 1870 �WOMEN VIETNAM VETERANS HEALTH STUDY PROTOCOL DEVELOPMENT CONTRACT NO. V101(93)P-1138 STUDY DESIGN AND PROTOCOL APPENDICES DELIVERABLE D SUBMITTED BY NEW ENGLAND RESEARCH INSTITUTE PRINCIPAL INVESTIGATOR SONJA M. MCKINLAY, PH.D NEW ENGLAND RESEARCH INSTITUTE, INC. 42 Pleasant Street Watertown, Massachusetts 02172 (617)923-7747 �STUDY DESIGN PROTOCOL APPENDICES DELIVERABLE D 1. INFORMED CONSENT AND RELEASE FORMS 2. CONGENITAL ABNORMALITY CLASSIFICATION AND PEDIATRIC EXAMINATION 3. MYOCARDIAL INFARCTION, SUDDEN DEATH AND STROKE CLASSIFICATION 4. NEUROBEHAVIORAL TESTING PROTOCOL 5. SOFT TISSUE SARCOMA CLASSIFICATION 6. PROTOCOL FOR 2, 3, 7, 8 - TCDD BODY BURDEN DETERMINATION �INFORMED AND CONSENT RELEASE FORMS �WOMEN VETERANS HEALTH STUDY date Name Street Address City, State, Zip Dear As part of the "Women Veterans Health Study" sponsored by the Veterans Administration, we are interested in obtaining complete medical records on your hospitalizations which include some more technical information that is needed for the study. As we told you over the telephone, in order to do that we need to obtain a signed authorization form from you first. Could you please help us by signing the enclosed authorization form and returning it to us in the enclosed envelope as soon as possible. You may be assured that the information will be kept confidential and will be used only in completing the review of your record. We will be most grateful for your cooperation. Sincerely yours, Contractor �WOMEN VETERANS HEALTH STUDY Written Release Format and Record Request AUTHORIZATION FOR DISCLOSURE OF MEDICAL INFORMATION Name: Hospital Number: Address: . Date of Birth: I hereby authorize the Hospital/Clinic to release information from my medical records to: CONTRACTOR ADDRESS This authorization covers all medical and/or psychiatric treatment, history of illness or related information. This authorization shall remain in effect as long as necessary (up to one year) to respond to the attached request. I also understand that I may revoke this authorization at any time. This authorization expires one year from date signed. Signature of Patient: Date: Authorization received by: Office: �WOMEN VETERANS HEALTH STUDY 7/1/87 INFORMED CONSENT (PARTICIPANTS) As a participant in the "Women Veterans Health Study" I understand that I am eligible to participate in a follow-up study, on a subsample of individuals funded by the Veterans Administration. This follow-up is being conducted by (Contractor) in collaboration with the Red Cross. It includes collecting information on neuropsychological behavior, and physiological measurements. I understand that as a participant in this study, I will be asked to provide answers to some health-related questions, and participate in neurological testing which will be completed in a home visit, at my convenience, in about 3 hours. I understand that a visit to the nearest Red Cross Center will be scheduled for a blood sample to measure TCDD (dioxin) levels. Risks from the measurement made at the Red Cross Center includes slight discomfort at the insertion of the needle for the blood sample, and a small chance of bruising and infection. This procedure is similar to a donation of blood. The results of my measurements will be provided to me in a summary report about 3 months after the visit. At my request, a copy of this report will be sent to my physician. I also understand that these tests do not replace a physical examination by a physician, and in no way do they imply any form of medical treatment or diagnosis. I understand that all information I give is confidential and will be used for statistical purposes only. Each of these tests and procedures and their risks and discomforts have been explained to me and all of my questions about the study have been answered to my fullest satisfaction. (Respondent) Signature Examining Physician Signature Date �WOMEN VETERANS HEALTH STUDY date Name Street Address City, State, Zip Dear As part of the "Women Veterans Health Study" sponsored by the Veterans Administration, we are interested in obtaining complete medical records on your child's hospitalizations which include some more technical information that is needed for the study. As we told you over the telephone, in order to do that we need to obtain a signed authorization form from you first. Could you please help us by signing the enclosed authorization form and returning it to us in the enclosed envelope as soon as possible. You may be assured that the information will be kept confidential and will be used only in completing the review of your child's record. We will be most grateful for your cooperation. Sincerely yours, Contractor �WOMEN VETERANS HEALTH STUDY 7/1/87 INFORMED CONSENT (CHILDREN) As a participant in the "Women Veterans Health Study" I understand that my child is eligible to participate in a follow-up study, on a subsample of offspring funded by the Veterans Administration. This follow-up is being conducted by (Contractor) in collaboration with the Red Cross. It includes examination of my child by a physician specialist. I understand that as a participant in this study, my child will be given an examination. This will be completed in a home visit, at my and my child's convenience, in no more than 2 hours. The results of my child's exam will be provided to me in a summary report about 3 months after the visit. At my request, a copy of this report will be sent to my child's physician. I also understand that these tests do not replace a physical examination by a physician, and in no way do they imply any form of medical treatment or diagnosis. I understand that all information gathered is confidential and will be used for statistical purposes only. Each of these tests and procedures and their risks and discomforts have been explained to me and all of my questions about the study have been answered to my fullest satisfaction. I give my consent to have my child, (NAME) examined by Dr. (NAME). Parent (Guardian) Signature Date Examining Physician Signature Date �WOMEN VETERANS HEALTH STUDY Written Release Format and Record Request For Child's Medical Records AUTHORIZATION FOR DISCLOSURE OF MEDICAL INFORMATION Name: Hospital Number: Address: , Date of Birth: I hereby authorize the Hospital/Clinic to release information from my child's medical records to: CONTRACTOR ADDRESS This authorization covers all medical and/or psychiatric treatment, history of illness or related information. This authorization shall remain in effect as long as necessary (up to one year) to respond to the attached request. I also understand that I may revoke this authorization at any time, This authorization expires one year from date signed. Signature of Parent: Date: Authorization received by: Office: �CONGEN!TAL A B N O R M A L I TY CLASSI F I C A T I O N AND PEDI ATRI C E X A M I NAT1 ON �VERIFICATION OF CONGENITAL ABNORMALITY Currently the Ranch Hand II Study is relying on records and recoding of these records using modified ICD-9 CM classifications to verify congenital abnormalities detected up to the age of 18 years. Very few hospital records, from up to 18 years ago are unavailable. The following records are solicitied: • Birth Certificate; • Hospital Delivery Record; and • Records for any hospitalizations related to diagnoses of an anomaly. The modified ICD-9 CM classification which follows and the protocol for record abstraction used on Ranch Hand II are proposed for use in this study. �BIRTH DEFECTS BRANCH SIX DIGIT CODE For Reportable Congenital Anomalies Based on B - P - A - Classification of Diseases (1979) and W.H-0. I-C-D.9 CM (197?) Code modifications developed by Birth Defects & Genetic Diseases Branch Center for Environmental Health Centers for Disease Control Atlanta, Georgia 30333 Doc. No. 6digit Version 05/87 �INDEX TO 6-DIGIT CODE ICD-9 Code. Explanation to 6-Digit code Ease. i Anencephalus and similar anomalies 740 1 Spina bifida 741 2-3 Other congenital anomalies of the brain and nervous system 742 3-4 Congenital anomalies of the eye 743 5-6 Congenital anomalies of the ear, face, and neck 744 7-8 Bulbus cordis anomalies and anomalies 745 9-10 Other congenital anomalies of the heart 746 11-12 Other congenital anomalies of 747 13-14 Congenital anomalies of the respiratory system 748 15-16 Cleft palate and cleft lip 749 17 Other congenital anomalies of the 750 18-19 Other congenital anomalies of the digestive system 751 20-22 Congenital anomalies o.f the genital organs 752 23-26 Congenital anomalies of the urinary system 753 27-28 of cardiac septal closure the circulatory system upper alimentary tract �INDEX (cont'd-) ICD-9 Certain corgenital musculo-skeletal deformitj es ....... heac ....... spire ....... hip, legs, feet ....... chest 754 Other congenital anomalies of limbs ....... poljdactyly ....... sync actyly ....... reduction defects ....... other anomalies, upper limbs ....... other anomalies, lower limbs 755 29 29 29 29-30 30 31 31 31 32-33 33 34 Other musct.lo-skeletal anomalies 756 ....... of skull and face bones (craniosynostosis) ....... of the spine and ribs ....... spii.a bifida occulta ....... choi.drodystrophy . ....... oste odystrophies . ....... of the diaphragm ....... of 1 he abdominal wall ....... other specif ied/unspec • • 36 36 37 37 38 38 39 39 39 Congenital anomalies of the integument ....... skin ....... hair, nails, other specified 757 40 40 41 Chromosomal anomalies 758 42-45 Other specified and unspecified congenitj 1 anomalies ....... sple en ...... -adrenal gland • ....... other endocrine ....... situs inversus ....... conjoined twins ....... tubeirous sclerosis ....... other hamartoses ....... multiple congenital anomalies ....... other specified anomalies and syndromes ....... unspecified congenital anomalies 759 45 45 45 45 46 46 46 46 46 47 47 �INDEX (cont'd-) j;CD-9 Lipomas 214 48 Benign n 2Oplasms of the skin 216 49 Hemangionas 228 50 Congenital infections 771-773 50 Other selected codes used in Atlanta surveillance system listed alphabetically 51-52 Other selected codes used in Atlanta surveillance system listed numerically 53-54 �Explanation to Six Digit Code 6th Digit • OOQ .001 .002 .003 .004 .005. .0 06 • 002 •OOa -OOi Code - Master Blank Left Only Right Only Unilateral Unspecified Bilateral Possible or Probable NOS The above sixth digit added by the record abstractor to the B.P-AClassification of Diseases code is used for the following reasons: •001 .002 specify laterality if the location of the defect is known -003. specify if the defect is unilateral, when the specific location is unknown •004 specify that the defect is bilateral (ie- on both sides) •005. 006 ' •002 use in certain circumstances to more specifically define a particular defect- For example, these codes may be created to specify the location of a myelomenlngocele in spina bifida as cervico-thoracic, thoraco-lumbar, or lumbo-sacral (see 741-085, e t c - ) - 00& use this code specification rarely, it is available for defects which are specified as probable or. possible from the hospital recordeg- "probable PDA" = 747-00&, "probable VSD" = 745-49&, or a case of Down syndrome without cytogenetic verificationMedical records of cases with this defect code should be •reviewed periodically in order to update the defect list with the most definitive diagnosis •002. specify that the defect is "not otherwise specified" in any other part of the six-digit code. Notes: An asterisk (*) beside a disease code indicates that the code was created by CDCA pound (#) beside a disease code indicates that the condition or defect is listed on the CDC Exclusion list- Use of the code should be according to the exclusion list criteria- �CONGENITAL ANOMALIES Anencephalus and Similar Anomalies 740-0 Anencephalus 740.000 740.010 740-020 740-030 740.080 740.1 740.100 740-2 Absence of brain Acrania Anencephaly Hemianencephaly> hemicephaly Other Craniorachischisis Iniencephaly 740-200 740.210 740.290 Closed iniencephaly Open iniencephaly Unspecified iniencephaly �741 Spina Bifida Includes: Spina bifida aperta (open lesions) myelocele rachischisis Spina bifida cystica (closed lesions) meningocele meningomyelocele myelomeningocele Excludes: Spina bifida occulta (see 756-100) craniorachischisis (see 740-100) 741-0 Spina Bifida with Hydrocephalus 741-000 Spina bifida aperta. any site, with hydrocephalus 741-010 Spina bifida cystica. any site, with hydrocephalus and Arnold Chiari malformation "Arnold Chiari malformation NOS" Spina bifida cystica. any site, with stenosed aqueduct of Sylvius Spina bifida cystica, cervical, with unspecified hydrocephalus Spina bifida cystica. cervical, with hydrocephalus but without mention of Arnold Chiari malformation or aqueduct stenosis Spina bifida cystica. thoracic, with unspecified hydrocephalus, no mention of Arn.-Chiari Spina bifida cystica. lumbar, with unspecified hydrocephalus, no mention of Arn--Chiari Spina bifida cystica. sacrali with unspecified hydrocephalus, no mention of Arn--Chiari Spina bifida of any site with hydrocephalus of late onset Other Spina bifida, meningocele of specified site with hydrocephalus Spina bifida, meningocele, cervico thoracic, with hydrocephalus Spina bifida, meningocele thoraco-lumbar, with hydrocephalus Spina bifida, meningocele, lumbo-sacral with hydrocephalus ' Spina bifida of any unspecified type with hydrocephalus 741-020 741-030 741-040 741-050 741-060 741.070 741-080 741.085 741.086 741-087 741.090 �741.9 Spina bifida without mention of hydrocephalus 741.900 741.910 741.920 741.930 741.940 741.980 741.985 741.990 Spina Spina Spina Spina Spina Spina bifida (aperta), without hydrocephalus bifida (cystica), cervical, without hydrocephalus bifida (cystica), thoracic, without hydrocephalus bifida (cystica), lumbar, without hydrocephalus bifida (cystica), sacral, without hydrocephalus bifida, oth specified site, without hydrocephalus Includes: cervicothoracic, thoracolumbar, lumbro-sacral Lipomyelomeningocele Spina bifida, site unspecified, without hydrocephalus (myelocoele, myelomeningocoele, meningomyelocoele) 742 Other Congenital Anomalies of Nervous System 742-0 Encephalocele 742.000 742.080 742.085 742.086 742-090 742.1 Occipital encephalocele Other encephalocele of specified site (includes Midline defects) Frontal encephalocele Parietal encephalocele Unspecified encephalocele 742.100 Microcephalus 742-2 Reduction deformities of brain 742.200 742.210 742.220 742.230 742.240 742.250 742.260 742.270 742.280 742.290 742-3 Anomalies of cerebrum Anomalies of corpus callosum Anomalies of hypothalamus Anomalies of cerebellum Agyria and lissencephaly Microgyria, polymicrogyria Holoprosencephaly Arrhinencephaly Other specified reduction defect brain Unspecified reduction defect of brain Congenital hydrocephalus Excludes: hydrocephalus with any condition in 741.9 (741-0) 742'.300 742.310 742.320 742.380 # 742-385 742.390 Anomalies of aqueduct of Sylvius Atresia of foramina of Magendie and Luschka Dandy-Walker syndrome Hydranencephaly Other specified hydrccsphaly Includes: "communicating hydrocephaly" Hydrocephalus secondary to intraventricular hemorrhage (IVH) or CNS bleed Unspecified hydrocephaly, NOS �742.4 Other specified anomalies of brain 742-400 742.410 742-420 742-480 Enlarged brain and/or head Megalencephaly Macrocephaly Porencephaly Includes: porencephalic cysts Multiple cerebral cysts Other specified anomalies of brain Includes: cortical atrophy 742-485 cranial nerve defects Ventricular cysts; 742.486 Excludes: arachnoid cysts (348-000) "small brain" 742-5 Other specified anomalies of spinal cord Excludes: syringomyelia (336-000) 742-500 742-510 742.520 742.530 742-540 742-580 742-8 Amyelia Hypoplasia and dysplasia of spinal cord atelomyelia myelodysplasia Diastematomyelia Other cauda equina anomalies Hydromyelia Hydrorhachis Other specified anomalies of spinal cord and membranes Other specified anomalies of nervous system Excludes: congenital oculofacial paralysis "moebius syndrome" (352-600) 742.800 742-810 742-880 742.9 Jaw-winking syndrome Marcus Gunn syndrome Familial dysautonomia Riley-Day syndrome Other specified anomalies of nervous system Unspecified anomalies of brain, spinal cord and nervous systems 742-900 742-910 742-990 Brain, unspecified anomalies Spinal cord, unspecified anomalies Nervous system, unspecified anomalies �743 Congenital Anomalies of Eye 743-000 743-100 743-2 Anophthalmos agenesis of eye cryptophthalmos Microphthalmos, small eyes aplasia of eye hypoplasia of eye dysplasia of eye rudimentary eye Buphthalmos 743-200 743.210 743-220 743-3 Buphthalmos congenital glaucoma hydrophthalmos Enlarged eye NOS Enlarged cornea keratoglobus congenital megalocornea Congenital cataract and lens anomalies 743-300 743-310 743-320 743-325 743-326 '743.330 743-340 743-380 743-390 743-4 Absence of lens congenital aphakia Spherical lens Spherophakia Cataract, NOS i Cataract anterior polar Cataract, other specified Displaced lens Coloboma of lens Other specified lens anomalies Unspecified lens anomalies Coloboma and other anomalies of anterior segments 743-400 743-410 '743.420 743.430 743-440 743-450 743-480 743-490 Corneal opacity Other corneal anomalies Excludes: megalocornea (743-220) Absence of iris aniridia Coloboma of iris Other anomalies of iris polycoria ectopic pupil Peter's anomaly Blue Sclera Other spec colobomas and ariom- of ant. segments Rieger's anomaly coloboma of optic disc Unspecified colobomas and anomalies of anterior eye segments �74.3-5 Congenital anomalies of posterior segment 743.500 743-510 743-520 743-530 743-535 743-580 743-590 743-6 743-600 743-610 743-620 743-630 743-635 743-636 743-640 # 743-650 743-660 743-670 Specified anomalies of vitreous humour Specified anomalies of retina congenital retinal aneurysm Specified anomalies of optic disc hypoplastic optic nerve Specified anomalies of choroid Coloboma of choroid Other spec anomalies of posterior segment of eye Unspecified anomalies of posterior segment of eye Congenital anomalies of eyelids, lacrimal system and orbit Blepharoptosis congenital ptosis Ectropion Entropion Other anomalies of eyelids fused eyelids absence of eyelashes long eyelashes weakness of eyelid Blepharophimosis small or narrow palpebral fissures Coloboma of the eyelids ' Absence or agenesis of lacrimal apparatus absence of punctum lacrimale Stenosis or stricture of lacrimal duct Other anomalies of lacrimal apparatus) e - g - cyst Anomalies of orbit 743.8 # 743-800 # 743-810 743-9 743-900 Other specified anomalies of eye Includes: exophthalomos epicanthal folds antimongoloid slant upward eyeslant Excludes: congenital nystagmus (379-500) retinitis pigmentosa (362-700) ocular albinism (270-200) wide spaced eyes, hypertelorism (756-020) Epibulbar dermoid cyst Unspecified anomalies of eye Congenital: of eye (any part) Anomaly NOS Deformity NOS �744 Congenital Anomalies of Ear, Face and Neck 744-0 ' Anomalies of ear causing impairment of hearing 744.000 744-010 744-020 744-030 744-090 744-1 Absence or stricture of auditory canal Absence of auricle (Pinna) absence of ear NOS Anomaly of middle ear fusion of ossicles Anomaly of inner ear Includes: congenital anomaly of: membranous labyrinth organ of Corti Unspec anomalies of ear with hearing impairment Includes: congenital deafness, NOS Accessory auricle # 744-100 # 744-110 # 744-120 744-2 Accessory auricle Polyotia Preauricular appendage, tag or lobule (in front of ear canal) Other appendage, tag or lobule include papillomas, ear tags Other specified anomalies of ear 744-200 744-210 744-220 744-230 744-240 # 744-245 # 744-246 744-250 744-280 Macrotia (enlarged pinna) Microtia,(hypoplastic pinna and absence or stricture of external auditory meatus) Bat ear Other misshapen ear pointed ear elfin pixie-like lop ear cauliflower ear cleft in ear malformed ear absent or decreased cartilage Misplaced ears Low Set Ears Posteriorly rotated ears Absence or anomaly of eustachian tube Other spec anomalies of ear (see also 744-230) Darwin's tubercle �744-3 744.300 744-4 Unspecified anomalies of ear Congenital: ear (any part) anomaly, deformity NOS Branchial cleft, cyst or fistula; preauricular sinus 744-400 744.410 744-480 # 744-500 744-8 Branchial cleft, sinus- fistula cyst or pit Preauricular sinus, cyst or pit Other branchial cleft anomalies, include dermal sinus of head Webbing of neck Pterygium colli Other Specified anomalies of face and neck 744-800 744-810 744.820 744.830 744-880 744.9 Macrostomia (large mouth) Microstomia (small mouth) Macrocheilia (large lips) Microcheilia (small lips) Other specified anomalies of face/neck Unspecified anomalies of face and neck 744-900 # 744-910 Congenital anomaly of neck NOS Includes: short neck Congenital anomaly of face NOS Abnormal facies �745 Bulbus Cordis Anomalies and Anomalies of Cardiac Septal Closure 745-0 Common truncus (see 747-200 for pseudotruncus) 745-000 745-010 745-1 Persistent truncus arteriosus absent septum between aorta and pulmonary artery Aortic septal defect Includes: aortopulmonary window Excludes: atriai septal defect (use 745-590) Transposition of great, vessels 745-100 745-110 745-120 745-180 745-190 745.2 Transposition of great vessels, complete (no VSD) Transposition of great vessels, incomplete (w/ VSD) Taussig-Bing syndrome Corrected transposition of great vessels> L-transposition, ventri in version Excludes: dextrocardia (use 746-800) Other spec transposition of great vessels Includes: double outlet right ventricle Unspecified transposition of great vessels Tetralogy of Fallot 745-200 745.210 745-3 Fallot's tetralogy Fallot's pentalogy Fallot's tetralogy plus atrial septal defect (ASD) 745-300 Single ventricle Common ventricle Cor triloculare biatriatum �745-4 Ventricular septal defect 745.AGO 745-410 745.420 745-480 745-490 745-498 745-5 Roger's disease Eisenmenger's syndrome Gerbode defect Other specified ventricular septal defect VSD (ventricular septal defect),NOS Excludes: common atrioventricular canal type (use 745-620) Probable VSD Ostium secundum type atrial septal defect 745-500 745-510 745-520 745-580 745-590 745-6 Nonclosure of foramen ovale NOS Patent foramen ovale Ostium (septum) secundum defect Lutembacher's syndrome Other specified atrial septal defect ASD (atrial septal defect) NOS Auricular septal defect NOS Partial foramen ovale Endocardial cushion defects 745-600 745-610 745-620 745-630 745-680 745-690 Ostium primum defects Single common atrium, cor triloculare biventriculare Common atrioventricular canal with ventricular septal defect (VSD) Common atrioventricular canal Other specified cushion defect Endocardial cushion defect NOS 745.7 745.700 Cor biloculare 745-8 745-800 . Other specified defects of septal closure 745.9 745-900 Unspecified defect of septal closure 10 �746 Other Congenital Anomalies of Heart 746-0 Anomalies of pulmonary valve 746-000 746-010 746-020 746-080 746-090 746-1 Atresia, hypoplasia of pulmonary valve See 746-995 if valve no_L specified; e - g - "pulmonary atresia" Stenosis of pulmonary valve See 746-995 if valve not specified; e.g. "pulmonary stenosis" Excludes: pulmonary infundibular stenosis (use 746-830) Insufficiency of pulmonary valve Other specified anomalies of pulmonary valve Excludes: pulmonary infundibular stenosis (use 746-830) Unspecified anomaly of pulmonary valve Tricuspid atresia and stenosis 746-100 746-105 Tricuspid atresia, stenosis, hypoplasia Tricuspid insufficiency; excludes Ebstein's 746-200 Ebstein's anomaly Ebstein's anomaly 746-2 746-3 Congenital stenosis of aortic valve 746-300 746-4 Congenital stenosis of aortic valve Includes: congenital aortic stenosis subvalvular aortic stenosis Excludes: siLDJ^valvular aortic stenosis (747-220) Congenital insufficiency of aortic valve 746-400 * 746-480 * 746-490 746-5 Congenital insufficiency of aortic valve bicuspid aortic valve congenital aortic insufficiency Other specified anomalies of the aortic valves Includes: aortic valve atresia Excludes: anpx^.valvular aortic stenosis (747-220) Unspecified anomalies of the aortic valves Congenital mitral stenosis 746-500 746-505 Congenital mitral stenosis Absence, atresia or hypoplasia of mitral valve 746-6 746-600 Congenital mitral insufficiency 746-7 746-700 Hypoplastic left heart syndrome Atresia, or marked hypoplasia of the ascending aorta and defective development of left ventricle (with mitral valve atresia) 11 �746-8 Other specified anomalies of the heart 746-800 746-810 746-820 746-830 746.840 746-850 # 746-860 746.870 746.880 746-881 746.882 746-885 746-886 746--8S7 746-9 Dextrocardia without situs inversus (situs solitus) Dextrocardia with no mention of situs inversus• Use 759-300 for dextrocardia with situs inversus. Levocardla Cor triatriatum Pulmonary infundibular (subvalvular) stenosis Trilogy of Fallot Anomalies of pericardium Anomalies of myocardium Congenital cardiomegaly NOS Congenital myopathy Hypertrophic myopathy Congenital heart block Other specified anomalies of heart Includes: Ectopia (ectopic) cordis (Mesocordia) Conduction defects NOS Hypoplastic left ventricle Excludes: Hypoplastic left heart syndrome(746-700) Hypoplastic right heart (ventricle) Uhl's disease Anomalies of coronary artery or sinus Ventricular hypertrophy, (right or left) Other defects of the atria Excludes: congenital Wolfe-Parkinson-White (use 426-705) rhythm anomalies (use 426.-, 427.-) Unspecified anomalies of heart 746-900 746-910 746-920 746-930 # 746-990 746-995 Unspecified anomalies of heart valves Anomalous bands of heart Acyanotic congenital heart disease NOS Cyanotic congenital heart disease NOS Blue baby Unspecified anomaly of heart: Includes: congenital heart disease (CUD) heart murmur "Pulmonic" or "Pulmonary" atresia; stenosis, or hypoplasia NOo (no mention of valve or artery) 12 �747 Other Congenital Anomalies of Circulatory System 747.000 747. OOB. 747.1 .Patent ductus arteriosus Probable PDA (PDA) Coarctation of aorta 747.100 747-110 747.190 747.2 Preductal (proximal) coarctation of aorta Postductal (distal) coarctation of aorta Unspecified coarctation of aorta Other anomalies of aorta 747.200 747.210 747.215 747-220 747.230 747.240 747-250 747-260 747.270 747.280 747.290 747.3 Atresia of aorta absence of aorta pseudotruncus arteriousus Hypoplasia of aorta tubular hypoplasia of aorta Interrupted aortic arch Supra-aortic stenosis (supra-valvular) Excludes: aortic stenosis, congenital (See 746-300) Persistent right aortic arch Aneurysm of sinus of valsalva Vascular ring (aorta) double aortic arch Overriding aorta dextroposition of aorta Congenital aneurysm of aorta congenital dilatation of aorta Other specified anomalies of aorta Unspecified anomalies of aorta Anomalies of pulmonary artery 747.300 747.310 747.320 747.325 747-330 747.340 747-380 747-390 Pulmonary artery atresia. absence or agenesis Use 746-995 if artery or valve is not specified Pulmonary artery atresia with septal defect Pulmonary artery stenosis Use 746-995 if artery or valve is no_t specified Peripheral pulmonary artery stenosis Includes: peripheral pulmonic stenosis Aneurysm of pulmonary artery dilatation of pulmonary artery Pulmonary arteriovenousmalformation or aneurysm Other specified anomaly of pulmonary artery Includes: pulmonarv artery hypoplasia Unspecified anomaly of pulmonary artery 13 �747.4 Anomalies of great veins 747.400 747-410 747.420 747-430 747-440 747.450 747-480 747.490 747.5 Absence or hypoplasia of umbilical artery # 747.500 747.6 Single umbilical artery Other anomalies of peripheral vascular system 747-60.0 747.610 747.620 747.630 747.640 747.650 747.680 747.690 747-8 Stenosis of renal artery Other anomalies of renal artery Arteriovenous malformation (peripheral) Excludes: pulmonary (747.340) cerebral (747-800) retinal (743-510) Congenital phlebectasia congenital varix Other anomalies of peripheral arteries Includes: aberrant subclavian artery Other anomalies of peripheral veins Excludes: Budd-Chiari - occlusion of hepatic vein (use 453-000) Other anomalies of peripheral vascular system Includes: primary pulmonary artery hypertension Unspecified anomalies of peripheral vascular sys Other specified anomalies of circulatory system 747.800 747.810 747-880 747.9 Stenosis of vena cava (inferior or superior) Persistent left superior vena cava (TAPVR) Total anomalous pulmonary venous return Partial anomalous pulmonary venous return Anomalous portal vein termination Portal vein - hepatic artery fistula Other specified anomalies of great veins Unspecified anomalies of great veins 747.900 Arteriovenous (malformation)aneurysm of brain Other anomalies of cerebral vessels Includes: vein of Galen Other specified anomalies of circulatory system Excludes: congenital aneurysm: coronary (746-880) peripheral (747-640) pulmonary (747-330) retinal (747-510) ruptured cerebral arteriovenous aneurysm (630-000) ruptured cerebral aneurysm (430-000) Unspecified anomalies of circulatory system 14 �748 748-0 Congenital Anomalies of Respiratory System 748-000 748-1 Choanal atresia atresia of nares, anterior or posterior congenital stenosis Other anomalies of nose 748-100 748-110 748-120 748-130 748-140 # 748-180 748-185 748-190 748-2 Agenesis or underdevelopment of nose Accessory nose Fissured, notched or cleft nose Sinus wall anomalies Perforated nasal septum Other specified anomalies of nose flat bridge of nose wide nasal bridge small nose and nostril absent nasal septum Tubular nose, single nostril, proboscis Unspecified anomalies of nose Excludes: congenital deviation of the nasal septum (use 754-020) Web of larynx 748-205 748-206 748-209 748-3 Web of larynx-glottic Web of larynx-subglottic Web of larynx-NOS Other anomalies of.larynx, trachea, and bronchus 748-300 748-310 # 748-320 748-330 748-340 748-350 748-360 748-380 748-385 748-390 748-4 Anomalies of larynx and supporting cartilage Congenital subglottic stenosis Tracheomalacia Other anomalies of trachea Stenosis of bronchus Other anomalies of bronchusCongenital laryngeal stridor NOS Other specified anomalies of larynx and bronchus Cleft larynx, laryngo-tracheo-esophageal-cleft Unspecified anomalies of larynx, trachea and bronchus Congenital cystic lung 748-400 748-410 748.420 748-480 Single cyst, lung or lung cyst Multiple cysts, lung Polycystic lung Honeycomb lung Other specified congenital cystic lung 15 �748-5 Agenesis or aplasia of lung 748-500 748-510 748-520 748-580 *748-590 748.6 Agenesis or aplasia of lung Hypoplasia of lung Pulmonary hypoplasia Sequestration of lung Other specified dysplasia of lung Fusion of lobes of lung Unspecified dysplasia of lung Other anomalies of lung 748-600 748-610 748-620 748.625 748-690 748-8 Ectopic tissues in lung Bronchiectasis Accessory lobe of lung Bilobar right lung Other and unspecified anomalies of lung Other specified anomalies of respiratory system 748-800 748-810 748-880 748-'9 Anomaly of pleura Congenital cyst of mediastinum Other specified respiratory system anomalies Includes: congenital lobar emphysema lymphangiectasia of lungs- 748-900 Unspecified anomalies of respiratory system Absence of respiratory organ NOS Anomaly of respiratory system NOS 16 �749 Cleft Palate and Cleft Lip 749.0 Cleft palate alone (If description of condition includes Pierre Robin syndrome, use additional code, 524-080) 749-000 749-010 749-020 749.030 749-040 749-050 749.060 749.070 749-080 749-090 749.1 749.100 749-110 749-.120 749-190 749.2 Cleft Cleft Cleft Cleft Cleft Cleft Cleft Cleft Cleft Cleft hard palate? unilateral hard palate, bilateral hard palate., central hard palate NOS soft palate,alone unilateral soft palate,alone bilateral soft palate,alone central soft palate,alone NOS uvula palate NOS palatoschisis Cleft lip alone Includes: alveolar ridge cleft cleft gum harelip Cleft lip, unilateral Cleft lip, bilateral Cleft lip, central Cleft lip NOS (fused lip) Cleft gum Cleft lip with cleft palate 749.200 749.210 749.220 749-290 Cleft Cleft Cleft Cleft lip, unilateral, with cleft palate (any) lip, bilateral, with cleft palate (any) lip, central, with cleft palate (any) lip NOS, with any cleft palate 17 �750 Other Congenital Anomalies of Upper Alimentary Tract # 750.000 750-1 Other anomalies of tongue 750-100 750-110 750-120 750-130. 750.140 750-180 750-190 750-2 Aglossia Absence of tongue Hypoglossia of tongue (small tongue) Microglossia Macroglossia (large tongue) Dislocation or displacement of tongue (glossoptosis) Cleft tongue (split) Other specified anomalies of tongue Unspecified anomalies of tongue Other specified anomalies of mouth and pharynx 750-200 750-210 750-220 750-230 750-240 750-250 750-260 750-270 750-280 750-3 Tongue tie Ankyloglossia • 750-300 750-310 750-320 750-325 750-330 750-340 750-350 750-380 Pharyngeal pouch Other pharyngeal anomalies Ranula Includes: mucoceles of soft palate, epulis Other anomalies of salivary glands or ducts High arched palate Other anomalies of palate Lip fistulae or pits Other lip anomalies prominent philtrum, long philtrum Other specified anomalies of mouth and pharynx Excludes: receding jaw (see 524-000) large and small mouth (see 744-800) Tracheo-esophageal fistula (T-E), esophageal atresia and stenosis Esophageal atresia without mention of (T-E) fistula Esophageal atresia with mention of (T-E) fistula Tracheo-esophageal (T-E) fistula without mention of esophageal atresia Tracheo-esophageal fistula - "H" type Broncho-esophageal fistula with or without mention of esophageal atresia Stenosis or stricture of esophagus Esophageal web Other tracheo-esophageal anomalies 18 �750.A Other specified anomalies of esophagus 750-400 750.410 750-420 750-430 750-480 750-5 Congenital hypertrophic pyloric stenosis # 750-500 750-510 750-580 750-6 Congenital dilatation of esophagus Giant esophagus Displacement of esophagus Diverticulum of esophagus esophageal pouch Duplication of esophagus Other specified anomalies of esophagus 750-600 750-7 Pylorospasm Congenital hypertrophic pyloric stenosis Other congenital pyloric obstruction Congenital hiatus hernia Cardia displacement through esophageal hiatus Partial thoracic stomach Excludes: congenital diaphragmatic hernia (756-610) Other specified anomalies of stomach 750-700 750.710 750-720 750-730 750-740 750-750 750-780 750-8 Microgastria Megalogastria Cardiospasm achalasia of cardia> congenital Displacement or transposition of stomach Diverticulum of stomach Duplication of stomach Other specified anomalies of stomach 750-800 Other specified anomalies of upper alimentary tract 750-9 Unspecified anomalies of upper alimentary tract 750-900 750-910 750-920 750-990 Unspecified Unspecified Unspecified Unspecified anomalies anomalies anomalies anomalies 19 of of of of mouth and pharynx esophagus stomach upper alimentary tract �751 Other Congenital Anomalies of Digestive System 751-0 Meckel's diverticulum 751-000 # 751-010 75.1.1 Persistent omphalomesenteric duct persistent vitelline duct Meckel's diverticulum Atresia and stenosis of small intestine 751.100 751-110 751-120 751-190 751-195 751-2 Stenosis, atresia Stenosis, atresia Stenosis, atresia Stenosis, atresia Stenosis, atresia with fistula or or or or or absence absence absence absence absence of of of of of duodenum jejunum ileum small intestine small intestine Atresia and stenosis of large intestine, rectum and anal canal 751.200 751-210 751.220 751-230 751-240 751-3 Stenosis, atresia or absence of large intestine Stenosis, atresia or absence of appendix Stenosis, atresia or absence of rectum wJJLh fistula Stenosis, atresia or absence of rectum without mention of fistula Stenosis, atresia or absence of anus with fistula Includes: "imperfofate anus" with fistula Stenosis, atresia or absence of anus without mention of fistulaIncludes: "imperforate anus" without fistula Hirschsprung's disease and other congenital functional disorders of the colon 751-300 751-310 751-320 751-330 751-340 Total intestinal aganglionosis Long-segment Hirschsprung's disease Short-segment Hirschsprung's disease Hirschsprung's disease NOS Congenital megacolon congenital macrocolon, not aganglionic 20 �751-4 Anomalies of intestinal fixation 751-400 751-410 751-420 751-490 751-495 751-5 Malrotation of caecum and/or colon Anomalies of mesentery Congenital adhesions or bands of omentum and peritoneum Other specified and unspecified malrotation Malrotation of small intestine alone Other anomalies of intestine 751-500 751-510 751-520 751-530 751-540 Duplication of anus, appendix, caecum or intestine enterogenous cyst Transposition of appendix, colon or intestine Microcolon Ectopic (displaced) anus Congenital anal fistula 751.550 Persistent cloaca # 751-580 751-590 751-6 . 751-600 751-610 # 751-620 Other specified anomalies of intestine Unspecified anomalies of intestine Anomalies of gallbladder, bile ducts and liver Absence or agenesis of liver, total or partial Cystic or fibrocystic disease of liver Other anomalies of liver hepatomegaly hepatosplenomegaly also use code 759-020 Excludes: . 751-630 751-640 751-650 751-660 751-670 751-680 Budd Chiari (use 453-000) Agenesis or hypoplasia of gallbladder Other anomalies of gallbladder duplication of gallbladder Agenesis or atresia of hepatic or bile ducts Includes: biliary atresia Excludes: congenital or neonatal hepatitis (use 774.480 or 774-490) Choledochal cysts Other anomalies of hepatic or bile ducts Anomalies of biliary'tract, NEC 21 �751-7 Anomalies of pancreas Excludes: diabetes mellitus: congenital (250-000) neonatal (775-100) fibrocystic disease of pancreas (277-000) 751-700 751.710 751-720 751-730 751-740 751-780 751-790 751-8 Absence, agenesis or hypoplasla of pancreas Accessory pancreas Annular pancreas Ectopic pancreas Pancreatic cyst Other specified anomalies of pancreas Unspecified anomalies of pancreas Other specified anomalies of digestive system 751-800 751-810 751-820 751-880 Absence of alimentary tract NOS (complete or partial) Duplication of alimentary tract Ectopic digestive organs NOS Other specified anomalies of digestive system 751.9 # 751-900 Unspecified anomalies of digestive system congenital of digestive system NOS: anomaly NOS deformity NOS obstruction NOS 22 �752 Congenital Anomalies of Genital Organs Excludes: congenital hydrocele (778-600) testicular feminization syndrome (257.800) syndromes associated with anomalies in number and form of chromosomes (758 ) 752-0 Anomalies of ovaries 752-000 752-010 752-020 752-080 752-085 752-090 752-1 Anomalies of fallopian tubes and broad ligaments 752-100 752-110 752-120 752-190 752-2 Absence or agenesis of ovaries Streak ovary Accessory ovary Other specified anom of ovaries Multiple ovarian cysts Unspecified anomalies of ovaries '752-200 Absence of fallopian tube or broad ligament Cyst of mesenteric remnant epoophoron cyst cyst of Gartner's duct Fimbrial cyst parovarian cyst Other .and unspecified anomalies of fallopian tube and broad ligaments Doubling of uterus doubling of uterus (any degree) or associated with doubling of cervix and vagina 23 �752-3 Other anomalies of uterus 752-300 752-310 752-320 752-380 752-390 752-4 Absence or agenesis of uterus Displaced uterus Fistulae involving uterus with digestive or urinary tract uterointestinal fistula uterovesical fistula Other anomalies of uterus bicornuate uterus unicornous uterus Unspecified anomalies of uterus Anomalies of cervix, vagina and external female genitalia 752-AGO 752-410 752-420 752-430 752-440 752-450 # 752-460 752-470 # 752-480 # 752-490 Absence) atresia cr agenesis of cervix Absence or atresia ov vagina-complete or partial Congenital rectovaginal fistula Imperforate hymen Absence or other anomaly of vulva fusion of vulva . hypoplastic labia majora Absence or other anomaly of clitoris Includes: clitoromegaly enlarged clitoris clitoral hypertrophy Embryonal cyst of vagina Other cyst of vaginaj vulva or canal of Nuck Other specified anomalies of cervix, vagina or external female genitalia Includes: vaginal tags hymenal tags Unspecified anomalies of cervix, vagina or external female genitalia 24 �752.5 Undescended testicle Not coded if < 2500 gms Excludes: retractile testicle (V65-50) # 752.500 # # # # 752.501 752.502 752-514 752.520 752.530 752-6 Undescended testicle, unilateral undescended unpalpable Left undescended testicle Right undescended testicle Undescended testicle- bilateral Undescended testicle NOS Ectopic testis, unilateral and bilateral Hypospadias and epispadias 752.600 752-605 752.606 752-607 752-610 752.620 752-621 752.625 752-626 752-627 752-7 Hvpospadias (alone) NOS 1 i glandular,coronal 2°, penile, 3 , perineal, scrotal Epispadias Congenital chordee (with hypospadias),NOS Congenital chordee alone (chordee w/o hypospadias) Cong, chordee with 1 , coronal hypospadias Cong, chordee with 2 , penile hypospadias Cong- chordee with 3 , perineal, scrotal hypospadias Indeterminate sex and pseudohermaphroditism Excludes: pseudohermaphroditism: female, with adrenocortical disorder (see 255.200) male, with gonadal disorder (257.900) with specified chromosomal anomaly (758-000) 752-700 752.710 752-720 752.730 # 752-790 True hermaphroditism ovotestis Pseudohermaphroditism, male Pseudohermaphroditism, female pure gonadal dysgenesis Excludes: gonadal agenesis (758-690) Pseudohermaphrodite NOS ' Indeterminate sex NOS ambiguous genitalia 25 �752-8 Other specified anomalies of male genital organs 752.800 # 752.810 752.820 752-830 752.840 752.850 752-860 752.865 752-870 752-880 Absence of testis monorchidism NOS Aplasia or hypoplasia of testis and scrotum Other anomalies of testis and scrotum polyorchidism bifid scrotum Atresia of vas deferens Other anomalies of vas deferens and prostate Absence or aplasia of penis Other anomalies of penis absent, hooded: or redundant foreskin Small (micro) penis or hypoplastic penis Cysts of embryonic remnants cyst: hydatid of Morgagni Wolffian duct Appendix testis Other specified anomalies of genital organs microgenitalia macrogenitalia 752.9 752.900 Unspecified anomalies of genital organs Congenital: of genital organ, NEC Anomaly NOS cr deformity NOS 26 �753 Congenital Anomalies of Urinary System 753-0 Renal agenesis and dysgenesis 753-000 753-009 753-010 753.1 Bilateral absence, agenesis, dysplasia, or hypoplasia of kidneys Potter's syndrome Renal agenesis NOS Unilateral absence- agenesis, dysplasia or hypoplasia of kidneys Cystic kidney disease 753-100 753-110 753-120 753-130 753-140 753-150 753-160 753-180 753-2 Renal cyst (single) Polycystic kidneys, infantile type Polycystic kidneys, adult type Polycystic kidneys NOS Medullary cystic disease, juvenile type Medullary cystic disease, adult type Medullary sponge kidney Multicystic renal dysplasia Multicystic kidney Other specified cystic disease Includes: cystic kidneys, NOS Obstructive defects of renal pelvis and ureter 753-200 753-210 753-220 753-290 753-3 Congenital hydronephrosis Atresia, stricture, or stenosis of ureter Includes: Ureteropelvic junction obstruction/stenosis UreterovesJ.cal June- obstruction/stenosis Hypoplastic ureter Megaloureter NOS Includes: hydroureter Other and unspecified obstructive defects of renal pelvis and ureter Other specified anomalies of kidney 753-300 753-310 753-320 753-330 753.340 753.350 753-380 Accessory kidney Double or triple kidney and pelvis. Pyelon duplex or triplex .Lobulated, fused cr horseshoe kidney Ectopic kidney Enlarged, hyperplastic or giant kidney Congenital renal calculi Other specified anomalies of kidney 27 �753.A Other specified anomalies of ureter 753-AGO 753-410 753-420 753-480 753-485 753-5 753-500 753-6 Absence of ureter Accessory ureter double ureter Ectopic ureter Other specified anomalies of ureter Includes: ureterocele Variations of vesico-ureteral reflux Exstrophy of urinary bladder ectopia vesicae extroversion of bladder Atresia and stenosis of urethra and bladder neck 753-600 753-610 753-620 753-630 753-690 753-7 Cong, posterior urethral valves or posterior urethral obstruction Other atresia, or stenosis of bladder-neck Obstruction, atresia or stenosis of anterior urethra Obstruction) atresia or stenosis of urinary meatus Includes: meatal stenosis Other and unspecified atresia and stenosis of urethra and bladder neck Anomalies of urachus 753-700 753-710 753-790 753-8 Patent urachus Cyst of urachus Other and unspecified anomaly of urachus Other specified anomalies of bladder and urethra 753-800 753-810 753-820 753-830 753-840 753-850 753-860 753-870 753-880 753-9 Absence of bladder or urethra Ectopic bladder Congenital diverticulum or hernia of bladder Congenital prolapse of bladder (mucosa) Double urethra or urinary meatus Ectopic uretnra or urethral orifice Congenital digestive-urinary tract fistulae •rectovesical fistula Urethral fistula NOS Other specified anomalies of bladder and urethra Unspecified anomalies of urinary system 753-900 753-910 753.920 753-930 753-990 Unspecified Unspecified Unspecified Unspecified Unspecified anomaly anomal" anomaly anomaly anomaly 28 of cf o.f of of kidney ureter bladder urethra urinary system NOS �754 Certain Congenital Musculoskeletal Deformities 734-0 Of skull, face and jaw Excludes: dentofacial anomalies (524-000) Pierre Robin syndrome (524-080) syphilitic saddle nose (090-000) Asymmetry of face Compression (Potter's) facies Congenital deviation of nasal septum bent nose Dolichocephaly Depressions in skull Includes: large fontanelle small fontanelle Plagiocephaly Asymmetric head Scaphocephaly) no mention of craniosynostosis Trigonocephaly) no mention of craniosynostosis Other specified skull deformity, no mention of craniosynostosis Includes: brachycephaly acrocephaly turricephaly oxycephaly Deformity of skull (NOS) 754-000 754-010 754-020 754-030 * 754-040 754-050 754-055 * 754-060 >v 754-070 * 754-080 * 754-090 754.1 754-100 •754-2 Of sternocleidomastoid muscle Includes: * absent or hypoplastic sternocleidomastoid contracture of sternocleidomastoid (muscle) sternomastoid tumor Excludes: congenital sternocleidomastoid torticollis (use 756-860) Certain congenital musculoskeletal deformities of spine 754-200 754-210 754-220 754-3 Congenital postural scoliosis Congenital postural lordosis Congenital postural curvature of spine, NOS Congenital dislocation of hip 754-300 754.310 * 754.320 Congenital dislocation of hip Unstable hip preluxation cf hip subluxation of hie predislocaticn status of hip at birth Clicking hip 29 �754-4 Congenital genu recurvatum and bowing of long bones of leg 754-400 754-410 754-420 754-430 75^.440 754-490 754-5 Bowing, femur Bowing, tibia and/or fibula Bow legs NOS Genu recurvatum Dislocation of kneei congenital Deformity of leg NOS Varus (inward) deformities of feet 754-500 754-510 754-520 754-530 754-590 754-6 Talipes equinovarus Talipes calcaneovarus Metatarsus varus Complex varus deformities Unspecified varus deformities of feet Valgus (outward) deformities of feet 754-600 754-610 754-615 75.4-680 754-690 754-7 Talipes calcaneovalgus Congenital pes planus Pes valgus Other specified valgus deformities of foot Unspecified valgus deformities of foot Other deformities of feet 754-700 754-720 754-730 754-735 754-780 754-8 Pes cavus Claw foot (use 753-350 for claw foot) Short Achilles tendon Clubfoot NOS talipes NOS Congenital deformities of foot NOS Other specified deformities of ankle and/or toes Includes: dorsiflexion of foot widely spaced toes Other specified congenital musculoskeletal deformities 754-800 754-8.10 754-820 754-825 754-830 754-840 754-850 754-880 Pigeon chest (Pectus Carinatum) Funnel chest (Pectus Excavatum) Other anomalies of chest wall Includes: 'deformed chest 1 , barrel chest Shield chest Dislocation of elbow Club hand or fingers Spade-like hand Other specified dsferm- of hands See 755-500 for specified anomalies of fingers, eg- incurving fingers 30 �755 Other Congenital Anomalies of Limbs 755-0 Polydactyly 755-005 # 755-006 755-007 755-010 755-020 755-030 755-090 755-095 755-096 755-1 Accessory fingers, (postaxial polydactyly) (Type A) Skin tag, (postaxial polydactyly) (Type B) Unspecified finger or skin tag (postaxial polydactyly NOS Accessory thumbs, (preaxial polydactyly) Accessory toes (postaxial) Accessory big toe (preaxial) Accessory digits NOS (hand/foot not specified) Accessory digits hand NOS (pre-, postaxial not specified) Accessory digits foot NOS (pre-> postaxial not specified) Syndactyly 755-100 755-110 755-120 # 755-130 755-190 755-191 755-192 755-193 755-194 755-195 755-196 755-199 Fused fingers Webbed fingers Fused toes Webbed toes Unspecified syndactyly Unspecified syndactyly unilateral Unspecified syndactyly bilateral Unspecified (webbed vs and/or fingers NOS Unspecified syndactyly Unspecified syndactyly Unspecified syndactyly Unspecified syndactyly digits not known 31 (see below for specified site) thumb and/or fingers thumb and/or fingers fused) syndactyly thumb toes unilateral toes bilateral toes NOS ( i - e - > webbed vs fused) �755-2 Reduction defects of upper limb If description of condition includes amniotic or constricting bands use additional code( 658-800 755-200 755-210 755-220 755-230 755-240 755-250 755-260 755-270 755-280 '755-290 755-3 Complete absence of upper limb amelia of upper limb Absence of upper arm and forearm with hand present phocomelia of upper limb Absence of forearm only (radius and ulna) Absence of forearm and hand Absence of hand and/or fingers Excludes: hypoplas_ia of upper limb (use 755-585) Lobster claw hand Excludes: shortening of arm (use 755-580) Erfiaxial (longitudinal) reduction defects of upper limb Includes: absence of radius absence of thumb Easiaxial (longitudinal) reduction defects of upper limb Includes: absence of ulna absence of fingers Other specified upper limb reduction defects Unspecified reduction defect of upper limb Includes: congenital amputation of upper limb NOS Reduction defects of lower limb If description of condition includes amniotic or constricting bands use additional code, 658-800 755-300 755-310 755-320 755-330 755-340 755-350 755-360 755-365 755-366 755-380 755-390 Complete absence of lower limb amelia of lower limb Absence of thigh and lower leg with foot present phocomelia of lower limb Absence of lower leg only Absence of lower leg and foot Absence of foot or toes Excludes: hypoplasia of lower limb (use 755-685) Claw foot or Lobster claw foot Excludes: shortening of leg (use 755-680) Longitudinal reduction defect of leg, NOS Absent tibia (preaxial longitudinal defect) Absent fibula (postaxial longitudinal defect) Other Specified reduction, defect of lower limb Includes: absent upper leg or thigh only Unspecified reduction defect of lower limb Includes: congenital amputation of lower limb NOS 32 �755-4 Reduction defects; unspecified limb If description of condition includes amniotic or constricting bands use additional code, 658.800 755-400 755.410 755-420 755-430 755-440 755-480 755-490 755-5 Absence limb NOS amelia NOS Phocomelia NOS Amputation of unspecified limb Longitudinal reduction defect NOS Absent digits NOS Other specified reduction defect of unspecified limb Unspecified reduction defect of unspecified limb Other anomalies of upper limb) including shoulder girdle Includes: complex anomalies involving all or part of upper limb # 755-500 755-520 755-525 755-526 755-530 Anomalies of fingers Includes: Camptodactyly Clinodactyly Macrodactylia Brachydactyly Triphalangeal thumb Incurving fingers Acrocephalosyndactyly (see 756-050) Apert's syndrome (see 756-055) Anomalies of hand Excludes: 'simian crease' (use 757.200) Anomalies of wrist Accessory carpal bones Madelung's deformity Anomalies of forearm, NOS 755-535 755-536 Radio-ulnar dysostosis Radio-ulnar synostosis 755-540 755-550 755-555 755-556 755-560 755-580 Anomalies of elbow and upper arm Anomalies of shoulder Cleidocranial dysostosis Sprengel's deformity Other anomalies of whole arm Other specified anomalies of upper limb Includes: hyperextensibility of upper limb shortening of arm Hypoplasia of upper limb Includes: hypoplasia of fingers, hands, or arms Excludes: 755-510 755-585 aplasia or absent upper limb (see 755-2 755-590 Unspecified anomalies of upper limb 33 ) �755-6 Other anomalies of lower limb, including pelvic girdle Includes: complex anomalies involving all or part of lower limb 755.600 755.605 755-606 755-610 # 755-616 755-620 # 755-630 755-640 755-645 755-646 755-647 755-650 755-660 755-665 755-666 755-667 755-670 755-680 755-685 755-690 Anomalies of toes Includes: overlapping toes hammer toes widespaced 1st and 2nd toes Hallux valgus Hallux varus Anomalies of foot Includes: plantar furrow Excludes: lobster claw foot (use 755-350) Rocker bottom foot Anomalies of ankle Astragaloscaphoid synostosis Anomalies of lower leg Angulation of tibia, tibial torsion (exclude if clubfoot present) Anomalies of knee hyperextended knee Genu valgum Genu varum Absent patella or rudimentary patella Anomalies of upper leg Anteversion of femur Anomalies of hip Includes: coxa vara • coxa valga other abnormalities of hips Hip dysplasia, NOS Unilateral hip dysplasia Bilateral hip dysplasia Anomalies of pelvis fusion of sacroiliac joint Other specified anom- of lower limb hyperextended legs shortening of legs Hypoplasla of lower limb Includes: hypoplasia of toes, feet, legs Excludes: aplasla or absent lower limb (see 755-3 Unspecified anomalies of legs 34 ) �755-8 Other specified anomalies of unspecified limb 755-800 755-810 755-880 755-9 755-900 Arthrogryposis multiplex congenita Temporarily includes-flexion contractures of individual joints Larsen's syndrome Other specified anomalies of unspecified limb Includes: overlapping digits NOS hyperextended joints NOS Excludes: hyperextended knees (use 755-640) Unspecified anomalies of unspecified limb 35 �•756 Other Congenital Musculo-Skeletal Anomalies 756 Other Congenital Musculo-Skeletal Anomalies 756-0 Anomalies of skull and face bones Excludes: skull and face deformities in 754Pierre Robin syndrome (use 524-080) 756-000 756-005 756-006 756-010 756-020 756-030 756-040 756-045 756-046 756-050 756-055 756-056 756-057 756-060 756-065 756-080 756-085 756-090 Craniosynostosis, NOS craniostenosis> NOS closed skull sutures, NOS Sagittal craniosynostosis Metopic craniosynostosis Coronal craniosynostosis Lambdoidal craniosynostosis Other types of craniosynostosis Includes: Basilar craniosynostosis Craniofacial dysostosis Includes: Crouzon's disease Mandibulofacial dysostosis Includes: Franceschett1 syndrome Treacher-Collins syndrome Other craniofacial syndromes Includes: Oculoraandibulofacial syndrome Hallerman-Streif syndrome Acrocephalosyndactyly, NOS Acrocephalosyndactyly types I or II Apert syndrome Acrocephalosyndactyly type III Other. Specified Acrocephalosyndactylies Goldenhar's syndrome oculo-auriculo-vertebral dysplasia Hemifacial macrosomia Other specified skull and face bone anomalies Includes: localized skull defects flat occiput prominent occiput prominent maxilla Excludes: macrocephaly (use 742-400) small chin (use 524-000) Pierre Robin syndrome (use 524-080) Hypertelorism, telecanthus Unspecified skull and face bone anomalies Excludes: dentofacial anomalies (524-000) skull defects associated with brain anomalies such as: Anencephal'j.s 'V'jO-020) Encephalocele 1742-000) Hydrocephalus (743-200) Microcephaius (742-100) 36 �756-1 Anomalies of spine 756-100 756-110 756-120 756-130 756-140 756-145 756-146 756-150 756-155 756-156 756-160 756-165 756-166 756-170 756-179 756-180 756-185 756-190 Spina bifida occulta Klippel-Feil syndrome Wildervanck's syndrome Kyphosis kyphoscoliosis Congenital spondylolisthesis Anomalies of cervical vertebrae Hemivertebrae (cervical) Agenesis (cervical) Anomalies of thoracic vertebrae Hemivertebrae of thoracic vertebrae Agenesis of thoracic vertebrae Anomalies of lumbar vertebrae Hemivertebrae of lumbar vertebrae Agenesis of lumbar vertebrae Sacrococcygeal anomalies Includes: agenesis of sacrum Excludes: pilonidal sinus (see 685-100) Sacral mass, NOS Other specified vertebral anomalies Hemivertebrae NOS Unspecified anomalies of spine 756.2 # 756.200 756-3 Cervical rib supernumerary rib in cervical region Other anomalies of. ribs and sternum 756-300 756-310 756-320 756-330 756-340 756-350 756-360 756-380 756-390 Absence of ribs Misshapen ribs Fused ribs Extra ribs Other anomalies of ribs Absence of sternum Misshapen sternum Other anomalies of sternum bifid sternum, short sternum Anomalies thoracic cage- unspecified Excludes: deformed chest (see 754-820) 37 �756-4 Chondrodystrophy 756-400 756-410 756-420 756-430 756-440 756-445 756-446 756-447 756-450 756-460 756-470 756-480 756-490 756-5 Asphyxiating thoracic dystrophy Jeune's syndrome Thoracic-pelvic-phalangeal dysplasla Excludes: homozygous achondroplasia Chondrodysplasia Oilier's syndrome, enchondromatosis Chondrodysplasia with haemangioraa Kast's syndrome Maffucci's syndrome Achondroplastic dwarfism Other specified chondrodystrophies Excludes: Conradl's (see 756-575) Diastrophic dwarfism Metatrophic dwarfism Thanatophoric dwarfism Metaphyseal dysostosis Spondyloepiphyseal dysplasia Exostosis Excludes: Gardner's syndrome (see 759-63_) Other specified chondrodystrophy Unspecified chondrodystrophy Excludes: lipochondrodystrophy (see 277-59_) Osteodystrophies 756-500 756-505 756-506 756-510 756-520 756-525 756-530 756-540 756-550 756-560 756-570 756-575 756-580 756-590 Osteogenesis imperfecta Osteopsathrosis Fragilitas ossium Polyostotic fibrous dysplasia Albright-McCune-Sternberg syndrome Chondroectodermal dysplasia Ellis-van Creveld syndrome Infantile cortical hyperostosis Caffey's syndrome Osteopetrosis Albers-Schonberg syndrome Marble bones Progressive diaphyseal dysplasia Engelmann's syndrome Camurati-Englemann disease Osteopoikilosis Multiple epiphyseal dysplasia Conradi's syndrome Chondrodysplasia punctata Excludes: warfarin embryopathy Other specified Osteodystrophies Unspecified Osteodystrophies 38 �756-6 Anomalies of diaphragm 756-600 756-610 756-615 756-616 756-617 756-620 756-680 756-690 756-7 Absence of-diaphragm Congenital diaphragmatic hernia Diaphragmatic hernia (Bochdalek) Diaphragmatic hernia (Morgagni) Hemidiaphragm Eventration of diaphragm Other specified anomalies of diaphragm Unspecified anomalies of diaphragm Anomalies of abdominal wall 756-700 .756-710 756.720 # 756.790 756-795 756-8 Exomphalos-omphalocele Gastroschlsis Excludes: umbilical hernia (553-100) Prune belly syndrome Other and unspecified anom of abdominal wall Epigastric hernia Other specified anomalies of muscle, tendon, fascia and connective tissue 756-800 756-810 756-820 756-830 756-840 756-850 756.860 756-880 756-9 Poland's syndrome or anomaly Other absent or hypoplastic muscle Includes: absent pectoralis major Excludes: prune belly syndrome (use 756-720) Absent tendon Nail-patella syndrome Amyotrophia congenita Ehlers-Danlos syndrome Congenital torticollis See also 754-100 Deformities of Sternocleidomastoid muscleOther specified anomalies of muscle, tendont fascia and connective tissue Unspecified anomalies of musculoskeletal system 756-900 756-910 756-920 756-930 756-940 756-990 Unspecified Unspecified Unspecified Unspecified Unspecified Unspecified anomalies anomalies anomalies anomalies anomalies anomalies 39 of of of of of of muscle tendon bones cartilage connective tissue musculoskeletal system �757 Congenital Anomalies of the Integument 757-000 757.1 .Hereditary oedema of legs Hereditary trophoedema Milroy's disease Ichthyosis congenita 757.100 757.110 757.115 757.120 757.190 757.195 757.196 757.197 757.2 Harlequin fetus Collodion baby Bullous type Sjogren-Larsson syndrome Other and unspecified Ichthyosis vulgaris X-linked ichthyosis Ichthysiform erythroderma Dermatoglyphic anomalies # 757.200 757.3 Abnormal palmar creases Includes: simian creases, transverse palmar creases Other specified anomalies of skin Excludes: pigmented mole (216-900) hemangioma (.228-000) 757.300 # 757.310 757.320 757.330 757.340 757.345 757.346 757.350 757.360 757-370 # 757-380 # 757.385 # 757.386 # 757.390 757-395 Specified syndromes, not elsewhere classified) involving skin anomalies Skin tags Includes: anal tags Excludes: preauricular tag' (see 744.110) vaginal tags (see 752-480) Urticaria pigmentosa Epidermolysis bullosa Ectodermal dysplasia Excludes: Ellis-van Creveld syndrome (756-525) X-linked type ectodermal dysplasia Other specified ectodermal dysplasias Incontinentia pigmenti Xeroderma pigmentosum Cutis laxa hyperelastica Nevus> not elsewhere classifiable Includes: port wine stain or nevus flammeus Excludes: hairy naevus (use 216-900) Sturge-Weber syndrome (use 759-610) Birthmark NOS Mongolian blue spot Other specified anomalies of skin Includes: cafs au !?.it spots hypsTpismsnted areas skin c;-stc Absence of skin 40 �757.4 Specified anomalies of hair Excludes: kinky hair syndrome (759-870) 757.400 757.410 757.420 757.430 757.450 757.480 757.5 Congenital alopecia Excludes: ectodermal dysplasia (757.340) Beaded hair Monilethrix Twisted hair Pili torti Taenzer's hair Persistent or excessive lanugo Includes: Hirsutism Other spec anomalies of hair Specified anomalies of nails 757.500 757-510 757-515 757.516 757.520 757.530 757.540 757.580 757-585 757-6 Congenital anonychia Absent nails Enlarged or hypertrophic nails Onychauxis Pachyonychia Congenital koilonychia Congenital leukonychia Club nail Other spec anomalies of nails Hypoplastic (small) fingernails and/or toenails Specified anomalies of breast 757.600 757.610 757.620 757.630 757.640 # 757.650 # 757-680 757.8 Absent breast with absent nipple Hypoplastic breast with hypoplastic nipple Accessory (ectopic) breast with nipple Absent nipple Small nipple (hypoplastic) Accessory (ectopic) nipple> supernumerary Other specified anomalies of breast Widely spaced nipples Other specified anomalies of the integument 757.800 757.9 Includes: scalp defects .For specified anomalies of skin see 757-390 For specified anomalies of hair see 757.480 For specified anomalies of nails see 757.580 Unspecified anomalies of the integument 757-900 757.910 757-920 757-990 Unspecified Unspecified Unspecified Unspecified anomalies anomalies anomalies anomalies 41 of of of of skin hair NOS nail NOS the integument NOS �758 Chromsomal Anomalies 758•0 Down syndrome Clinical Down syndrome karyotype identified as: 758-000 758-010 758-020 758.030 758.040 758-090 758-1 Down syndrome, karyotype trisomy 21 Down syndrome, karyotype trisomy G.NOS Translocation trisomy - duplication of a 21 Translocation trisomy - duplication of a G, NOS mosaic Down Down syndrome NOS Patau's syndrome Clinical Patau's syndrome karyotype identified as: 758-100 758-110 758-120 758-130 758-190 758-2 Patau's syndrome, karyotype trisomy 13 Patau's syndrome, karyotype trisomy D, NOS Translocation trisomy - duplication of a 13 Translocation trisomy - duplication of a D, NOS Patau's syndrome NOS Edwards's syndrome Clinical Edwards's syndrome karyotype identified as: 758-200 758-210 758-220 758-230 758-290 . 758-295 Edwards syndrome, karyotype trisomy 18 Edwards syndrome, karyotype trisomy E, NOS Translocation trisomy - duplication of an 18 Translocation trisomy - duplication of an E, NOS Edwards's syndrome NOS Edwards's phenotype - normal karyotype �758-3 Autosomal deletion syndromes 758-300 758-360 758-380 758-390 Antimongolism syndrome Clinical antimongolism syndrome karyotype - partial or total deletion of: 21 G NOS NOS Cri-du-chat syndrome Clinical Cri-du-chat syndrome karyotype - deletion of: 5 B NOS NOS Wolff-Hirschorn syndrome Clinical Wolff-Hirschorn syndrome karyotype - deletion of: 4 B NOS NOS Deletion of long arm of 13 deletion of long arm of D NOS Deletion of long arm of E deletion of long arm of 17 or 18 Deletion of short arm of E deletion of short arm of 17 or 18 Monosomy G mosaic ism Other loss of autosomal material Unspecified autosomal deletion syndromes. 758-400 Balanced autosomal translocation in normal 758-310 758-320 758-330 758-340 758-350 758-4 individual 758-5 Other conditions due to autosomal anomalies 758-500 758-510 758-520 . 758-530 758-540 758-550 758-580 758-585 758-586 758-590 Trisomy 8 Other trisomy C syndromes Trisomy: 6 10 11 7 9 12 C NOS Other total trisomy syndromes Trisomy 22 Trisomy NOS Partial trisomy syndromes Other translocaticns Excludes: balanced translocation in normal individual (758-400) Additional marker •autcsomes Other specified anomalies of autosomes NOS Polyploidy Triploidy Unspecified anomalies of autosomes 43 �758-6 Gonadal Dysgenesis Excludes: pure gonadal dysgenesis (752.720) Noonan's Syndrome (759-800) 758-600 758-610 758-690 758-7 Turner's phenotype, karyotype 45, X LXO] Turner's .phenotype, variant karyotypes karyotype characterized by: isochromosome mosaic, including XO partial X deletion ring chromosome Turner's phenotype, karyotype normal XX Use 759-800, Noonan's syndrome Turner's syndrome; karyotype unspecified, NOS Bonneville-Ullrich syndrome NOS Klinefelter's syndrome 758-700 758-710 758-790 758-8 Klinefelter's phenotype, karyotype 47, XXY Klinefelter's phenotype, other karyotype with additional X chromosomes XX XXXY XXYY XXXXY Klinefelter's syndrome NOS Other conditions due to sex chromosome anomalies 758-800 758-810 758-820 758-830 758-840 758-850 758-860 758-880 758-890 758-9 Mosaic XO/XY.45X/46XY Excludes: with Turner's phenotype (758-610) Mosaic XO/XX. Excludes: with Turner's phenotype (758-610) Mosaic XY/XXY.46XY/47XXY Excludes: Klinefelter's phenotype (758-710) Mosaic including XXXXY,49XXXXY Excludes: with Klinefelter's phenotype (758-710) XYY, male, 47XYY Mosaic XYY male XXX female,47XXX Additional sex chromosomes NOS Other specified sex chromosome anomaly Unspecified sex chromosome anomaly Conditions due to anomaly of unspecified chromosomes 758-900 758-910 758-920 758-930 Mosaicism NOS Additional chromosome(s) NOS Deletion of chromosome(s1* NOS Duplication of c'h.':circ.??rv*( s) NOS 44 �759 Other and Unspecified Congenital Anomalies 759.0 . Anomalies of spleen 759-000 759.005 759.010 # 759-020 759-030 759-040 759-050 759-080 759-090 759-1 Absence of spleen Asplenia Ivemark's syndrome Hypoplasia of spleen Hyperplasla of spleen Splenomegaly Hepatosplenoniegaly (also use code 751-620) Misshapen spleen Accessory spleen Ectopic spleen Other specified anomalies of spleen Unspecified anomalies of spleen Anomalies of adrenal gland 759-100 759-110 759-120 759-130 759-180 759.190 759-2 Absence of adrenal gland Hypoplasia of adrenal gland Accessory adrenal gland Ectopic adrenal gland Other specified anomaly of adrenal gland Excludes: congenital adrenal hyperplasia (use 255-200) Unspecified anomalies of adrenal gland Anomalies of other endocrine glands 759-200 759-210 759-220 759-230 # 759-240 759.280 759-290 Anomalies of pituitary gland Anomalies of thyroid gland Thyroglossal duct anomalies Thyroglossal cyst Anomalies of parathyroid gland Anomalies of thymus Thymic hypertrophy Other specified anomalies of endocrine gland Unspecified anomaly of endocrine gland �759.3 Situs inversus 759.300 759.310 759.320 759.330 759.340 759.390 759.A Conjoined twins 759.400 759-410 759.420 759.430 759.440 '759.480 759.490 759.5 759.500 759.6 Dicephalus ' Two heads Craniopagus Head joined twins Thoracopagus Thorax-joined twins Xiphopagus Xiphoid- and pelvis-joined twins Pygopagus Buttock-joined twins Other specified conjoined twins Unspecified conjoined twins Tuberous sclerosis Bourneville's disease Epiloia Other hamartoses, not elsewhere classified 759-600 759.610 759.620 759.630 759.680 759-690 759.7 Dextrocardia with complete situs inversus Situs inversus with levocardia Situs inversus thoracis Situs inversus abdominis Kartagener's syndrome (triad) Unspecified situs inversus Excludes: Dextrocardia (746-800) not associated with complete situs inversus # 759.700 Peutz-Jegher's syndrome Encephalocutaneous angiomatosis Kalischer's disease Sturge-Weber syndrome Von Hippel-Lindau syndrome Gardner's syndrome Other specified hamartomas Unspecified hamartomas Multiple congenital anomalies, Anomaly, multiple NOS Deformity, multiple MOS 46 �759.8 Other specified anomalies and syndromes 759-800 759-820 759-840 759-860 759-870 759-890 759-9 Cong malformation syndromes affecting facial appearance Cyclops Noonan's Syndrome Oral-facial-digital syndrome, type I Oro-facial-digital syndrome, type II (Mohr's syndrome) Waardenburg's syndrome Whistling face syndrome Cong malf- syndromes associated with short stature Amsterdam dwarf (Cornelia de Lange syndrome) Cockayne syndrome Laurence-Moon-Biedl syndrome Russell-Silver syndrome Seckel syndrome Smith-Lemli-Opitz syndrome Congenital malformation syndromes involving limbs Carpenter's syndrome Holt-Oram syndrome Klippel-Trenaunay-Weber syndromes Rubenstein-Taybi syndrome Sirenomelia Thrombocyopenia Absent Radius (TAR) syndrome Cong malformation syndromes with other skeletal changes Marfan's syndrome Cong malformation syndromes with metabolic disturbances Alport's syndrome Beckwith's (Wiedemann-Beckwith) syndrome Leprechaunism Meconium ileus Menke's syndrome (kinky hair syndrome) Prader-Willi syndrome Zellweger's Syndrome Other specified anomalies Includes: Hemihypertrophy Meckel-Gruber syndrome Congenital anomaly, unspecified # 759-900 759-910 759-990 Anomalies of umbilicus low-lying umbilicus umbilical cord atrophy Embryopathia NEC Congenital anomaly N03 �214 Lipomas 214-0 214-000 214-100 214-200 214.300 214.400 214.800 214.810 214-900 Skin and subcutaneous tissue of face Other skin and subcutaneous tissue Intrathoracic organs Intra-abdominal organs Spermatic cord Other specified sites Lumbar or sacral lipoma paraspinal lipoma Lipoma, unspecified site 48 �216 Benign Neoplasm of Skin 216-0 Benign neoplasm of skin Includes: blue nevus pigmented nevus papilloma dermatofibroma syringoadenoma * dermoid cyst hydrocystoma syringoma Excludes: skin of genital organs (221.0_-222.9_) 216-000 216-100 216-200 216-300 216-400 216-500 216-600 216-700 216-800 # 216-900 Skin of lip Excludes: vermillion border of lip (210-0) Eyelid, including canthus Excludes: cartilage of eyelid (215-0) Ear and external auditory canal Includes: auricle ear external meatus auricular canal external canal pinna Excludes: cartilage of ear (215-0) Skin of other and unspecified parts of face Includes: cheek, external nose, external eyebrow temple Scalp and skin of neck Skin of trunk, except scrotum Includes: Axillary fold Perianal skin Skin of: chest wall abdominal wall groin buttock anus perineum back umbilicus breast Excludes: anal canal (211-4) anus NOS (211-4) skin of scrotum (222-4) Includes: skin of upper limb, shoulder Includes: skin of lower limb, hip Other specified sites of skin Excludes: epibulbar dermoid cyst (use 743-810) Skin, site unspecified Includes: hairy nevus sebacscus cvst 49 �228-0 # Hemangioma Include: if greater than 4 inches diameter, if multiple hemangiomas, or if cavernous hemangioma # 228-000 # 228-010 228-020 228-030 228-040 228-090 228-100 Of unspecified site Skin & subcutaneous — unless otherwise specified Intracranial Retinal Intraabdominal Of other sites Cystic hygroma Lymphangioma, any site 771-0 Congenital infections (in utero infections only) 090.000 Congenital syphilis 771.000 771-090 Congenital rubella Unspecified TORCH infection 771.1 771-100 Cytomegalovirus (C.M-V.) 771.2 771-210 Toxoplasmosis 771-220 771-280 Herpes simplex Includes: encephalitis meningoencephalitis Other specified congenital infection 774.480 774-490 Neonatal hepatitis, other specified Neonatal hepatitis, NOS 774-4 50 �Other Specified Codes Used in Metro Atlanta Congenital Defects Program List ordered alphabetically 524-000 255-200 270-200 277-620 658-800 270-600 778-000 # 770-710 453-000 427-900 348-000 330-100 363-200 277-000 277-010 279-110 253-820 # 767-600 425-300 553-200 Abnormalities of jaw size Micrognathia Macrognathia Adrenogenital syndrome Albinism Alpha-1 antitrypsin deficiency Amniotic bands (Constricting bands, amniotic cyst) Arginosuccinic aciduria Ascites, congenital Bronchopulmonary dysplasia Budd-Chiari, occlusion of hepatic vein Cardiac arrhythmias, NEC Cerebral cysts Cerebral lipidoses (Includes: Tay Sachs disease, Gangliosidosls) Chorioretinitis Cystic Fibrosis No mention of meconium ileus Cystic Fibrosis With mention of meconium ileus DiGeorge syndrome Diencephalic syndrome Erb's palsy Endocardial fibroelastosis Epigastric hernia # 368-000 Esotropia # 378,000 # 351-000 Exotropia Facial palsy 331-890 760-710 760-718 760-750 282.200 271-000 # 527-600 282-000 286-000 774.480 202.300 # 769-000 # 778-600 270.700 251-200 252-100 275-330 253-280 243-990 345-600 Familial degenerative CNS disease Fetal alcohol syndrome Probable Fetal alcohol syndrome ( includes: 'fades ') Fetal hydantoin (dilantin) syndrome G-6PD deficiency Glycogen storage diseases Gum cysts, Includes: mucocele Hemolytic disease of the newborn Hemophilia (all types) Hepatitis - Other specified neonatal Histiocytosis, malignant Hyaline membrane disease Hydrocoele, congenital Hyperglycinemia Hypoglycemia, idiopathic Hypoparathyroidism, congenital Hypophosphatemic rickets Hypopituitarism, conssnitiiJ. Hypothyroidlsm, congenital Infantile spasms, congenital 51 �# 550-000 # 550-900 # 550-100 # 560-000 208-000 457-800 270-300 777-000 # 777-600 # 777-100 352-600 # 520-600 239-200 159-800 191-000 171-800 155-000 162-800 186-000 194-000 774-490 774-480 237-700 524-080 270-100 # 685-100 277-630 284-000 362-600 190-500 282-600 238-000 238-010 238-020 238-030 238-040 238.080 257.800 # 608-200 # 553-100 286-400 335-000 189-000 426-705 Inguinal hernia with mention of gangrene Inguinal hernia no obstruction with no mention of gangrene Inguinal hernia with obstruction, (incarcerated) with no mention of gangrene Intussusception Leukemia, congenital NOS Lymphatics - Other specified disorders of Maple syrup urine disease Meconium ileus Meconium peritonitis Meconium plug Moebius syndrome Natal teeth Neck cyst Neoplasms of the abdomen, oth- specNeoplasms of the CNS Includes: medulloblastoma gliomas Neoplasms of connective tissue Includes: Ewing's sarcoma fibrosarcoma Neoplasms of the liver Includes: hepatoblastoma hemangio-epithelioma Neoplasms of the lung Neoplasms of the testes Neuroblastoma Neonatal hepatitis, NOS Neonatal hepatitis, other specified Neurofibromatosis Pierre Robin syndrome Phenylketonuria Pilonidal sinus (sacrodermal), sacral sinus Pseudocholinesterase enzyme deficiency Red cell aplasia Retinal degeneration, peripheral Retinoblastoma Sickle cell anemia Teratoma. NOS Teratoma, head and face Teratoma, neck Teratoma, abdomen Teratoma, sacral, coccyxgeal Teratoma, other specified Testicular feminist ion syndrome Torsion of the testes jr spermatic cord Umbilical hernia von Willebrands disease Werdnig Hoffman disease Wilm's tumor (Nephroblastoma) Wolfe-Parkinson-White syndrome, congenital 52 �Other Specified Codes Used in Atlanta Surveillance System List ordered by six digit code number 155-000 159.800 162.800 171-800 186.000 189-000 190-500 191.000 194-000 202.300 208-000 238-000 238-010 •238.020 238-030 238-040 238-080 237-700 239.200 243-990 251-200 252-100 253-280 253-820 255.200 257.800 270-100 270-200 270-300 270-600 270-700 271-000 275-330 277-000 277-010 277-620 277-630 279-110 282-000 282-100 Neoplasms of the liver Includes: hepatoblastoma hemangio-epithelioma Neoplasms of the Abdomen, Oth- Spec. Neoplasms of the Lung: Oth. SpecNeoplasms of Connective tissue Includes: Swing's sarcoma fibrosarcoma Neoplasms of the testes Wilm's tumor (nephroblastoma) Retinoblastoma Neoplasms of the CNS Includes: gliomas medulloblastoma 'Neuroblastoma Histiocytosis, malignant Leukemia, congenital NOS Teratoma, NOS Teratoma, head and face Teratoma, neck Teratoma, abdomen Teratomaj sacral, coccyxgeal Teratoma, other specifiedNeurofibromatosis Neck cyst Hypothyroidism, congenital Hypoglycemia, idiopathic Hypoparathyroidism, congenital Hypopituitarism, congenital Diencephalic syndrome Adrenogenital syndrome (adrenal hyperplasia) Testicular feminization syndrome Phenylketonuria Albinism Maple syrup urine disease Arginosuccinic aciduria Hyperglycinemia Glycogen storage diseases Hypophosphatemic rickets Cystic Fibrosis No mention of msconiura ileus Cystic Fibrosis With mention of ™.°cc"-iium ileus Alpha-1 antitrypsir. deficiency Pseudocholinesterase enzyme deficiency DiGeorge syndrome Hereditary spherocytosis Hereditary elliptocytosis 53 �282-600 282.3UJ0 284-000 286.000 286-400 330-100 331.890 335.000 345-600 348-000 # 351-000 352-600 362-600 363-200 # 368-000 # 378-000 425-300 ' 426-705 427-900 453-000 457-800 # 520-600 # 527-600 524-000 524-080 # 550-000 # 550-100 # 550-900 # 553-100 553-200 # 560-000 # 608-200 658-800 # 685-100 760-710 760-718. 760-750 # 767-600 # 769-000 # 770-710 # 777-100 777-000 # 777-600 778-000 # 778-600 Sickle cell anemia G-6PD deficiency Red cell aplasia Hemophilia (all types) von Willebrands disease Cerebral lipidoses Includes: Tay Sachs disease Gangliosidosis Familial degenerative CNS disease Werdnig Hoffman disease Infantile spasms, congenital Cerebral cysts Facial palsy Moebius syndrome Retinal degeneration, peripheral Chorioretinitis Esotropia Exotropia Endocardial fibroelastosis Congenital Wolfe-Parkinson-White syndrome Cardiac arrhythmias, NEC Budd-Chiari, occlusion of hepatic vein Other Specified Disorders of Lymphatics Natal teeth Gum cysts, Includes: mucocele Abnormalities of jaw size Micrognathia Macrognathia Pierre Robin syndrome Inguinal hernia with mention of gangrene Inguinal hernia with obstruction) (incarcerated) with no mention of gangrene Inguinal hernia no obstruction with no mention of gangrene Umbilical hernia Epigastric hernia Intussusception Torsion of testes or spermatic cord Amniotic bands (Constricting bands, amniotic cyst) Pilonidal sinus (sacrodermal), sacral sinus Fetal alcohol syndrome Prpbable fetal alcohol syndrome ( includes: 'fades ') Fetal hydantoin (dilantin) syndrome Erb's palsy Hyaline membrane disease Bronchopulmonary dysplasia Meconium plug Meconium ileus Meconium peritonitis Ascites, congenital Hydrocoele, congenital HHS:PHS:CDC:CEH:DBDDD:BDGDB:JXM:05/20/87 Doc- 6digit, Version 05/87 54 �PEDIATRIC EXAMINATION In addition to record abstraction, a pediatric examination is proposed, following that developed for the .original Boston Fetal Alcohol Syndrome (FAS) Study and recently revised for a new FAS study, based on the prior experience. This protocol is included here. The Project Director of the Planning Contract (Dr. McKinlay) collaborated in the development and reliability testing of this protocol. �Maternal Health Habits Study BABY EXAM Subject ID // Instrument Type _1 Card // 0 0 :05-:06 1 :07-:08 Pregnancy // in Study Examiner :09-:10 (1) DF (2) SP (3) JD (4) BV (5) (6) (7) Exam // :1I :12 Date of Birth mo day year :13-:18 mo day year :19-:24 Exam Date Outcome of this pregnancy (1) Liveborn (2) Stillborn (3) Post partum death I. :25 INFANT PHYSICAL EXAM Was multiple contact necessary to complete exam? (1) Yes (2) No :26 II. NEUROLOGICAL EXAM 1. Age in hours when neurological exam was done (Round up over 1/2 hour) 2. Minutes since last feed :27-:29 (888 not fed (npo) 999 missing data) :30-:32 3. Adaptive Capacity - Perform only in predominant state 3 or Jess See code in Amiel, Tisson & Vitele a) Respond to sound 0 1 2 9 b) Habit uation to sound 0 1 2 9 c) Response to light 0 1 2 9 :33 :35 �Maternal Health Habits Study 2 1 2 9 1:36 Consolability 0 Specify from state 5 or state 6 1 2 9 :37 :38 f) Scarf sign 0 1 2 9 :39 g) Recoil of elbows 0 1 2 9 >40 h) Popliteal angle 0 1 2 9 sty 1 i) Recoil of lower limbs 0 1 2 9 :*2 j) Active contraction of neck flexors 0 1 2 9 tty-3 k) Active contraction of neck extensors 0 1 2 9 •(ill J) Palmar grasp 0 1 2 9 *fy-5 m) Response to traction 0 1 2 9 1*6 n) Supporting reaction 0 1 2 9 :47 o) Automatic walking 0 1 2 9 148 P) Moro reflex 0 1 2 9 149 q) Sucking 0 1 2 9 :50 r) Alertness 0 1 2 9 :51 d) Habituation to light e) 0 Crying (0) Absent (1) Weak (2) Normal (3) Excessive - (9) Not done :52 Motor Activity (0) (1) (2) (3) (4) (9) Absent Diminished Normal Mildly excessive Grossly excessive Not done :53 �Maternal Health Habits Study 3 Tremulousness (0) (1) (2) (3) CO (5) (6) (7) (8) (9) Not done No tremors or tremulousness noted Tremors only during sleep Tremors only after the Moro or startles Tremulousness seen 1 or 2 times in states 5 or 6 Tremulousness seen 3 or more times in states 5 or 6 Tremulousness seen 1 or 2 times in state 4 Tremulousness seen 3 or more times in state 4 Tremulousness seen in several states Tremulousness seen consistently in all states 1:54 Tremor Frequency (1) (2) (3) (9) < 6 times per seconds > 6 times per second Not applicable, no tremor Not recorded :55 Tremor Amplitude (1) (2) (3) (9) k. < 3 cm > 3 cm Not applicable, no tremor Not recorded :56 Predominant states (2) during neurological exam Most predominant state Next most predominant state III. :57 :58 ANTHROPOMETRIC Specify age in hours 1. :59-:61 Length . cm. _•__ :62 cm 2. Head 3. Right palperbral fissure 4. Intercanthal distance 5. R ear length ______ cm. :72-:73 6. L ear length :74-:75 . - -:64 :65-:67 . . cm. cm. cm. :68-;69 :70-:71 �Maternal Health Habits Study 7. R subscapular skinfold . mm. l:76-:78 ID// Type j_ £ Card // _0_ _2_ Pregnancy // 2:01-04 :05-:06 :07-:08 :09-:10 8. L subscapular skinfold . 9. R arm circumference . cm. :14-:16 10. L arm circumference . cm. :17-:19 11. Right triceps . 12. Left triceps 13. Penile length . . mm. :11-:13 mm. :20-:22 mm. :23-:25 cm. IV. GENERAL AND DYSMORPHIC EXAM 1. :26-:27 Sex (1) Male (2) Female (3) Ambiguous 2. :28 Anomalies Code as follows: (0) Absent (1) Present Unilateral (2) Present Bilateral (3) Present Multiple (3 or more) (9) Exam could not be done Head-Major a) Hydrocephaly 0 1 2 3 9 :29 b) Anencephaly 0 1 2 3 9 :30 c) Encephalocele 0 1 2 3 9 :31 d) Craniostenosis 0 1 2 3 9 :32 e) Other 0 1 2 3 9 :33 Head-Minor a) Metopic fontanel or 0 suture open to glabella �Maternal Health Habits Study 5 Defect 0 c) Absen t whorl 0 d) 2 or r lore hair whorls 0 e) Fronti i! Hair upsweep 0 f) Other 0 1 1 1 2 3 9 2:35 2 3 9 :36 2 3 9 :37 1 1 2 3 9 :38 2 3 9 :39 Ears-Major a) non patent canal 0 Ears-Minor a) Preauricular skin tag 0 1 2 3 9 :41 b) Preauricular sinus or pit 0 1 2 3 9 :42 c) Malformed ears 0 1 2 3 9 :43 d) Poster iorally rotated ears (more than 15 ) 0 1 2 3 9 :4* a) Lid Coloboma 0 1 2 3 9 :45 b) Iris Coloboma 0 1 2 3 9 :46 c) Brushfield spots 0 1 2 3 9 :<f7 d) Epicanthal folds 0 1 2 3 9 :48 e) Synophrys 0 1 2 3 9 :49 f) Upslanting palpebral fissures 0 1 2 3 9 :50 g) Downs lanting palpebral fissures 0 1 2 3 9: :51 h) Ptosis 0 1 2 3 9 :52 i) Other: Specify 0 1 2 3 9 :53 Eyes �Maternal Health Habits Study 6 Nose-Major a) 2:54 Choanal atresia Nose-Minor a) Smooth or indistinct philtrum b) Flat nasal bridge 0 1 2 3 9 :56 c) Anteverted naves 0 1 2 3 9 :57 :55 Oropharynx a) Cleft lip 0 1 2 3 9 :58 b) Cleft palate 0 2 3 9 :59 c) Thin upper lip 0 1 1 2 3 9 :60 d) Short mandible 0 2 3 9 -.61 e) Broad alveolar ridge 0 2 3 9 :62 f) Other: Specify 0 1 1 1 2 3 9 :63 a) Cyst 0 2 3 9 :64 b) Goiter 0 2 3 9 :65 c) Branchial sinus 0 2 3 9 :66 d) Webbed 0 1 1 1 1 2 3 9 :67 e) Other: 0 1 2 3 9 :68 1 1 1 1 2 3 9 :69 2 3 9 :70 2 3 9 :71 2 3 9 :72 Neck Chest a) Pectus excavatum 0 b) Accessory nipples 0 c) Areolar skin tag 0 d) Other: 0 �Maternal Health Habits Study 7 Abdomen a) Gastroschisis 0 1 2 3 9 2:73 b) Omphalocele 0 1 2 3 9 :74 c) Diaphragmatic hernia 0 1 2 3 9 :75 d) Single umbilical artery 0 1 2 3 9 :76 e) Liver more than 3 cm (below RCM) 0 1 2 3 9 :77 f) Kidney more than 3 cm wide to palpation 0 1 2 3 9 :78 g) Abdominal mass 0 1 2 3 9 :79 h) Other: 0 1 2 3 9 :80 3:01-04 ;05-:06 :07-:08 :09-:10 ID// Type 1 0 Card // 0 3 Pregnancy // Extremities a) Phocomelia 0 1 2 3 9 :11 b) Polydactyly hands 0 1 2 3 9 :12 c) Polydactyly feet 0 1 2 3 9 :13 d) Clinodactyly (more than 8 5th finger) 0 1 2 3 9 :14 e) Camptodactyly 0 1 2 3 9 :15 f) Hypoplastic fingernail 0 1 2 3 9 :16 g) Simian or bridged simian crease 0 1 2 3 9 :17 h) 0 More than 1/4 inch between 1st <5c 2nd toe 1 2 3 9 :18 i) Syndactyly more than 0 1 2 3 9 :19 1 tp 2nd & 3rd toes �Maternal Health Habits Study 8 3:20 j) Calcaneouvalgus 0 2 3 9 k) Clubbed foot talipes equinovarus 0 2 3 9 1) Dislocated hip: Con0 firmed by x-ray assessment in first 14 days m) Inability to supinate forearm 0 1 2 3 9 :23 n) Other joint limitations-Specify: 0 1 2 3 9 :24 o) Other: 0 1 2 3 9 :25 a) Meningo myelocele 0 1 2 3 9 :26 b) Vertebral anomalies 0 1 2 3 9 :27 c) Scoliosis 0 2 3 9 :28 d) Sacral hypoplasia 0 2 3 9 :29 e) Pilonoidal sinus 0 2 3 9 :30 f) Deep prescarcral dimple 0 1 1 1 1 2 3 9 :31 g) Other: 0 1 2 3 9 :32 a) Hemangiomas (other than stork bites) 0 1 2 3 9 :33 b) Pigmented Nevi 0 1 2 3 9 :34 c) Mongolian spots other than buttocks 0 1 2 3 9 :35 d) Cafe au lait spots 0 2 3 9 :36 e) Other: 0 1 1 2 3 9 :37 :22 Back Skin �Maternal Health Habits Study 9 Genitalia a) 3:38 Inguinal hernia Female 1 hypertrophy 1 2 3 9 1 skin tag 0 1 2 3 9 hypoplasia d) 0 0 1 2 3 9 0 I 2 3 9 Other: :39 Male a) Hypospadias If yes, specify: 1st degree 2nd degree 3rd degree b) Chordee e 0 1 2 3 9 c) Cryptc rchidism 0 1 2 3 9 d) Other: 0 1 2 3 9 V. NEONATAL RECORD REVIEW 1. Ordinal Position of this birth (0) Singleton (1) (2) (3) Of) 2. Twin A Twin B Triplet C Other weeks Gestational Age by Dubowitz: (1) Study Pediatrician (2) Other Pediatrician (3) Not done (gestational age by LMP) :52 3. Birth weight :53-:56 4. Apgar 1 :57-:58 5. Apgar 5 :59-:60 zrams �Maternal Health Habits Study 10 6. Number Days in Special Care (code 1 for up to 24 hours) 7. Number Days Post-partum hospitalization 8. Information from record review only :64-:66 (1) Yes (2) No 9. 3:61-:63 :67 If yes, specify reason (1) Baby transferred due to illness (2) Baby discharged before examined (3) NA - Baby examined :68 10. Condition at discharge from nursery (1) Alive-discharged to home or foster home (2) Dead (3) Transferred to another hospital or another ward at BCH 11. If dead, age at death 12. days (code 001 for up to 24 hours) :70-:72 (code 000 for alive) Medications: (00) (01) (02) (03) (04) (05) (06) (07) (08) (09) (10) None (except Vit K and eye prophylaxis) Chlorpromazine Barbiturates Dilantin Theophyllin/Caffeine Antibiotics Diuretics Digitalis preparation Other Missing data Multiple meds (from list aboveXcircle all relevant above) 13. Maximum Bilirubin in chart 14. :69 Age in hours. Maximum bili recorded ID// Type 1 0 Card // _0_ _4_ Pregnancy // . :73-:74 :75-:77 (hours) :78-:80 4:01-:04 :05-:06 :07-:08 :09-:10 �Maternal Health Habits Study 11 VI. GENERAL Noted Not Noted 1. Intubate for visualization (1) (2) 4:11 2. Intubate for meconium (1) (2) :12 3. Intubate for resuscitation (1) (2) :13 4. Bagged at birth (1) (2) :14 5. Feeding problem requiring gavage (1) (2) :15 VII. RESPIRATORY 1. RDS (1) (2) :16 2. Meconium aspiration syndrome (1) (2) :17 3. Congenital pneumonia (1) (2) :18 4. Apnea (1) (2) :19 5. Other respiratory distress (1) (2) :20 6. Transient tachypnea (1) (2) :21 7. PFC (1) (2) :22 8. BPD (1) (2) :23 9. Pneumothorax (1) (2) :24 VIII. METABOLIC DISORDERS 1. Hypoglycemia <M (1) (2) :25 2. Hypocalcemia <7.5 (1) (2) :26 3. Hypothyroidism (1) (2) :27 4. Jitteriness or hyperactivity without specific causes (1) (2) :28 �Maternal Health Habits Study 12 IX. CARDIAC 1. Major cardiac anomalies which require immediate catheterization within 14 day of birth Specify (1) (2) 2. Congestive Heart Failure (1) (2) 3. Cardiac anomalies not requiring immediate catheterization within 14 days of birth Specify (1) (2) 4. Persistent cyanosis (cardiac) (1) (2) :32 5. Murmur (0 (2) :33 X. HEMATOLOGIC PROBLEMS 1. Phototherapy (1) (2) :34 2. Exchange transfusion for bill (1) (2) :35 3. Reduction transfusion (1) (2) :36 4. Hemmorrhagic diathesis (1) (2) :37 5. Anemia noted within 72 hours (0 (2) :38 6. Polycythemia noted within 72 hours (1) (2) :39 XL SEPSIS 1. v/o sepsis workup (1) (2) :40 2. sepsis diagnosed (1) (2) :41 XII. CNS 1. CNS depression > 24 hours (1) (2) :42 2. CNS depression < 24 hours (1) (2) :43 3. Withdrawal syndrome (1) (2) :44 4. Seizures (1) (2) :45 5. Non-chromosomal syndrome Specify. (I) (2) :46 :30 �Maternal Health Habits Study 13 6. Chromosomal syndrome Specify (1) (2) 4:47 XIII. GI 1. Necrotizing enterocolitis suspected (1) (2) :48 2. Necrotizing enterocolitis confirmed (0 (2) :49 Other GI problems Specify XIV. RENAL (1) (2) :50 1. ATN (1) (2) :51 2. Hydronephrosis (1) (2) :52 3. Other (specify) (1) (2) :53 3. XV. CONGENITAL INFECTIONS 1. Syphylis (0 (2) :54 2. Herpes (1) (2) :55 3. CMV (1) (2) :56 4. Toxo (1) (2) :57 5. Other (specify) (1) (2) :58 XVI. NEONATAL SURGERY 1. Circumcision (1) (2) :59 2. Other (specify) (1) (2) :60 Specify if palpebral fissure 1) Open spontaneously 2) Pried open 9) Not done :61 Raw Score of Dubowitz :62 Neurologic :63-64 Physical -.65-66 �STUDY DESIGN PROTOCOL APPENDICES DELIVERABLE D 1. INFORMED CONSENT AND RELEASE FORMS 2. CONGENITAL ABNORMALITY CLASSIFICATION AND PEDIATR1C EXAMINATION 3. MYOCARDIAL INFARCTION, SUDDEN DEATH AND STROKE CLASSIFICATION 4. NEUROBEHAVIORAL TESTING PROTOCOL 5. SOFT TISSUE SARCOMA CLASSIFICATION 6. PROTOCOL FOR 2, 3, 7, 8 - TCDD BODY BURDEN DETERMINATION �z ol I H z U |- 4f\' 'I' ' M - .. m Of — » E ^L. OL 5 y> U- a z < t/) to O Z ! ' ' z' —J. . LU< <! -| Q. Q Q o: *^ o o 2 :D t/i <JI _J u �Acknowledgements The authors are indebted to the many colleagues in their parent institutions, and to their colleagues in the Community Cardiovascular Surveillance Program for the synthesis represented in this paper and the accompanying three papers. �While it is well recognized that coronary heart disease mortality has declined in the United States during the past two decades, the reasons remain obscure. A major factor in our inability to fully understand the process has been a lack of information on disease morbidity rates, through which better understanding of mortality trends might occur. Three major research projects are currently in place in the United States that should provide insights into the cause of coronary heart disease mortality changes. These three programs testing community based cardiovascular disease prevention strategies are the Stanford Five-City Program, the Minnesota Heart Health Program, and the Pawtucket Heart Health Program. All are conducting ongoing surveillance for in-hospital myocardial infarcts and coronary heart disease mortality in a combined total of 13 communities totaling over 850,000 people. Two other major initiatives include similar surveillance activities. The Atherosclerosis Risk In Communities Study of the National Heart, Lung and Blood Institute has evolved from the Community Cardiovascular Surveillance Pilot Study and includes surveillance in four communities across the United States. Although the populations under morbidity and mortality surveillance are smaller in the Atherosclerosis Risk in Communities Study than in the three community studies, a larger number of known or potential risk factor variables will be studied and related to disease outcomes. The multi-national monitoring program for cardiovascular disease outcomes sponsored by the World Health Organization (MCNICA) is a cooperative study using similar protocols across many countries seeking to understand differential morbidity and mortality rates on a nation-to-nation basis. Each of these, and other similar research initiatives requires accurate, easily applied, and cost-efficient methods for surveillance of cardiovascular disease endpoints. Developmental work has been ongoing in the design of such methods in the United States and elsewhere and has resulted in steadily 1 �improving criteria and algorithms for coronary heart disease surveillance. Criteria and algorithms which originated in the Minnesota Heart Survey and have been utilized in the early stages of the three community projects have been published (1). Similar methods currently are being applied by MONICA, were utilized by the Community Cardiovascular Surveillance Pilot and will be employed in the recently funded Atherosclerosis Risk in Communities Study. In order to facilitate collaboration among the three community projects at Stanford, Minneapolis and Pawtucket, the National Heart, Lung and Blood Institute provided additional, separate funding in July, 1981 to form a Coordinating Committee for Coimnunity Demonstrations Studies (CCCDS). The major goal of this coordinating effort has been, wherever possible, to develop common outcome measurements for risk factors and for morbid and mortal events. Comparability of these outcome estimates, in turn, may enhance the interpretability and impact of conclusions from these conrttunity-based cardiovascular disease prevention research programs. The Evaluation Subcommittee of the Coordinating Committee of Community Demonstration Studies, consisting of the authors of the present paper, has carried out substantial developmental and pilot work on the surveillance approach for detecting cases of hospitalized acute myocardial infarction. The present trilogy of papers reports this pilot work, focusing upon applications of different diagnostic algorithms. The goal has been to produce a robust algorithm of high sensitivity and specificity, applicable in all three projects, for in-hospital nonfatal myocardial infarction (including in-hospital fatalities after diagnosis). Attributes of importance include robustness in the face of potential shifts in diagnostic categorization as may occur, for example, in the recently instituted Diagnosis Related Group hospital reimbursement policies. The approach should also be applicable across a wide range of medical �record content and be stable in the face of evolving diagnostic testing procedures. In the present series of papers, the algorithm originally developed by Gillum and colleagues (1) has been used as the Reference Algorithm (presented diagrammatically in Figure 1). Conceptually, this Reference Algorithm does not give differential weight to the hospital discharge diagnoses (as indicated by ICD-9 code) of cases screened. The diagnostic codes used most widely are ICD-9 410-414, although other codes can also be screened. Three diagnostic components are abstracted from the medical record of screened cases. Cardiac enzymes including creatine kinase (CK), lactic dehydrogenase, and aspartate amino transferase are directly copied from the record along with laboratory-specific information on the upper limits of normal in order to categorize enzyme levels. Any electrocardiograms are copied and subsequently coded according to the Minnesota code. The third component abstracted from the medical record is presence or absence, and (if present) duration and character of ches^pain. Substantial abstractor judgement is required to determine the length, location, and quality of the pain. Moreover, many medical records unfortunately contain no or very incomplete information on this item. As shown in Figure 1, the first priority for diagnosis is placed on the electrocardiogram (ECG) in the Reference Algorithm. An evolving diagnostic BCG suffices to conclude that an acute myocardial infarction occurred. A diagnostic electrocardiogram with abnormal enzymes also results in a diagnosis of definite myocardial infarction. In the absence of a diagnostic electrocardiogram, only the combination of prolonged pain and abnormal enzymes results in a conclusion of definite myocardial infarction. �The time and abstractor judgement required to abstract medical records for the Reference Algorithm, combined with the frequently inadequate medical record documentation of pain, led the Coordinating Conmittee Evaluation Subcommittee to investigate other potential algorithms with enhanced repeatability and equivalent validity. The algorithm presented in Figure 2 was developed to meet these goals. Several features represent conceptual changes fron the Reference Algorithm. The first is the departure from the usual anterospective clinical process in which the character of pain and the electrocardiogram are critical diagnostic components. In the new CCCDS Algorithm, the role of pain and of the electrocardiogram have been subjugated to that of creatine kinase. Duration and quality of chest pain is not considered. Further, cases which have already been judged clinically to represent acute coronary heart disease events (ICD-9 CM codes 410 & 411) are treated differently from cases which have not (codes 412-414 and any additional screening codes). For example, the absence of a mention of chest pain in the record has been equated with presence of pain for cases with diagnostic codes 410 and 411 rather than with the absence of pain, as in the Reference Algorithm. In essence, the resulting algorithm treats abnormal creatine kinase as diagnostic of acute myocardial infarction if it occurs in the presence of a hospital discharge diagnosis coded as ICD 9 CM 410 or 411. In the presence of equivocal enzymes, an evolving or diagnostic electrocardiogram also yields a definite myocardial infarction diagnosis in cases coded 410 or 411. Cases with codes other than 410-411 can reach a definite infarct diagnosis only if enzymes are abnormal and the electrocardiogram is evolving or diagnostic and pain is present. If enzymes are normal or equivocal for these cases, the only diagnoses possible under the CCCDS Algorithm are possible myocardial infarction or non-event. �The accompanying papers address a number of issues comparing the Reference and the CCCDS Algorithms. The CCCDS Algorithm, by minimizing abstractor judgement and decisions by medical review panels, is designed to be compatible with direct data entry and with computerized application of the criteria for diagnostic categorization. The cost and reproducibility of the abstracting process are considered in the paper by McKinlay and colleagues. Differential sensitivity and specificity of variations on the CCCDS Algorithm are discussed in detail by Mascioli and colleagues. The paper by Fortmann directly compares diagnoses derived from application of the Reference Algorithm, as used in the Stanford Study, to those using the CCCDS Algorithm. The results presented by these papers indicate that the CCCDS Algorithm represents a potentially important advance in heart disease surveillance methodology. �LEGENDS Figure 1: Reference Alogrithm for myocardial infarction surveillance derived from work of Gillum and colleagues. Abnormal enzymes = at least twice normal. Equivocal enzymes = above normal, but not twice normal. D = definite and P = possible myocardial infarction. N = no event. Figure 2: Revised CCCDS Algorithm for myocardial infarction surveillance. For criteria and abbreviations, see Figure 1. �REFERENCE 1. Gillum, R.F., Fortmann, S.P., Prineas, R.J., and Kottke, T.E. International Diagnostic Criteria for Acute Myocardial Infarction and Acute Stroke. Am. Heart J. 108:150-158, 1984. �<10-4M, 766.3. at/if codti optional (Evolving ECC7J Reference Algorithm C 01ogn i ECC? 'Prolonged Po n?J jntym C Dirymt Coltgpfy") I " C tnrynn Cotigofyj _ I " ( Eniymi Category) I /. CCCDS Algorithm ( C^ryfnt Cettflory J ' �PROGRESS IN CARDIOLOGY International diagnostic criteria for acute myocardial infarction and acute stroke Richard F. Gillum, M.D., Stephen P. Fortmann, M.D.,* Ronald J. Prineas, M.B., Ph.D., and Thomas E. Kottke, M.D., Minneapolis, Minn. Almost every investigator studying the occurrence, causes, treatment, or prevention of myocardial infarction or stroke will at some time require an explicit set of diagnostic criteria to classify potential cases on the basis of retrospectively collected data.1 These data may come from hospital records, clinic records, autopsy or coroner's reports,, next-of-kin interviews, and death certificates. Direct patient interview or examination often will be impractical or impossible, and baseline ECGs and neurologic examinations unavailable. The desire to study the determinants of the recent sharp downward trends in ischemic heart disease and stroke death rates as well as the need to evaluate morbid outcomes in community trials or cardiovascular disease prevention have led to the widespread application of community surveillance of hospitalizations for cardiovascular morbidity. This methodology, its problems, and applications have been reviewed recently.2 In the past, each study developed its own diagnostic criteria, making interstudy comparisons difficult. The current interest in explaining national mortality trends by examining morbidity and case fatality rates in many centers around the world calls for a concerted effort toward interstudy standardization of methods. This would enable the application of a single set of criteria to data collected in all centers, even though centers may wish to use other criteria for specific purposes. Diagnostic criteria developed for use in longitudinal From the Division of Epidemiology, School of Public Health, University of Minnesota and the Department of Medicine, School of Medicine, Stanford University*. Supported by National Institutes of Health Research Grants HL-23727 and HL-21906, National Institutes of Health Research Career Development Award 1K04 HL-00329 (Dr. Gillum), National Research Service Award 5T32 HL-07036, Preventive Cardiology Academic Award K07 HL-00662 (Dr. Kottke), and Research Training Grant 5T32 HL-07034 (Dr. Fortmann). Received for publication Oct. 17. 1983; accepted Nov. 16, 1983. Reprint requests: Ronald J. Primeas, M.B., Ph.D., Division of Epidemiology, 611 Beacon St. SE, Minneapolis, MN 55455. 150 prospective studies or in clinical trials probably will not be suitable when information for the diagnostic classification of potential cases must be abstracted from hospital records. The baseline data readily available in prospective cohort studies or clinical trials frequently are missing, equivocal, or uninterpretable in clinical records. Therefore, criteria must be formulated with particular regard to these limitations and must allow for cardiovascular events to be classified as definite or possible according to the degree of specificity of the criteria which have been met. The combined class of definite and possible cases should be highly sensitive to the event under study at the cost of lowered specificity, whereas the group of definite cases should be sufficiently specific to be used in etiologic research, where it is preferable to erroneously exclude some true cases than to include noncases. Excluding true cases reduces sample size and perhaps generalizability of findings, while including noncases dilutes by misclassification any associations that may be present within the study sample. The need for explicit, high-quality diagnostic criteria has become more generally recognized since an earlier report in 1964.3 At that time many published studies stated no criteria, and many of those stated were highly subjective in nature. In response to the need for a uniform set of procedures and criteria for interstudy comparisons of morbidity rates, we undertook to refine a set of diagnostic criteria previously used for community surveillance of myocardial infarction and stroke.4"7 All or parts of the set of criteria developed are currently being used with major or minor modifications by the Minnesota Heart Survey (MHS),8'9 the Minnesota Heart Health Program, the Stanford Five City Project, the Pawtucket Heart Health Program, and three large community intervention demonstration programs. These criteria were major inputs to the criteria independently developed by the Multicenter Community Cardiovascular Surveillance Program (CCSP) �Volume 108 Number 1 International criteria AMI'/stroke diagnosis Table I. Characteristics of criteria used in community surveillance population studies of myocardial infarction Characteristics Total number of studies in each group Written criteria published Source of criteria Self-designed WHO No explicit criteria Explicit criteria given for ECG Enzymes Clinical judgment use Unknown 1+ 2+ 3+ 4+ Evaluation published of Validity Repeatability n 24 18 14 6 4 11 9 of the National Heart, Lung and Blood Institute and the World Health Organization (WHO)-coordinated Project on Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases (MONICA). Extensive testing of the validity, repeatability, and sensitivity of these criteria is currently being conducted.9 Computer algorithms have been written and tested for^ application in the MHS. This report seeks to review previously used criteria and to make the currently recommended criteria and the instructions for their use available to all investigators planning studies of acute myocardial infarction, ischemic heart disease death, and stroke so that their results may be more directly comparable to those of other current studies. PREVIOUS CRITERIA A previous report analyzed criteria used in 57 studies of myocardial infarction published prior to 1964.3 A review of the criteria used in all subsequent published studies of myocardial infarction and stroke is beyond the scope of this article. However, a selective review was performed of several types of studies. The criteria of the Framingham Heart Study,10 a community-based cohort study, were reviewed. This study developed its own criteria for myocardial infarction, which included fairly explicit criteria for interpreting the ECG and serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) levels obtained from review of hospital records from the suspected acute event. However, the degree of explicitness of criteria 151 Table II. Characteristics of criteria used in community surveillance population studies of stroke Characteristics Total number of studies Written criteria published Source of criteria Self-designed WHO NINDB 1958 No explicit criteria Other Explicit criteria given Neurologic symptoms and signs CT scan Other laboratory findings Clinical judgment use 1+ 2+ 3+ 4+ Unknown Evaluation published of Validity Repeatability n 16 9 5 2 2 6 1 3 1 5 1 0 4 4 7 0 0 was sufficiently low to require considerable use of subjective clinical judgment by the diagnostic review panel. Reports on the validity or repeatability of diagnoses derived from the process have not been published. Stroke criteria were also selfdesigned but tended to be less explicit, with heavy reliance on the clinical judgment of the review panel. The criteria of the only published nationwide cross-sectional survey, the Health Examination Survey, 1960-62,13 were reviewed. Detailed written criteria for myocardial infarction, derived from New York Heart Association criteria, were published. They included explicit criteria for chest pain history and ECG, and required relatively little use of clinical judgment in their application. A repeatability study of diagnostic assignment was published. Characteristics of diagnostic criteria used by 24 published community surveillance studies of myocardial infarction and stroke are shown in Tables I and II. Other features of these studies have been previously summarized.2 Hospital records were used by all as the primary data source.often supplemented by autopsy records and office records. The criteria of the WHO were used by several European studies including the WHO myocardial infarction and stroke registers.14 WHO criteria as revised in 1971 included explitic ECG criteria but required great use of clinical judgment for diagnosis of myo- �July, 1984 152 Gillum et al. cardial infarction. WHO stroke criteria were not explicit, relying almost entirely on clinical judgment. One study of repeatability was done in North Karelia, Finland.15 The prospective Health Insurance Plan of New York study16 and the retrospective Kaiser-Permanente study17 have both published self-designed criteria for myocardial infarction, which are explicit for ECG and enzymes. A series of major clinical trials of the secondary or primary prevention of ischemic heart disease death, myocardial infarction, and/or stroke have each developed diagnostic criteria for their end points. However, only a few have published their criteria. The Coronary Drug Project designed criteria for recurrent myocardial infarction, which were explicit for ECGs but not for enzymes or clinical symptoms.18 There was heavy reliance on clinical judgment in assigning the diagnosis. Stroke criteria were reasonably explicit regarding neurologic symptoms and signs but still relied heavily on clinical judgment. The Aspirin Myocardial Infarction Study also developed criteria for recurrent infarction, which included explicit ECG and enzyme criteria.19 Stroke criteria were less explicit. Little clinical judgment was required to diagnose myocardial infarction but much more to diagnose stroke. Studies varied considerably in the content and application of criteria. Those adopting WHO criteria usually modified them before use. In the few studies publishing explicit ECG criteria, the only common ground was that a new pathologic Q wave was diagnostic of definite myocardial infarction. Other studies accepted various combinations of Q waves, ST and T wave changes, and clinical symptoms as also diagnostic of definite infarction. Although the Minnesota code1 was sometimes used in criteria to describe ECG changes, it was seldom formally applied except in United States multicenter clinical trials.18'19 Likewise, the few studies publishing explicit enzyme criteria showed great variation in the requirements for the diagnosis of definite infarction. The one area of agreement was that enzyme elevations alone were not sufficient. DEVELOPMENT AND EVALUATION OF CRITERIA The following are specific goals pursued in the development of a refined set of criteria: (1) Create a set of validated cardiovascular disease event criteria, which maximize reliability by minimizing the need for "clinical judgment." (2) Minimize the need for manual calculations and manual algorithm application. (3) Minimize the use of implicit assumptions, criteria, or values. (4) Maximize the use of data usually found on a hospital chart, while avoiding a level of stringency that precludes applications to American Heart Journal records that were collected without research in mind. The criteria should also maintain validity by allowing "clinical judgment" to override the algorithm when it is apparent that the algorithm cannot deal with a specific case. The criteria should be based on symptoms, physical signs, tests, and other data validated or accepted as valid by the practicing medical community. This implies the following course of events: (1) Make a first draft of criteria based on "best judgment" and a literature review. (2) Make a first draft of chart abstracting forms based on the criteria. (3) Test whether data required for application of criteria are available, whether the forms can deal with the situations arising in hospital records, and whether the forms present the data to accurately reflect the sense of the record. (4) Continue to correct and update the criteria and forms in a feedback loop until steps 2 and 3 above are satisfactorily met. (5) Test reliability at the following levels: (a) Are multiple abstractors able to abstract the chart reaching the same conclusion in a sufficient proportion of cases? (b) Can the criteria be correctly applied to the abstracts in a satisfactory proportion of the cases? (c) If computer programs are used: Do they accurately reflect the logic of the criteria? Can they be applied with minimal data editing? Are they free of logic flaws or other "bugs"? Do they identify situations in which the algorithm is likely to reach an inappropriate conclusion? (d) After errors are eliminated, does reliability of diagnosis meet a priori defined criteria? (6) Test validity by the following methods: (a) Present the conclusions of criteria to a panel of experts, (b) Apply criteria to a set of cases with unusually complete data and compare conclusions reached with the "full" and the "reduced" data set. (For example, to test the robustness of the criteria when enzymes alone are present on a record, apply the criteria to the complete data set and then to the data set with all the information except enzyme values deleted.) The criteria are valid to the extent that the conclusions from the "reduced" data set correspond to the conclusions from the complete data set. (c) Apply the criteria to a set of autopsied cases including and excluding autopsy information. (Good agreement with and without autopsy data would support the validity of the criteria in nonautopsied cases). The initial set of criteria proposed here was built upon those of the Framingham Cardiovascular Disease Survey,4'7 which were designed in the early 1970s drawing heavily upon the criteria used in the Framingham Heart Study.10 The criteria of all the recent major cardiovascular clinical trials in the United States were reviewed with the assistance of �Volume 108 International criteria AMI/stroke diagnosis Number 1 153 Quarterly Review of Sample of al Death Certificates at MN Dept of Hearth (Data Clerk) EXCLUDE: - • Persons Aoed < 30 or > 75 • Nonresidents EXCLUDE: . Non-CHD or Non-CVD PosaMMes OUT-OF-HOSPITAL DEATHS IN-HOSPITAL DEATHS CLOSCST RELATIVE HEALTH CARE PROVIDERS LAST WITNESS PHOTOCOPY POST-MORTEM REPORT (SURVEY CLERK) • QUESTIONNAIRE TO PHYSICIAN • OBTAM RECORDS OP RECENT HOBPrTALBATIONS « 1 YH.) • ABSTRACT HOSPITAL RECORDS RECORDS INCOMPLETE • • • • IN-HOSPfTAL SURVIVORS • ABSTRACT HOSPITAL RECORDS • PHOTOCOPY ECO'I • PHOTOCOPY POST-MORTEM REPORT(ABSTRACTOR) NTERVEWS WITH MORTALITY FOLLOW-UP REQUEST MORE INFORMATION • PHOTOCOPY ECO'I NATIONAL DEATH INDEX MINNESOTA DEATH INDEX DIAGNOSIS RECORDED IN DATA CENTER COMPUTER FILES DEFINITE CASES UNCERTAIN CASES MORBIDITY AND MORTALITY FILE PHYSICIAN PANEL Fig. 1. Case finding and diagnosis validation of hospitalized cases of acute myocardial infarction and acute stroke and coronary heart disease death out of hospital. investigators intimately involved in their development and subsequent use in these trials. In addition, criteria used in community surveillance studies in the United States and those of the WHO myocardial infarction and stroke registers14 were reviewed. A dialogue was maintained with a WHO working group, who were updating the WHO myocardial infarction register system. Drafts of the criteria were circulated to experts in the epidemiology and clinical diagnosis of myocardial infarction and stroke. At several points in the process the criteria were pilot tested on case records from the Framingham Cardiovascular Disease Survey files, as well as on cases from hospitals cooperating in current research efforts. This led to further revisions. Finally, in a rigorous test of their logic, the criteria were reduced to algorithms suitable for translation into a computer program for assigning diagnoses. Many further revisions resulted from this process, as flaws in the logic became evident. The aim was to make the criteria so explicit that the exercise of clinical judgment would be necessary in only a small fraction of �July, 1984 154 Gillum et al. difficult cases. The criteria have now been applied to over 5,000 cases by the Minnesota Heart Survey, Stanford Five City Project, and other programs. The criteria are included in test form as Appendix 1. They are presented in tabular form in Appendix 2 (available upon request from authors). Some illustrative cases are included as Appendix 3 (available on request from authors). It is vital that the data to which the criteria are applied be collected in a standardized way. The following is a description of the proposed casefinding process and the data set to be collected. The case-finding process used by the Minnesota Heart Survey is diagrammed in Fig. 1. The investigators must carefully define the population at risk by specifying its age limits and its geographic limits as determined by place of usual residence. It is not feasible to routinely validate all hospitalized cases of illness in a community. A list of 1CD-9-CM discharge diagnosis codes is proposed here to ascertain nearly all cases in which a myocardial infarction or stroke might have occurred (Appendix 2). If there is reason to believe that other discharge codes may at times be used in a local situation for myocardial infarction or stroke cases these should be added to the list. After a large number of cases have been abstracted, all codes proved to yield few cases of myocardial infarction or stroke may be omitted from the list. However, to assure nearly complete ascertainment of cases, the list in Appendix 2 (available on request from the authors) is suggested as a starting point for pilot testing. All cases bearing codes of this list, either as a primary or secondary diagnosis, are to be reviewed initially. Appendix 4 (available on request from the authors) contains data collection forms designed for use with these criteria. Defined is the minimum data set needed to apply the criteria in a reasonably comparable manner. Other data may be collected according to the needs and purpose of each study. However, if each study collects the minimum data set, it will be possible to apply the criteria and make direct interstudy comparisons of morbidity rates. This in no way prevents any study from using one or more different sets of criteria, which may use more or less data than the minimum data set suggested. Appendix 5 (available on request from the authors) presents preliminary results of analyses of data availability, and to the validity and repeatability of diagnoses assigned by these criteria. CONCLUSIONS The use of the outlined surveillance procedures and the current criteria with necessary modifications will facilitate interstudy and longitudinal com- American Heart Journal parisons of cases and morbidity rates and will reduce bias arising from differing methods of case ascertainment, validation, and diagnostic criteria. The availability of such comparable data will be a major advance in the epidemiologic study of geographic and longitudinal variation in cardiovascular morbidity and mortality. We thank the following persons for assistance in revising the diagnostic criteria: Drs. Sonja McKinlay, David Jacobs, Richard Carleton. William Zukel, Jack Shisnant, Milton Ettinger, Howard Burchell, Lila Elveback, Paul Gunderson, Philip Wolf, Manning Feinleib, Paul Leaverton. Richard Havlik, John Kipp, Joseph Stokes III. Hugh Tunstall Pedoe, the members of the Committee on Criteria and Methods and of the Executive Committee, the Council on Epidemiology of the American Heart Association, and Ms. K. C. Jenkins and the nurse abstractors of the Minnesota Heart Survey. REFERENCES 1. Rose G, Blackburn H, Gillum R, Prineas R: Cardiovascular Survey Methods. Geneva, 1982, World Health Organization. 2. Gillum R: Community surveillance for cardiovascular diseases: Methods, problems, applications—a review. J Chron Dis 31:87, 1978. 3. Weinstein BJ, Epstein FH, and the Working Subcommittee on Criteria and Methods, Committee on Epidemiological Studies, American Heart Association: Comparability of criteria and methods in the epidemiology of cardiovascular disease. Report of a survey. Circulation 30:643, 1964. 4. Margolis JR, Gillium R, Feinleib M, Brasch RC, Fabsitz RR: Community surveillance for coronary heart disease: The Framingham Cardiovascular Disease Survey. Methods and preliminary results. Am J Epidemiol 100:425, 1974. 5. Margolis JR, Gillum RF, Feinleib M, Brasch RC, Fabsitz RR: Community surveillance for coronary heart disease: The Framingham Cardiovascular Disease Survey. Comparisons with the Framingham Heart Study and previous short-term studies. Am J Cardiol 37:61, 1976. 6. Gillum RF, Margolis JR, Feinleib M, Fabsitz RR, Brasch RC: Community surveillance for cardiovascular disease: The Framingham Cardiovascular Disease Survey. Some methodologic problems in the community study of cardiovascular disease. J Chron Dis 29:289, 1976. 7. Gillum RF, Fabsitz RR, Feinleib M, Wolf PA, Margolis JR, Brasch RC: Community surveillance for cerebrovascular disease: The Framingham Cardiovascular Disease Survey. Public Health Rep 93:438, 1978. 8. Gillum RF, Blackburn H, Feinleib M: Current strategies for explaining the decline in ischemic heart disease mortality. J Chron Dis 35:467, 1982. 9. Gillum RF, Prineas RJ, Luepker RV, Taylor HL, Jacobs DR, Kottke TE, Blackburn H: The decline in ischemic heart disease mortality. Minn Med 65:235, 1982. 10. Kannel WB, Gordon T: The Framingham Study: An epidemiological investigation of cardiovascular disease. Section 8. Two-year incidence by exam interval by age and sex at Exam 1. Washington, DC, 1968, United States Government Printing Office. 11. The Pooling Project Research Group: Relationship of blood pressure, serum cholesterol, smoking habit, relative weight and ECG abnormalities to incidence of major coronary events: Final report of the Pooling Project. J Chron Dis 31:201, 1978. 12. Epstein FH, Ostrander LD Jr, Johnson BC, Payne MW, Haynes NS, Keller JB, Francis T Jr: EpidemiologicaJ studies of cardiovascular disease in a total community—Tecumseh, Michigan. Ann Intern Med 62:1170, 1965. 13. National Center for Health Statistics: Coronary heart disease in adults. United States, 1960-62. Vital and Health Statistics �Volume 108 Number 1 14. 15. 16. 17. 18. 19. International criteria AMI/stroke diagnosis Series 11, No. 10, Washington, DC, 1965, United States Government Printing Oftice. Myocardial Infarction Community Registers. Results of WHO International Collaborative Study. Regional Office for Europe. World Health Organization, Copenhagen, 1976. Salonen JT, Puska P, Mustaniemi H: Changes in morbidity and mortality during a comprehensive community programme to control cardiovascular diseases during 1972-77 in North Karelia. Br Med J 2:1178, 1979. Shapiro S, Weinblatt E, Frank CW, Sager RV: Incidence of coronary heart disease in a population insured for medical care (HIP). Am J Public Health 59(Suppl):l, 1979. Friedman GD, Klatsky AL, Siegelahib AB. McCarthy N: Kaiser-Permanente epidemiologic study of myocardial infarction. Am J Epidemiol 99:101. 197-1. Coronary Drug Project Research Group: The Coronary Drug Project. Design, methods, and baseline results. American Heart Association Monograph No. 38. New York, 1973, American Heart Association, Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group: Aspirin myocardial infarction study: Design, methods and baseline results. National Institutes of Health Publication No. 80-2106. Washington, D.C., 1980, United States Government Printing Office. APPENDIX 1 C R I T E R I A FOR EVENTS The events will be classified as definite, possible, and no event. I. Fatal coronary events A. Definite fatal myocardial infarction (MI) (Dx code 01) la. Definite MI within 4 weeks of death by criteria (see below for criteria for definite MI) -ORIb. Acute MI diagnosed by autopsy -AND2. No known nonatherosclerotic or noncardiac-atherosclerotic process that was probably lethal according to death certificate, autopsy report, hospital records, or physician records. B. Definite sudden death due to coronary heart disease (CHD) (Dx code 02) 1. Death witnessed as occurring within 1 hour after the onset of severe cardiac symptoms (prolonged cardiac pain—see below, shortness of breath, fainting) or within 1 hour after the subject was last seen without symptoms -AND2. No documentation of definite acute MI within 4 weeks prior to death by criteria (see below for criteria for definite MI) -AND3. No known nonatherosclerotic or noncardiac-atherosclerotic process that was probably lethal according to death certificate, autopsy report, hospital records, or physician report. C. Definite fatal CHD (DX code 03) 1. Death certificate with consistent underlying or immediate cause(s) (ICD-9 codes 410-414) -AND- 155 2. No documentation by criteria of definite acute MI within 4 weeks prior to death -AND3. Criteria for sudden death not met -AND4. No known nonatherosclerotic or noncardiac-atherosclerotic process or event that was probably lethal according to death certificate, autopsy report, hospital records, or physician records -AND5a. Previous history of MI according to relative, physician, or hospital records, or definite or possible MI by criteria (see below) -OR5b. Autopsy reporting severe atherosclerotic-coronary artery disease or old MI without acute MI (>50^o proximal narrowing of two major vessels or >75% proximal narrowing of one more vessel if anatomic details given) -OR5c. Rapid death: Death occurring greater than 1 and less than or equal to 24 hours after the onset of severe cardiac symptoms or after subject was last seen without symptoms. D. Possible fatal CHD (Dx code 08) 1. No documentation by criteria of definite acute MI within 4 weeks prior to death -AND2. No documentation by criteria of definite sudden death -AND3. No documentation by criteria of definite fatal CHD -AND4. Death certificate with consistent underlying or immediate cause (ICD-9 codes 410-414) -AND5. No known nonatherosclerotic or noncardiac-atherosclerotic process that was probably lethal according to death certificate, autopsy report, hospital records, or physician records. II. Nonfatal Ml A. Definite (Dx code 04) 1. Evolving diagnostic EGG -AND/OR2. Diagnostic EGG and abnormal enzymes -AND/OR3. Prolonged cardiac pain and abnormal enzymes. B. Possible—one or more of the following categories using the stated definitions below (Dx code 10): 1. Equivocal enzymes and equivocal EGG (with or without pain). 2. Equivocal enzymes and diagnostic EGG (no pain). 3. Abnormal enzymes and other EGG (no pain). 4. Abnormal enzymes and equivocal EGG (no pain). 5. Abnormal enzymes alone (no pain, ECG absent or uncodable). �July, 1984 American Heart Journal 156 G'ilium et al. 6. Prolonged cardiac pain and equivocal enzymes (ECG absent or uncodable). 7. Prolonged cardiac pain and equivocal ECG (enzymes incomplete). 8. Prolonged cardiac pain and diagnostic ECG (equivocal or incomplete enzymes). 9. Prolonged cardiac pain alone (ECG and enzymes incomplete). 10. Prolonged cardiac pain, "other" ECG, equivocal enzymes. 11. Prolonged cardiac pain, "other" ECG, incomplete enzymes. Definitions Prolonged cardiac pain: When it is characterized by pain with the following characteristics. (a) Occurring anywhere in the anterior chest, left arm, or jaw, which may also involve the back, shoulder, right arm, or abdomen on one or both sides. (b) Duration of more than 20 minutes. ECG (a) Evolving diagnostic ECG—an evolving pattern on serial ECGs of a diagnostic ECG. (An evolving pattern of changes [appearance or disappearance within lead groups: anterior (VrV6); lateral (1, aV,, V6); inferior (II, HI, aVF)] establishes the infarct as acute. Two or more ECG recordings during the hospitalization are needed for this classification.) (1) No Q code in one ECG record followed by a record with a diagnostic Q code (Minn, code 1-1-1 through 1-2-5 plus 1-2-7) -OR(2) An equivocal Q code (Minn, code 1-2-8 or any 1-3 code) and no major ST segment depression in one ECG record followed by a record with a diagnostic Q code PLUS a major ST segment depression (Minn, code 4-1, or 4-2) -OR(3) An equivocal Q code and no ST segment elevation in one ECG record followed by a record with a diagnostic Q code PLUS an ST segment elevation (Minn, code 9-2) -OR(4) An equivocal Q code and no major T wave inversion in one ECG record followed by a record with a diagnostic Q code PLUS a major T wave inversion (Minn, code 5-1 or 5-2) -OR(5) No Q code and neither Minn, code 4-1 nor 4-2 followed by a record with an equivocal Q code plus a 4-1 or a 4-2 -OR(6) No Q code and no Minn, code 9-2 followed by a record with an equivocal Q-code plus a 9-2 -OR- (7) No Q code and neither Minn, code 5-1 nor 5-2 followed by a record with an equivocal Q code plus a 5-1 or a 5-2. (b) Diagnostic ECG. (1) Minn, code 1-1-1 through 1-2-5 and 1-2-7 for diagnostic Q and QS patterns -OR(2) Minn, code 9-2 for ST segment elevation PLUS any T wave depression item coded 5-1 or 5-2 (none of the above T wave depression items can be used in the presence of ventricular conduction defects). (c) Equivocal ECG. (1) Q and QS pattern Minn, code 1-2-8 through 1-3-6 -OR(2) ST junction (J) and segment depression Minn, code 4-1 through 4-3 -OR(3) T wave items Minn. Code 5-1 through 5-3 -OR(4) ST segment elevation item Minn, code 9-2. (d) Other ECG: all other findings, including normal. (e) Uncodable ECG. (1) Missing lead. (2) Baseline drift greater than 1 in 20, if it obscures ST-T wave. (3) Muscle tremor artifact giving more than 2 mm peak-to-peak oscillation. (4) Other technical errors making Q-wave measurement impossible, such as extreme lack of centering or marked clipping. (5) Major abnormal QRS conduction patterns, e.g., complete bundle branch blocks, artifically paced rhythms, etc. (f) Absent ECG: No ECG available for coding. The ECG series will be assigned the highest category for which criteria are met, i.e., evolving diagnostic > diagnostic > equivocal > other. Cardiac enzymes Enzymes will be considered for the category of "abnormal" only if the upper limit of normal for the laboratory making the determination is recorded for the enzymes(s) used to make the diagnosis and: a. CPK-MB and total CPK have been measured within 72 hours of admission or onset of acute event, whichever is later -ORb. Total CPK has been measured and one of LDH or SGOT has been measured within 72 hours of admission or onset of acute event, whichever is later. Enzymes are "abnormal" if: 1. CPK-MB has been measured and is "present" (if hospital uses criteria of "present" and "absent") or at least twice the upper limits of normal (if hospital uses quantitative criteria) and total CPK is at least twice the upper limits of normal -OR- �Volume 108 Number 1 2. Total CPK has been measured and is at least twice the upper limits of normal and either LDH or SCOT has been measured and is at least twice the upper limits of normal. Enzymes will be considered for the category of "equivocal" only if the upper limit of normal for the laboratory making the determination is recorded for the enzyme(s) used to make the diagnosis. Enzymes are "equivocal" if: 1. CPK-MB and total CPK have been measured within 72 hours of admission or onset of acute event and CPK-MB is above the upper limits of normal for laboratories giving quantitative values or "present" for laboratories giving qualitative values but in either case total CPK is less than twice the upper limits of normal -OR2. At least one of CPK, LDH, or SCOT has been measured within 72 hours of admission or onset of acute event and is above the upper limits of normal, and the criteria for "abnormal" enzymes are not met -OR3. Enzymes (CPK-MB, CPK, SCOT, or LDH) are "abnormal," as defined above, but there is a nonischemic cause present (defibrillation, surgery, liver disease, injections, etc.). Enzymes are "normal" if: They meet criteria for consideration as "abnormal" or "equivocal" but criteria for these categories are not met. Enzymes are "incomplete" if: They do not meet criteria for consideration as "abnormal" or "equivocal." III. Primary cardiac arrest with successful resuscitation A. Definite (Dx code 07) 1. Ischemic arrest (a) Sudden cardiovascular (absent pulse) and pulmonary (absent spontaneous respiration) collapse with successful resuscitation -AND(b) Ventricular fibrillation or asystole reported on resuscitation ECG -AND(c) ECGs, enzymes, and history necessary for diagnosis of "definite" or "possible" MI collected. "Definite" and "possible" MI by criteria have been excluded -AND(d) No known nonatherosclerotic or noncardiacatherosclerotic acute or chronic process or event that would have been probably lethal -AND(e) History of previous MI -AND(f) Subsequent documentation of significant CHD (but not acute MI) during same hospitalization (coronary angiography showing >50% proximal narrowing of two or more International criteria AMI/stroke diagnosis 157 major vessels, or >75% proximal of one or more major vessels, old MI on ECG—Minn, codes 1-1, 1-2). 2. Primary arrhythmia (without ischemia) (a) Sudden cardiovascular (absent pulse) and pulmonary (absent spontaneous respiration) collapse with resuscitation -AND(b) Ventricular fibrillation or asystole reported on resuscitation ECG -AND(c) ECGs, enzymes, and history necessary for diagnosis of "definite" or "possible" MI collected. "Definite" and "possible" MI by criteria have been excluded -AND(d) No known nonatherosclerotic or noncardiacatherosclerotic acute or chronic process or event that would have been probably lethal -AND(e) No history of previous MI -AND(f) Subsequent documentation of no significant CHD during same hospitalization (absence of both >50Sc proximal narrowing of two or more or >75% proximal narrowing of one or more major vessels on coronary angiography). 3. Nonspecific (insufficient information to classify as ischemic or primary arrhythmia) (a) Sudden cardiovascular (absent pulse) and pulmonary (absent spontaneous respiration) collapse with resuscitation -AND(b) Ventricular fibrillation or asystole reported on resuscitation ECG -AND(c) ECGs, enzymes, and history necessary for diagnosis of "definite" or "possible" MI collected. "Definite" and "possible" MI by criteria have been excluded -AND(d) No known nonatherosclerotic or noncardiacatherosclerotic acute or chronic process or event that would have been probably lethal. B. Possible (Dx code 12) 1. Apparent sudden cardiovascular and pulmonary collapse with resuscitation as with "definite primary cardiac arrest." -AND2. Lack of documentation for ventricular fibrillation or asystole during resuscitation -AND3. Definite MI by criteria has not been diagnosed for this event -AND4. No known nonatherosclerotic or noncardiac-atherosclerotic acute or chronic process or event that would have been probably lethal. �July, 1984 158 Gillum et al. IV. Fatal stroke A. Definite (Dx code 05) la. Cerebral infarction or hemorrhage diagnosed at autopsy -ANDIb. Other disease process or event such as brain tumor, subdural hematoma, subarachnoid hemorrhage, metabolic disorder, or peripheral lesion that could cause localizing neurologic deficit or coma—according to death certificate, autopsy, hospital records, or physician records -OR2a. History of rapid onset (approximately <48 hours from onset to time of admission or maximum acute neurologic deficit) of localizing neurologic deficit and/or change in state of consciousness -AND2b. Documentation of localizing neurologic deficit by unequivocal physician or laboratory finding within 6 weeks of death with >24 hours duration of objective physician findings -AND2c. See list under Ib above. B. Possible (Dx code 09) 1. Death certificate with consistent underlying or immediate cause (ICD-9, codes 431-437) -AND2. No evidence at autopsy examination of the brain, if performed, of any disease process other than cerebral infarction or hemorrhage that could cause localizing neurologic signs (see Ib above). V. Nonfatal stroke A. Definite (Dx code 06) 1. History of rapid onset (approximately <48 hours from onset to time of admission or maximum acute neurologic deficit) of localizing neurologic deficit and/or change in state of consciousness -AND2. Documentation of localizing neurologic deficit by unequivocal physician or laboratory finding within 6 weeks of onset with >24 hours duration of objective physician findings -AND3. No other disease process or event such as brain tumor, subdural hematoma, subarachnoid hemorrhage, metabolic disorder, or peripheral lesion that could cause localizing neurologic deficit or coma according to hospital records. B. Possible (Dx code 11) la. History of rapid onset (approximately <48 hours from onset to time of admission or maximum American Heart Journal acute neurologic deficit) of localizing neurologic deficit and/or change in state of consciousness -ANDIb. Documentation of localizing neurologic deficit by unequivocal physician or laboratory finding within 6 weeks of onset with >24 hours duration of objective physician findings -ORIc. Discharge diagnoses with consistent primary or secondary codes (ICD-9-CM codes 431, 432, 434, 436, 437) -AND2. No evidence by unequivocal physician or laboratory findings of any other disease process or event causing focal brain deficit or coma other than cerebral infarction or hemorrhage according to hospital records. Unequivocal laboratory findings 1. A computerized axial tomography scan showing no definite findings of any disease process or event causing focal brain deficit or coma other than cerebral infarction or hemorrhage -AND2a. Showing a focal area of decreased or normal attenuation consistent with cerebral infarct -OR2b. Showing focal increased attenuation consistent with intracerebral hemorrhage. Criteria section Diagnostic code LA. I.B. I.C. II.A. IV.A. V.A. III.A. 01. 02. 03. 04. 05. 06. 07. I.D. IV.B. II.B. V.B. III.B. Definite fatal MI Definite sudden death due to CHD Definite fatal MI Definite nonfatal MI Definite fatal stroke Definite nonfatal stroke Definite primary cardiac arrest—with resuscitation 08. Possible fatal CHD 09. Possible fatal stroke 10. Possible nonfatal MI 11. Possible nonfatal stroke 12. Possible primary cardiac arrest—with resuscitation 98. Fatal event not due to CHD or stroke 99. Nonfatal event not due to CHD or stroke N.B. When criteria are met for two events occurring within 6 weeks of each other, the primary diagnosis will be that with the lowest diagnostic code in this hierarchy. �CHS - Surveillance Manual 5-4 Criteria for Categorizing Electrocardiogram Data At least one dated EGG must be present or the EGG will be diifined as absent. Lead groups are Anterior (V1-V5), Lateral (I, aVL, V6), and Inferior (II, HI, aVF). a. Definite EGG An evolving pattern of Q or QS changes within a lead group establishes the infarct as acute. Two or more EGG readings during the hospitalization are needed for this classification: There are eight possible sets of serial changes defined below, any one of which is sufficient: A. Evolving Q Waves (1) One EGG record showing no major Q or QS code and a later record with a diagnostic Q or QS code (Minn, code 1-1-1 through 1-2-5 and 1-2-7). (2) A minor Q code (1-2-3 or any 1-3 code) and no ST segment depression in one EGG followed by a later record showing a diagnostic Q code (1-1-1 through 1-2-5 plus 1-2-7) plus ST segment depression code 4-1 or 4-2). (3) A minor Q code and no ST segment elevation in one EGG followed by later record with a diagnostic Q code plus ST segment elevation (code 9-2). (4) A minor Q code and no T wave inversion in one EGG followed by a record with a diagnostic Q code plus T wave inversion (code 5-1 or 5-2). (5) No Q code and no ST depression (4-1, 4-2) on one EGG followed by a record with a minor Q code plus ST depression (4-1, 4-2). (6) No Q code and no ST elevation in one EGG followed by a record with a minor Q code and ST elevation (code 9-2). (7) No Q code and no T inversion in one EGG followed by a record with a minor Q code and T inversion (5-1 or 5-2). �CHS - Surveillance Manual B. b. Evolution of an Injury Current ( ) An ST segment elevation (9-2) lasting more than one day 8 and T wave progression from 5-0 or 5-4 to 5-1. Probable ECG A. Static Diagnostic Changes: either (1) or ( ) 2: (1) Minnesota Code for Q and QS pattern 1-1-1 through 1-2-5 or 1-2-7 on all records; or ( ) Minnesota Code for S-T segment elevation 9-2 plus 2 T inversion (code 5-1 or 5-2; cannot use T wave item in presence of ventricular conduction defects). B. Evolution of Repolarization Changes: any of the following: (1) No ST segment depression in one ECG record and other records with major ST segment depression (4-1). (2) No ST segment elevation in one ECG record and other records with ST segment elevation (9-2) . (3) No T wave inversion in one ECG record and other records with major T wave inversion (5-1 or 5-2). c. Equivocal ECG Any of the following'Minnesota codes: (1) Q and QS pattern 1-2-8 through 1-3-6; (2) S-T junction (J) and segment depression 4-1 to 4-3; (3) T wave item 5-1 through 5-3; (4) ST elevation code 9-2, d. Other ECG All other patterns, including normal will be included here. 9/83 5-5 �EGG Interpretation Program ft 1. Get all the EGGS's for the event. *2. Do not use ECG's which do not have a date or have no codes. 3. Code those records with 9-8-1 or 8-2-1 "UNUSED" and those with 6-8 or 8-2-6 "PACER". 3a. If all ECGs are coded "UNUSED" or "PACER" then code this ECG sequence "OTHER" and then STOP. «i. If an ECG is coded 6-1 , call it "AV BLOCK" and do not use. 4a. If all ECGS are "AV BLOCK", code this sequence "OTHER" then STOP, «p. If an ECG is codec 7-1 or 7-6, call it "LBBE" and do not use. 5a. If all ECG's are "LBBB", code sequence "OTHER" then STOP. 5. If an ECG is coded 7-4, call it "IVCD" and do not use. * 6a. If all ECGS are "IVCD", code sequence "OTHER" and STOP. 7. Now examine the "Anterior Lead Group" (VI,V5) of all remaining * individually. 7a. If only one ECG remains, 'go to 16 below. «£ODE ALL RECORDS AS FOLLOWS: 3. Q field (1-X-X codes) Qo: No 1-X-X code * Ql: Any 1-3-X or 1-2-8 ,Q2: Any code 1-1-1 through 1-2-5 or 1-2-7 *. STD field (4-X codes) STDo: No 4-X code or 4-3 or 4-4 STD1: 4-2 * STD2: 4-1 10.T field (5-X codes) To: No 5-X or 5-4 * Tl: 5-3 T2: 5-2 T3: 5-1 * ll.STE field (9-X codes) STEo: No 9-2 «, STE1: 9-2 Repeat steps 12-13 for Anterior Lead Group, Lateral Lead Group, and Inferior Lead Group if a code has not been reached for the irevious lead group. If at the end of all lead groups a code *as not been reached go to 15. 12. Lead group sequence coding: 12a. Is there any Qo followed by any Q2? * YES: go to 12h NO : go to 12b 12b. Is there a QlSTDo followed by a Q2STD1 or Q2STD2? YES: go to 12h �NO : YES: NO : YES: NO : 12c. Is there a QlTo followed by a Q2T2 or Q2T3? 12d. Is there a QlSTEo followed by a Q2STE1? go go go go go to to to to to 12c 12h 12d 12h 12e 12e. Is there a QoSTDo followed by a Q1STD1 or Q1STD2? YES: go to 12h NO : go to 12f 12f. Is there a QoTo followed by a Q1T2 or Q1T3? YES: go to 12h NO : go to 12g 12g. Is there a QoSTEo followed by a Q1STE1? YES: go to 12h NO : go to 13 12h. Does any Qo record arjpear following a Ql or Q2 record? YES: code "CODING INCONSISTENT" then NO : code "DEFINITE ECG A" then STOP 13. Are there two records more than 24 hours apart but wichin 5 days of z'ne ever.::? Are there two records on different days with STE1? .13a. Is there a record with To followed bv a record with T3? YES: continue NO : gc tc 14 YES: go to 13a NO: go to 14 YES: DEFINITE ECG B STOP NO : go to 14 14. Repeat steps 8-13 for "Lateral Lead Group" (1,L,V6); if read "go to 14", then repeat steps 8-13 for "Inferior Lead Group" (2,3,F); if again reach "go to 14" then go to 15. 15. Examine "Anterior Lead Group" sequence: 15a. Is there a record with STD2 and another record with STDo (temporal order irrelevant)? YES: PROBABLE ECG B,STO NO : go to 15b 15b..Is there a record with STE1 and another record with STEo (sequence irrelevant)? YES: PROBABLE ECG B,STO~ NO : go to 15c 15c. Is there a record with To and another record with T2 or T3 (sequence irrelevant)? YES: PROBABLE ECG NO : go to 15d 15d. Repeat 15a through 15c for Lateral and Inferior Lead Groups; if reach "go to 15d", go to 16 16. Examine all available records: 16a. Does any record have Q2? YES: PROBABLE ECG A, STOP NO : go to 16b 16b. Does any record have STE1 plus T2 or T3? YES: PROBABLE ECG A, STOP NO: go to 16c 16c. Does any record have Ql or STD1 or STD2 or code 4-3 or Tl or T2 or T3 or STE1? YES: EQUIVOCAL, STOP NO: OTHER, STOP �] 78/86 PHH? r I M. SURVEILLANCE ECG ALGORISM DEFINITE n BY ECG ALL ECGs HAVE 6-1,6-8 STOP YES 7-4,7-1,7-2-1 -2,9-8, OR 6-4-1? NO YES (1-1 THRU 1-3 PRESENT^ ! 1-1 THRU 1-2-5 i OR 1-2-7 ' PRESEf.T ON ANY ECG? No YES 1 ; SUB, ECS HAS ' 1-2-8 OR 1-3? 1-2-8 OR 1-3 or; ANY ECG? ANY ECG HAVE &-2 AND 5-1 OR 5-2? (SAME LEADS) No YES ECG n HAS NO 4-1 OR 4-2? (SAME LEADS) YES No ANY ECG HAVE 1-2-8, 1-3, 4-1 4-2, 4-3, 5-1, 5-2, OR 5-3? No ECG #1 HAS NO 5-1 OR 5-2? SUB ECG HAS 4-1 OR 4-2? (SAME LEADS) No YES SUB. ECG HAS 5-1 OR 5-2? YES YES | DEF MI DIAG ECG �RAG 1/6/86 PHHP MORBIDITY AND MORTALITY SURVEILLANCE FOR STROKE IN HOSPITAL OUT OF HOSPITAL UIS, PAS TAPE. DATE, AGE, ADDRESS, ICD-9 CODE ELIGIBLE? DEATH CERT. TAPE, DATE, AGE, ADDRESS, DIAGNOSIS, ELIGIBLE? NO YES MEDICAL RECORD I NO ASSESSED? NO ! INFORMANT ACCESSED? YES YES YES DISCH. SUMM,, CAT SCANS, NEUPO/NS CONSULTS, ARTEPIOG. COPIED VALVE SURGERY, CANCER IN PAST OR UNCONSCIOUS HEAD INJURY IN TWO DAYS? OR YEAR, FROM PAST NO PHYSICIAN REVIEW YES PARALYSIS OR OTHER LCC. NEURO DEFECT? 1, 5.3, 5.5, OR 5.6 = YES SUBARACH. HEM. ONLY, OR PRESENTLY AT. FIB., OR PROSTH, VALVE, OR TIA? NO NEW HEADACHE AND HIGH BLOOD PRESSURE9 YES TO 5.7 AND 5.8 YES NO DEF. NEW, PERSISTENT NEURO DEFECT YES DEF. STROKE NO PROB. DEFECT PLUS CAT SCAN CONFIRM YES NO PROB. DEFECT: NO CAT CONFIRM YES PROB. STROKE YES �Version 20 9/27/84 i Surveillance J CORE DATA SHEET CDS ft: Hospital I.D.: Chart #: Study I.D. Discharge Date: Admission Date: Case Disposition: Discharge Diagnoses 1-7: 1. Folder No. (If different from Chart #): 2. First three letters of patient's last name: 3. First letter of patient's first name: 4. Social Security No.: (Enter "9" in all boxes if not recorded) �HOURS MINUTES 1. A.M. 2. 5. Time of Admission: P.M. 6. Marital Status: 1. 2. 4. DIVORCED MARRIED 5. NEVER MARRIED WIDOWED 3. 9. SEPARATED NR 7. Occupation Status (current): 1. RETIRED 5. STUDENT 8. Veteran: 2. 6. 1. NOT WORKING (DISABLED) EMPLOYED FT OR PT F.O 3. NOT WORKING (OTHER) (SPECIFY OCCUPATION) 2. YES 9. NR 9. Physician discharge diagnoses as found in the Medical Record: a. Primary: b. Other: c. Other: d. Other: e. Other: f. Other: g. Other: 4. HCMEMAKER �ACCESS RECORD Instruments Included in Packet: M.I. ABSTRACTOR I 1. NO 2. YES M.I. ABSTRACTOR II 1. NO 2. YES AUTOPSY 1. NO 2. YES STROKE 1. NO 2. YES Record for all attempts: Access Attempts Date Length of Time (inmin.) Abst. I.D. DISP. NOTES 1. 2. 3. j 10. Record the following for the last attempt: 'i J A. NUMBER OF ACCESSES: <* B. i J i LftST ABSTRACT DATE: (year, month, day) 11. Record the total length of time for location and abstraction in minutes, adding time from all attempts. 12. Abstractor I.D.: 13. Transcriber I.D.: j 14. Abstraction Disposition: �FOP. ALL 410's AND All's, AND FATAL 412-414, 786.5's - CONTINUE ABSTRACTION. FOR ICD-9 DISCHARGE CODES 412, 413, 414 and 786.5 THAT ARE NON-FATAL CASES: According to the Discharge Sumnary and/or the E.R. Sheet: 1. Were there complaints of pain, heaviness or discomfort, including severe shortness of breath? NO YES 2. Was there any evidence of unexplained unconsciousness before or after admission? NO YES 3. Were there any new occurrences of ventricular tachycardia, ventricular fibrillation or frequent premature ventricular contractions/impulse (PVCs, PVIs) ? NO 1. IF NO TO ALL ABO^E - STOP FDX = NON EVENT YES 2. IF YES TO ONE OR MOPE COCTINUE ABSTRACTION �Surveillance M Y O C A R D I A L INFARCTION A B S T R A C T CDS #: J Hospital ID: .Chart #: Study ID: J Discharge Date: Admission Date: J Case Disposition: Discharge Diagnoses 1-7: • Abstractor Code: Date Abstracted: IF TRANSFER j Transcriber Code: (MA = 88) Version 26 9/26/84 I �1. Did the onset of the first cardiac episode begin on or before the time of admission? (Either prior to presentation at the hospital or in the ER)? 1.1 What was the date of onset of this episode (after admission)? 1.2 Was there any complaint of pain, heaviness, or discomfort associated with this episode? 1.3 Is the source of the pain above the waist (including chest, arm, jaw, neck, back, shoulder)? 2. Was there a second cardiac episode during this admission? 2.1 What was the date of onset of this episode? �2.2 Was there any complaint of pain, heaviness, or discomfort associated with this episode? 2.3 Is the source of the pain above the waist (including chest, arm, jaw, neck, back, shoulder)? 1. NO 2. YES 9. MR 8. NA I 3. Were any Total CPK levels recorded? 3.1 Is the screening coae 41C or 411? 1. NO 2. YES v s/ FDX = NON EVENT STOP 8. NA ED = MISSING COMPLETE 2lsT> FORM S 4. Is the ULN available for at least one Total CPK value? 2. YES 8. NA >/ ED = MISSING COMPLETE 2ND FORM FOR THE FIRST EPISODE, DESCRIBED IN Q. 1 ABOVE, RECORD UT TO 5 CONSECUTIVE TOTAL CPK AND CPK - MB VALUES REPORTED AS BEING DRAW IMMEDIATELY AFTER THE EPISODE. �1 EPISODE 1 TOTAL CPK: DATE 5.1 TIME // ULN 2 x ULN RECORDED VALUE : s I •- 5 . 2 / / : _ Z a i 5 . 3 / / : a a 5 . 4 / / ' : a a 5.5 // : a a !r ~f �EPISODE 1 CPK - ME: j 6.1 , / / DATE TIME IF PERCENT: J (NA = 8's) (NR = 9's) J [ F QUALITATIVE;] | 1. ABSENT | 2. TRACE | 3. PRESENT |[ 9. NR || 8. NA I [ | J [ 1. AM 1 6.2 _/ /. DATE TIME |IF IU/L; 2. PM j IF PERCENT: (MA = 8's) (NR = 9's) j JIF QUALITATIVE; | j l T ABSENT |( 2. TRACE || 3. PRESH7T] | 9. NR |[ 8. NA | j 1. AM | 6.3 j / / DATE TIT IE | IF I D / L i ] 2. FM IF PERCEFf: f (NA = 8's) (NR = 9's) |IF QUALITATIVE:) | 1. ABSENT \[ 2. TRACE | 3. PRESENT"] | 9. NR 1 1 8. NA | 1 1. AM | j 6.4 * / (IF IU/L; | / DATE TIME 2. PM IF PERCENT: (NA = 8's) (NR = 9's) QUALITATIVE;] | 1. ABSENT | [ T TRACE | [ . PRESEtTT | 9. NR | 8 NA | T T | f. 1 . AM | J 6.5 [ I F IU/L; __ DATE TIME 2. PM IF PERCENT: t (NA = 8's) (NR = 9's) EF QUALITOTIVE^IlVABSEJNT 1 || 2. TRACE ||3. PRESENT || 9. NR || 8. NA | �EPISODE 2; . FOR THE SECOND EPISODE ( F ANY) DESCRIBED IN Q.2 ABOVE, RECORD UP I 'TO 5 CONSECUTIVE TOTAL CPK AND CPK-MB VALUES AS FOR EPISODE 1 ABOVE. TOTAL CPK: DATE 7.1 // TIME : 7 . 2 / / : 7 . 3 / 7 : 7 . 4 / 7 : 7.5 / / ULN . X UUM RECORDED VALUE �1 I EPISODE 2 CPK - MB: 1. AM | | IF IU/L;1 / DATE 1 J / TIME 2. FM | IF PERCENT: (NA = 8's) (NR = 9's) IF QUALITATIVE; | ( T ABSENT \{~2. TRACE \\ 3. PRESENT] | 9. NR jj IB. NA | T J 1. AM | _/ /_ DATE TIME | IF IU/L; 2. PM IF PERCENT: (NA = 8's) (NR = 9's) [IF QUALITATIVE;! | 1. ABSENT \\ 2. TRACE | 3. PRESENT") | 9. NR~| I 8. NA | | f l T AM I / 8.3 DATE J I IF IU/L; [ / TIME 2. PM IF PERCENT: (NA = 8's) (NR = 9's) J [IF QUALITATIVE! |1 1. ABSENT \\ 2. TRACE ]| 3. PRESET7T | | 9. NR~] | 8. NA ;|8.4 [ 1. AM | __ DATF TIME | IF IU/L; \?._ PM I IF PERCENT: (N?. = 8's) (NR = 9's) J IIF QUALITATIVE; | fTTABSENl1 | | 2. TRACE | 3. PRESENT] [ 9. NR|| 8. NA | | 1. AM | / / . DATE TIME IF IU/L; 1 2. PM I IF PERCENT: (NA = 8's) (NR = 9's) [IF QUALITATIVE; |(1. ABSENT |[2. TRACF | 3. PRESEKT] | 9. NR 1 1 8. NA | | �9. Is at least one CPK value => 10. Is at least one CPK value : ULN? * ET^EQUIVOCAL SKIP TO 0. 15 _w 11. Are at least two CPK values available in the 96 hour period after each of the episodes defined in Q. 1 and Q. 2 above? 1. NO \' 11.1 Is the screening code 410 or 411? 1. NO 2. YE? \' . i3. NA \t 11.2 Is thjp a fatal discharqe? FDX = NON EVENT STOP ED = MISSING COMPLETE 2ND FORM FDX=NON-EVENT STOP 12. Is any form of muscle disease (ICD-9 codes 710.3, 710.4, 725, 728.0) recorded in discharge sunmary as present? E.D. = EQUIVOCAL SKIP TO Q. 15 �13. With reference to the episode(s) defined in 0. 1 and Q. 2: in the 72 hour period inmediately prior to any CPK value "^ 2ULN were any surgical procedures performed? (COMPLETE A OR B, NOT BOTH, AND CHECK NA FOR THE ALTERNATIVE WHICH DOES NOT APPLY.) A. IF ONE EPISODE (Q. 1 ONLY) ONLY B. IF AT LEAST TWO EPISODES (Q.I AND Q. 2 8. NA 1. NO TO AT LEAST ONE 2. YES TO BOTH 9. MR E.D. - ABNORMAL SKIP TO Q. 14 GO TO Q. 13.1 ! 8. NA �13.1 Record all procedures (within the 72 hour time frame of 0. 13) listed in the record using ICD-9 codes. If no ICD-9 codes are recorded, write the name of the procedure. PROCEDURE TIME DATE a. b. 13.2 Do any procedures listed in Q. 13.1 above correspond to any on the EXCLUSION LIST? 1. NO ED = ABNORMAL \1 2. YES ED = EQUIVOCAL SKIP TO Q. 15 10 �14. Is the screening code 410-411? FDX=DEF MI STOP 15. (ALL EQUIVOCALS: Q's 10, 12, 13.2) Is the screening code 410 or 411 (see label)? 15.1 Is this a fatal discharge? COMPLETE 2ND FOPM COMPLETE 2ND FOPJ* . Is pain present (YES ON Q. 1.3 or 2.3)? 1. NO Jl / FDX=NON EVENT STOP 2. YES 8. NA %f FDX=POSS MI STOP 11 �Surveillance MYOCARDIAL INFARCTION ABSTRACT Version 18 09/26/84 II I CDS #: i Hospital ID: m Chart I: Study ID: Discharge Date: m I Admission Date: Case Disposition: i I Discharge Diagnoses 1-7: Abstractor Code: i Date Abstracted: i IF TRANSFER Transcriber Code: (NA = 88) �1. What type of admission was this? (Check 'YES1 to all that apply.) YES NO a. Elective J b. Emergency c. Transfer 1.1 From where? .. SHORT-STAY HOSPITAL - NURSING! HOME PSYCHIATRIC INSTITUTION 8. NA 4. OTHER, SPECIFY: ' 9. IIR 2. I REFER TO THE FIRST EPISODE (PART I Q. 1) a. First temperature recorded after onset of first episode: NR = NA = 9 8 9 9 9 8 8 8 1. F 1. 0 8. NA 2. C 2. R 9. NR 9. NR 3. A b. Temperature recorded 72° after onset (or nearest after 72°) NR = NA = 9 9 9 8 8 8 9 8 9. NR 1. F 1. 0 3. A 8. NA 9. NR c. First blood pressure recorded after onset of first episode: SYSTOLIC NR = 9 ~9"~9~ NA = 8 8 8 DIASTOLIC 8 8 8 �3. REFER TO THE SECOND EPISODE (IF ANY) (PART I Q. 2) a. -First temperature recorded after onset of second episode: MR = NA = 9 8 9 9 9 8 8 8 1. 2. C F 9. NR 8. NA 1. 0 b. Temperature recorded 72° after onset (or nearest after 72°) NR = NA = 9 8 9 9 9 8 8 8 2. C 1. F 8. NA 2. R 1. 0 9. NR 3. A 9. NR 8. NA c. First blood pressure recorded after onset of second episode: SYSTOLIC NR = NA = DIASTOLIC 9 9 9 8 8 8 9 9 9 8 8 8 PRE-ADMISSION HISTORY 4. NO ]L History of coronary bypass surgery? 5. History of atrial fibrillation or flutter? YES | 2 ] fTl H~l POSSIBLE |3 j P~l NR |9 PH 6. History of mitral stenosis? 2 T 7. History of congestive heart failure? 2 8. History of hypertension? 2 9. History of previous MI? T" T T T 9.1 Date of most recent MI prior to current admission: MONTH NA = NR = DAY YEAR 8 9 8 8 9 9 8 8 9 9 8 9 �NO r r NR 10.1 First attack occurred how many weeks before admission? 1. 4= 2. > 8 WEEKS 11. History of cardiac arrest? 11 .1 POSSIBLE m 10. History of angina? 8 WEEKS NO r r YES YES NR ~T POSS. T Last arrest occurred how many weeks before admission? 1. £. 4 WEEKS 2. >4 WEEKS 4=. 6 WEEKS 3.> 6 WEEKS ^ 8 WEEKS 4. > 8 WEEKS 8. NA 9. NR 12. Is there evidence of any other history of cardiovascular disease in ' the record, other than those listed previously? 1. NO V r r r r r 12.1 For each expression listed below, check whether or not it was mentioned in the record. NO YES POSSIBLE NA NR a. CVD b. ASHD 3J . CAD _§_ d. Coronary [ 1 Insufficiency e. Heart Disease T 1 f. Other Specify: i. NA| |9. NR �13. Family history of heart disease, stroke or high blood pressure? 1. NO 2. YES 4 3. UNKNOWN 13.1 Specify Condition: 8. NA | 9. NR 9. NR \' V 14. Current smoker? 2. YES 1. NO 9. NR 15. Alcohol intake status: According to the Medical Record, the patient is a: (check only one box) 1. NON-DRINKER 2. PAST ABUSER 3. CURRENT DRINKER 9. NR 16. Was coronary angiography performed during this admission? 1. NO COPY THE REPORT AND ATTACH 17. Were any of the following cardiac rhythm (s) documented? "yes" to all that apply). (check NO YES a. Ventricular fibrillation [1 [2 [ b. Ventricular tachycardia [1 | 2 | c. Supraventricular tachycardia | 1 [2 | d. Sinus tachycardia [ 1 (2 | | 2 | e. Paroxysmal Atrial tachycardia | 1 (PAT) f. Atrial fibrillation | 1 [~2~1 g. Atrial flutter DO h. Asystole [~ NR 2 �18. Did the patient require resuscitation at any time associated with this admission? 18.1 Where did the resuscitation attempts occur? NO YES NA a. Outside the hospital GO TO Q. 19 b. In the hospital, but prior to admission (in emergency room, or other hospital department) c. I.C.U. T d. C.C.U. T T e. Other S.C.U. T T f. Other hospital unit after admission 18.2 Were any of these attempt(s) unsuccessful? (i.e., patient expired) 18.3 If yes, where in the hospital did the unsuccessful attempt occur? NO YES In: a. I.C.U. NA J8_ T b. C.C.U. c. Other S.C.U. _2_ d. Other hospital unit after admission T T �19. FOR THOSE PATIENTS DYING DURING ADMISSION, COMPLETE Q. 20-22 OTHERWISE SKIP TO Q. 23 20. Time patient last observed before found expired or before resuscitation attempted. 1.> 24 HOURS BEFORE DEATH 2.> 1 HOUR BUT £ 24 HOURS BEFORE DEATH HOUR BEFORE DEATH 1 GO TO Q. 21 COMPLETE Q. 20.1 20.1 Did patient have ANY of the following cardiac symptoms: fainting, dyspnea, diaphoresis, nausea/vomitting, cyanosis, and/or pain, discomfort or heaviness in the chest, neck or arms? 1. NO 2. YES 8. NA V 9. NR 20.2 Was onset of symptoms: (check one box only) 1. ^ 1 HOUR BEFORE BEING FOUND EXPIRED 2. > 1 HOUR BUT 3C 24 HOURS BEFORE FOUND EXPIRED 3. > 24 HOURS BEFORE BEING FOUND EXPIRED 8. NA ,- MONTH 9. NR DAY YEAR 21. Date patient (found) expired: NA = 8 8 8 8~ �MINUTES HOUR 22. Time patient (found) expired: NA = 1. 23. 8 8 8 AM COPY AND ATTACH ALL ECG'S AS INSTRUCTED 2. PM 8 8. NA �2/6/87 RAC PHHP INFORMANT INTERVIEW ALGORITHM I. II. III. If Q. 10A OR 11 is answered 2 (YES), AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F, and H, and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. AND Q. 26 is answered 1 AND Q. 29-38 are answered 1 (NO) then DSCD. If Q. 29.1 or 30.1, or 31.1 is answered 6 or 7, AND 1 (NO) to 10B, E, F, and H, and 1 (NO) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. then DSCD. If Q. 32.1 is answered 6, or 7 AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F and H, and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. then DSCD. IV. If Q. 34.1 is answered 6, or 7 AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F and H, and 1 (NO) OR 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. and NO STROKE then DSCD. V. If Q. 26 is answered 1, AND 1 (NO) or 9 (DK) to Q. 10B,'E, F and H, and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. DSCD. VI. VII. If Q. 29.1 or 30.1 is answered 5, 6, or 7 AND 1 (NO) or 9 (DK)to10B, E, F and H and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. then DFCHD. If Q. 10A is answered 2 (YES) OR Q. 11 OR Q. 13 is answered 2 (YES), AND 1 (NO) or 9 (DK) to Q. 10B, E, F, and H and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1 then DFCHD. VIII. If Q. 26 is answered 2 AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F, and H and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 orTTf yes to 22, 2 (YES) to 22.1. then DFCHD. IX. If Q. 29 OR 30 is answered 2 (YES) AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F, and H and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 orTTf yes to 22, 2 (YES) to 22.1. then DFCHD. X. If Q. 29.1 OR. 30.1 is answered 1, 2, 3, or 4 AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F, and H and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. then DFCHD. XI. If Q. 31.1 OR Q. 32.1 is answered 1-5 AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F, and H and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES)to22.1. then DFCHD. XII. If Q. 34.1 is answered 6 or 7 PLUS 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F and H and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. and NO STROKE, then DFCHD. XIII. If Q. 27 is answered 1 AND 1 (NO) or 9 (DK) to 10B, E, F, and H, and 1 (NO) or 9 (DK) to 22, or if yes to 22, 2 (YES) to 22.1, then DFCHD. XIV. If death certificate ICD-9 Codes are 410-414 AND not DSCD or DFQD AND Q. 10B, E, F and H are answered 1 (NO) or 9 (DK) and 1 (NO) or 9 (DK) to 22 or, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. then DFdD. �2/6/87 RAC PI II IP XV. If Q. 11 is answered 1 (NO) AND Q. 13 is answered 1 (NO) OR 2 (YES) to Q. 21 OR 1 (NO) to 30.1, AND 2 (YES) to 10B, E, F, or H or 2 (YES) to 22.1: then NCE. FATAL STIOKE ALGORITHM XVI. XVII. XVIII. XIX. XX. If Question 21 is YES (2), OR Question 22.1 is 2 (YES) OR Question 23 is YES (2), AND 1CD-9 Code is not 430-437, NAS. If Question 21 is 1 (NO), OR Question 22.1 is 2 (YES) OR Question 23 is YES (2), AND ICD-9 Code is 430-437, PFS. If Question 41.1 is YES (2), OR Question 42 is YES (2), OR Question 43 is YES (2), OR Question 44 is YES (2), and 1 (NO) or 9 (UK) to 10 B, E, F AND H AND 1 (NO) or 9 (DK) to 22 OR, if yes to 22, 2 (YES) to 22.1. FS. If Question 45 is YES (2), AND Question 24 is YES (2), AND ICD-9 Code is 430-437, PFS. If Question 41.1, 42, 43, AND 44 AND both 45 AND 24 are NO (1), MAS. Priority of Diagnoses Informant Interview Algoritlim 1) Definite Sudden Death due to Coronary Heart Disease (DSCD) 2) Definite Fatal CID (DFC1D) 3) Fatal Stroke (FS) 4) Possible Fatal CID (PFCI1D) 5) Possible Fatal Stroke (PFS) 6) Non-Cardiac Event (NCE) 7) No Ascertainable Stroke 8) No Ascertainable Event �Surveillance Version 10 11/10/86 INFORMANT INTERVIEW SCREENER Death Certificate # Decedent's Name Residence Date of Death Study 3D Informant Name Address Telephone Relationship to Deceased 1. Are you familiar with prior to death? _'s medical history in the year |2. YES - Continue to Informant Interview - I] l.NO 1.1 Is there someone I could talk to concerning 's medical history? OBTAIN NAME ADDRESS Phone Relationship to Deceased 2. Are you familiar with the events at the time of death? l.NO 2. YES - Continue to Informant Interview - II T " 2.1 Do you know of someone I could talk to regarding the exact circumstances of 's death? OBTAIN NAME ADDRESS Phone Relationship to Deceased �Version 10 11/10/86 RELIABILITY OF INFORMANT NO YES Medical History 3.a Did the respondent frequently contradict (himself/herself) or give information that he/she would have no way of knowing? b Did the respondent seem to be reluctant to answer questions and thus might not have given all the information the interviewer would wish to know? Signs and Symptoms 4.a Did the respondent frequently contradict (himself/herself) or give information that he/she would have no way of knowing? b Did the respondent seem to be reluctant to answer questions and thus might not have given all the information the interviewer would wish to know? 5. On the basis of these questions, give your rating of reliability of the interview. I. - Medical History 1 | | GOOD 2 [ | FAIR POOR II. - Signs and Symptoms 1 I I GOOD 2 || FAIR POOR 6. INTERVIEWER'S NAME ID QODE �Version 10 11/10/86 FINAL DISPOSITION I - Medical History 01. Interview completed with Primary Informant 02. Interview conpleted with Tteferral Informant 03. Refusal by Informant 04. Refusal by Referral ( 05. Not Complete - Unable to Locate Primary Informant 06. Not Complete - Unable to Locate Referral II - Signs and Symptoms 01. Interview completed with Primary Informant 02. Interview completed with Referral Informant 03. Refusal by Informant 04. Refusal by Referral 05. Not Complete - Unable to Locate Primary Informant 06. Not Complete - Unable to Locate Referral �Version 10 11/10/86 CALL RECORD Call No. Date Day of Week Time Start Time Stop Length of call (Mins) Notes 10 11 12 13 14 15 Introduction Letter Sent MO DA YR MO DA YR MO DA YR Permission Form Sent Permission Form Rec'd Number of Last Call Date of Last Call Year Month Day Day of Week M T W T F S S 1 2 3 4 5 6 7 Interviewer ID: Total Length of Calls Quality Controller ID: �Surveillance INFORMANT INTERVIEW - I MEDICAL HISTORY Informant Name Relationship to Deceased Interview Conducted in: 1. | | English 2. | | Portuguese 3. | I Spanish Type of Informant: A. Primary - from Death Certificate B. Referral List Other Sources Provided Physician Name Address Physician Name Address Hospital Name Address Hospital Name Address PHHP Mort. Surv. System 1/86 - Adapted from MffiD? Version 10 12/30/86 �Version 10 12/30/86 pBTAIN RELATIONSHIP TO DECEASED] 7. Was (he/she) confined to bed at any time within two weeks before death (that is, had to spend more than half of (his/her) waking hours in bed)? 1| | NO 8. How long had (he/she) been confined to bed? 2 | j YES- ] <, 2 DAYS 5|| 2| < 1 WK 6[ < 2 WKS 8 | 4| DK I 3 |j 9j j 1j | <4 WKS < 6 WKS | .> 6 WKS | NA 9 1 | DK a resident of a nursing home at the time he/she 9. Was died? 1 I I NO Name of nursing home 2 [ " YES"I 9| | DK Address/Telephone 10. In the year before 's death, did a doctor ever say that (he/she) had the following; or did the doctor treat (him/her) for any of these conditions; or prescribe any of these medications? NO YES DK A. angina pectoris, heart pains, or was he/she taking nitroglycerin? B. abdominal aneurysm, bulging or leaking of the aorta? C. congestive heart failure, fluid in/on lungs, or was he/she taking lanoxin, digoxin, or digitalis? 1| | 2 | | 9 D. high blood pressure?. E. severe breathing problems from emphysema or chronic lung disease? F. cirrhosis of the liver or liver failure? PHHP Mort. Surv. System 1/86 - Adapted from MHHP 1[ | 2 [ | 9 11 | 2 | |9 | �Version 10 12/30/86 YES NO DK G. diabetes? 1[ 2[Z1 H. kidney failure requiring dialysis or kidney machine? 1 2EH 9 O I. weakness of heart muscle, sometimes called myocarditis or cardiomyopathy? 1 | | 21 J. rheumatic fever or rheumatic heart disease? 1 | | 2 | |9 | | | 9 |j K. mitral valve prolapse, floppy heart valve, or a clicking heart valve? 1 | |2| | 9| L. Other heart-related problems, specify Id] 2 ever have a heart attack for which (he/she) 11. At anytime, did was in the hospital for a week or more? 11 | NO 2 | | YES 9 [ | DK 11.1 Was that within the 4 weeks before he/she died? 1j [ NO 2 | | YES 8I [ NA 9 DK 12. At anytime, did ever have a stroke for which (he/she) was in the hospital for 2 days or more? | | NO 2 | I YES ! DK have coronary artery or heart surgery at any time 13. Did within the 4 weeks before death? 13.1 At any time after surgery, was (he/she) able to resume (his/her) usual level of daily activities? 1| f NO 1 | f NO 2 ~ YES—» f | 9) 2 | [ YES NA \ DK 91 |DK PHHP Wort. Surv. System 1/86 - Adapted from MHHP �Version 10 12/30/86 's death, was (he/she) 14. In the year before in the hospital for any reason and then discharged from the hospital? YES 15. Within that last year, how many times was he/she hospitalized? | | 88 | NA | 99 | 1 DK LIST MOST RECENT VISIT FIRST 16. What hospital was he/she in? Name of hospital City When was he/she discharged? Date MO DY 17. What hospital was he/she in before that? Name of hospital City When was he/she discharged? Date DY MO YR 18. What hospital was he/she in before that? Name of hospital City When was he/she discharged? Date MO DY YR 19. What hospital was he/she in before that? Name of hospital City When was he/she discharged? Date MO PHHP Mort. Surv. System 1/86 - Adapted from MHHP DY YR YR �Version 10 12/30/86 have a regular physician? 20. Did (PHYSICIAN WITH THE MOST INFOFMATICN) 1 (~~1 NO 2 |~~f YES 9 Physician's name:_ Practice/Clinic: Address/Telephone: 20.1. Did (he/she) see (his/her) regular physician within one year before death? 1 I 1 2 N0 I I YES 8 | f NA 9j | DK 20.2 Did (he/she) see any other physician within one year before death? 1 | | NO 2j | YES 8 Q NA 9[ 1 DK Physician's name: Practice/Clinic: Address/Telephone: 21. Had he/she ever had surgery for a bad heart valve? YES NO NA DK 22. Did he/she have cancer during the year prior to death? | 1 | NO nr~i YES | 8 | NA 22.1. Was it skin cancer? TJ NO [2] YES | 8 | NA PHHP Mort. Surv. System 1/86 - Adapted from MffilP DK f~9~] DK �Version 10 12/30/86 23. Did he/she have an injury to the head in the two days prior to death that knocked him/her out? YES NO 8 NA DK 24. Was he/she ever diagnosed as having high blood pressure? ( T | NO "~ | T ] YES "~ 1 8 1N A DK 25.A I would like permission to review some of the medical records. IF INFORMANT IS NEXT-OF-KIN, PROCEED. IF NOT, SKIP TO Q 25.B May I have your consent to obtain further information from the hospital/physician/both? 1 | | NO I will send you a permission form(s) to sign and mail 2 | | YES — back to me in an envelope that I'll enclose. You should receive it within a fev; days. (SKIP 25.B) VERIFY ADDRESS 8 | | NA 25.B May I have the name, address and phone number of a family member to contact for consent to obtain further information from the hospital/physician/both? 1 | | NO YES •NAME ADDRESS PHONE 8j | NA JRETURN TO SCREENER Q.2 PHHP Mort. Surv. System 1/86 - Adapted from MHHP �... :*•-«-'• N E U R 0 B E HA VI T E S T I N G 0 RA L PROTOCOL �\, 0 3. I I Introduction I The neuropsycbologica1 functioning of study participants was Iderived from a battery of tests selected to assess the specific mental a b i l i t i e s hypothesized I exposure to be impaired in subjects with Agent Orange or subjects with significant combat exposure in Vietnam. iNeurppsycholcgical tests were used due to their objective scoring, standardized administration procedures, and their sensitivity for Assessing problems t in the areas of memory, attention, dexterity, anguage, visual-spatial, and higher level mental functions. These test cores were used as a means for group comparisons rather than as •bsclute measures of these ability areas. All of these test do measure multiple abilities •Lnal score . 1 1 1 I 1 1 \ Ft'-t- (multifactorial} which can influence a subject's �Neuropsychological Assessment Second Edition MURIEL DEUTSCH LEZAK Oregon Health Sciences University and Veterans Administration Hospital Portland, Oregon New York Oxford OXFORD UNIVERSITY PRESS 1983 LIBRARY CENTERS FOR. DISEASE CONTROL ATLANTA, GEORGIA 30333 �Neuropsycho 1 og.i ca .1 Testing I n t e r i m A n a l y s i s i Medical Examination Component V i e t n a m Experience Study I, A Priori Hypotheses A. Neuropsychological/Psychological Effects of Agent Orange or Dioxin: 1. Decreased memory system functioning 2. Decreased mental control and/or attention 3. Decreased dexterity 4. Decreased arousal/activation system functioning 5. Decreased frontal/executive system functioning 6. Increased levels of anxiety, depression, scmatizaticn 7. Increased emotional lability B. Neuropsychological/Psycho logical Effects Related to Military Service in Vietnam: 1. Increased levels of PTSD and/or PTSD related symptoms 2. Increased levels of anxiety, depression, somatization 3. Increased alcohol and/or drug abuse 4. Increased psychopathology (general) 5. Decreased mental control, a t t e n t i o n , or memory The above hypotheses are based on the literature review provided in Appendix C. �$% W R A T - R R e a d i n g S u b t e s t G r a d e E q u i v a l e n t S c o r e : T h e r e a d i n g s u b t e s t f r o m t h e W i d e Range A c h i e v e m e n t T e s t - R e v i s e d c o n s i s t s o f reading of single words and is h i g h l y c o r r e l a t e d w i t h e d u c a t i o n a l background. �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES THE WIDE RANGE ACHIEVEMENT TEST (WRAT) (Jastak and Jastak, 1965) Tliis batter} 1 formal i n s t r u m e n t earns its "wide range" t i t l e by its applicability from early childhood through the middle adult years. It tests three academic skills—spelling, reading, and arithmetic—each at two age ranges or "Levels." The Level I ace range is from five through 11; Level II covers ages 12 to "-15-0 and over." The Level I Spelling test comes in three parts: copying a short set of nonsense figures and writing one's name are tasks only at Level I; a dictation task differs from the Level II Spelling test in word difficulty. Both A r i t h m e t i c levels have two parts, an orally administered section for the lowest achievement levels, and a written arithmetic test. Ten minutes are allowed for w r i t t e n a r i t h m e t i c at both levels. Reading begins with letter reading and recognition at Level I and continues w i t h a 75-word reading and pronunciation list. At Level II, Reading involves only the word list. This test is carefully standardized w i t h a full set of norms for each subtest. Level I has age norms for each half-yearly interval between ages 5 and 12. Level II age norms continue at half-yearly intervals from 12 to 16; from 16 to 20, they span l\vo-\ear intervals, and from 20 to 45 they cover five-year intervals. All raw scores can be converted to school grades, standard scores, or percentiles. Thus, this is a flexible test, adaptable for inclusion in any set of tests. The standard deviation of the WRAT is only 10 (see p. 145). With a mean set at 100. an examiner f a m i l i a r with the scoring systems of the Wechsler or Stanforcl-Binet scales may misinterpret the WRAT scores if the smaller standard deviation is not taken into account. ' All three WRAT subtests are heavily weighted with the general ability factor, and the verbal factor contributes a large component to Reading and Spelling. Arithmetic has little of the verbal factor, but a "motivation" factor is involved. The WRAT Arithmetic subtest tests the ability to perform written arithmetic. A feature of the WRAT Arithmetic test that is valuable for neuropsychological assessmerit is the variety of mathematical problems it poses. These include application of the four basic arithmetic operations to two- and three-digit numbers, to decimals, percentages, fractions, and to algebraic problems, as well as the translation of Roman numerals, weights, and measures. Problems concerning squares, roots, and some geometric constructs are also presented. Thus, when a patient's mathematical performance is defective, the examiner can determine by inspection of his worksheet whether his difficulties are due to a dyscalculia of the spatial type, a symbol or number alexia, or an anarithmetria in which number concepts or basic operations have been lost. The lower level arithmetic problems can be given when the patient is unable to do enough at the adult level for a fair sampling of his arithmetic skills. The Arithmetic subtest does have some drawbacks when used for neuropsychological purposes. Many brain damaged patients are unable to answer more than a few items within the allotted ten minutes. To evaluate a performance on the basis of the test norms, which take time into account, the examiner need only note how much of the test the patient completed at ten minutes, without disturbing the patient. Stopping the patient before he has finished may greatly restrict the amount of information that can be obtained about his ability to do arithmetic and the nature of any disability he 294 �INTELLECTUAL ABILITY TESTS 2 may have in this area. The small print and scant space surrounding each problem can create some difficulty, particularly for older patients and patients w i t h visual acuity problems. A larger scale version of this test, allowing for more compulation space around each problem, would solve this difficulty and make it easier for the examiner to follow the patient's computational elforts. The standard score and percentile norms reflect a performance decline from ages 25 to 50, but they do not take into account differences at older age levels. Children's Tests Patients with severe intellectual handicaps may give so few scorable responses to some or all of the WAIS subtests that the examiner has little opportunity to assess their capabilities or the relative strengths and weaknesses of different functions. Children's or infant's tests may enable them to display a broader range of their behavior than and preschool levels but lacks the advantages of battery tests. Four of the best known children's tests—the Wechsler Intelligence Scale for Children, The V/echsler Preschool and Primary Test of Intelligence, the Pictorial Test of Intelligence, and the Illinois Test of Psycholinguistic Abilities—are in battery form. A fifth, the Leiter, is a nonverbal counterpart of the Binet intended for use with patients who have speech and hearing handicaps. THE WECHSLER INTELLIGENCE SCALE FOR CHILDREN (VVISC and VVISC-R) (Wechsler, 1949, 1974) The WISC covers the age range from 5 to 15 years 11 months, and the age range of its revision, the WISC-R, is 6 years to 16 years 11 months. They contain the same subtests as the WAIS in an almost identical format, but all of the subtests except Digit Span begin with considerably simpler items. Although most VVISC and WISC-R items are the same, outmoded VVISC items have been dropped from the WISC-R, and some of the new WISC-R picture items have black or female subjects. The WISC-R blocks conform to the two-color (red and white) WAIS blocks, replacing the four-color VVISC blocks. The number sequences of the VVISC and VVISC-R Digit Span subtest are the same length and difficulty as those of the WAIS. There is an alternate form of Digit Symbol (called Coding on the WISC) for children under nine on the WISC, under eight on the WISC-R, and suspected mental defectives. Coding uses five geometric symbols (star, circle, etc.) instead of numbers, and the symbols to be written in are simpler than those of the more difficult VVISC version of the WAIS. Administration instructions are similar, and for many subtests, identical, to those of the WAIS. Standard score equivalents of WISC and WISC-R subtest raw scores are given for each four-month interval covered by the scale. However, in interpreting VVISC and WISC-R scores for adult patients, the examiner should use the Table of Test Age Equivalents (p. 113 of the WISC Manual, p. 189 of the WISC-R Manual), which will give the age equivalents of the patient's score on any of the VVISC subtests. The VVISC contains a maze test that has no WAIS counterpart. It consists of printed mazes (eight on the VVISC, nine on the VVISC-R) of varying sizes and complexity, \vhich are given in order of difficulty. Scoring is based on the number of errors; there 295 �Reading, Level 2 Page 4 A Two letters in name (2) city form grunt triumph tree in milk O S E R T H P I U Z Q . M animal stretch theory contemporary image ethics predatory deteriorate regime covetousness coercion longevity vehemence subtlety beatify beneficent desuetude egregious prevalence 5 enigmatic predilection ingratiating emaciated regicidal contemptuous protuberance abysmal sepulcher succinct unanimous decisive pugilist soliloquize aboard bibliography desolate peculiarity irascible toughen split conspiracy municipal benign chin tranquillity humiliate mosaic stratagem grieve eliminate rancid scald between contagions escape deny alcove himself oligarchy evanescence schism centrifugal ebullience heinous misogyny 93 internecine svnecdoche COPYRIGHT 1964 by Jastak Associates, Inc.. 1526 Gilpin Avenue. Wilmington, Delaware 19806. All rights reserved. Primed in U.S.A. 1937. 1946, 1965. 1976, 1978, 1984. Photocopying of this test li a violation of copyright law. WHAT R 2 Raw Score to Grade Equivalents READING RS 30 '' GE 35 1 Below ! 38 3 1 1 1 40 I 48 3E 1 1 4E 1 1 GE Below 3 1 I 1 '•'< GE Below 3 1 68 )5 1 38 1 1 1 1 6E 1 1 78 1 7E 20 3E 1 48 1 1 4E 5B 1 1 55 1 1 8E 88 1 1 96 1 •<--.—•..- 1 9E 5E 25 1 1 68 1 1 10B 1 1 1 toe us 1 11E 65-89 I 12B 12E Above 12 1 1 76 6E 35 30 1 1 7E 1 6B 8E 1 1 98 9E 1 108 1 10E 1 1 MB 11E 12B 36-51 1 12E Above 12 SEM - 2 ARITHMETIC RS 50 SEM = 2 SPELLING 1 1 56 58 RS M0 45 15 1 1 1 38 3E 1 1 4B 25 2° 1 4E 1 56 1. 5E 1 6B 1 6E 30 1 1 7B 1 1 7E 1 8B ?s 35 1 1 1 1 1 1 1 1 1 40-66 8E 9B 9E 108 10E 11B 11E 12B 12E Above 12 SEM = 2 �•I I - ft. WAIS-H Information Subtest Scale Score: The information gj subtsst from the V»~AIS-?. is a measure of general information which is highly correlated v;ith educational and socioeconomic background. It has JJI s also been considered as a measure of long-term memory as most of the questions require the subject to recall information typically learned in school. This test is also correlated with general IQ and verbal abi1i t ies. WAIS-R Block Design Subtest Scale Score: The block design subtest from the WAIS-R is a measure of visual-perceptual-motor, 'isual-spatial, and non-verbal reasoning abilities. This test also is orrelated with general IQ and is timed so that mental and motor speed re a component of a subject's performance. I I �INTKUJ-XTUAI. A B I L I T Y TESTS 1 sitivc to memory defect, distractibility, and motor slowing, whereas these problems are not characteristic of people who are simply dull and not organically impaired. The concrete t h i n k i n g of brain damage is distinguishable from that of psychiatric conditions in that the former tends to occur consistently, or at least regardless of the emotional meaningfulness of the stimulus, whereas the latter is more apt to vary with the emotional impact of the stimulus on the patient or with any number of factors external to the examination. Concrete thinking alone is not indicative of brain damage in patients of normal!)' low intellectual endowment or in long-term chronic psychiatric patients. A concrete approach to problem solving, which shows up in a relatively depressed Similarities score, with perhaps some lowering of Comprehension, Block Design, or Picture Completion scores, may be the most pronounced residual intellectual defect of a bright person who has had a mild brain injury. However, patients with lesions primarily involving prefrontal structures may be quite impaired in their capacity to handle abstractions or to take the abstract attitude and yet not show pronounced deficits on the close-ended, well-structured Wechslcr test questions (see pp. 78-79, 82). Other than a few fairly distinctive but not mutually exclusive patterns of lateralized and diffuse damage, the Wechsler-based evaluation of whether brain damage is present depends on whether the subtest score pattern makes neuropsychological sense. For instance, the widespread tissue swelling that often accompanies a fresh head injury or rapidly expanding tumor results in confusion, general dulling, and significant impairment of memory and concentration functions that appear on the WAIS batteries as significantly lowered scores on almost all subtests, except perhaps time-independent verbal tests of old, svell-established speech and thought patterns (Conen and Brown, 1968). Bilateral lesions generally produce changes in both verbal and visuospatial functions and involve aspects of memory and attention as well. Evaluation of organicity by pattern analysis requires knowledge of what is neuropsychologically possible and an understanding of the patient's behavioral capabilities as demonstrated on a WAIS battery and other measures of mental functions that have been examined within the context of the patient's life experiences, current psychosocial situation, and the medical history. Pattern analysis applies best to patients with recent or ongoing brain changes and is less effective in identifying organic disorders in psychiatrically disturbed patients. The Wechsler subtest score patterns of patients with old, static brain injuries, particularly those who have been institutionalized for a long time, tend to be indistinguishable from those of chronic institutionalized psychiatric patients and is less effective in identifying organic disorders in psychiatrically disturbed patients (see pp. 233-234). The Wechsler Intelligence Scales Subtests The standard examination procedure calls for the administration of the 11 subtests of the Wechster scales in the order of their presentation below. When all 11 tests are given, testing time generally runs from one and one quarter to two hours. The WAIS 253 �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES and VVAIS-R Manuals give the standard administration instructions in detail (D. Wechsler, 1955, 1981). In the interests of m a i n t a i n i n g a standardized administration, the examiner should not attempt to memorize the questions but rather should read them from the manual. When questions have been memorized, the examiner is liable to insert a word here or change one there from time to time without being aware of these little changes. Ultimately they add up so that the examiner may be asking questions that differ not only in a word or two but in their meaning as well. I have found that the only way to guard against this very natural tendency is to use the manual for every administration. Administration of the 11 subtests need not follow the standard order of presentation (see p. 114). Rather, the examiner may wish to vary the subtest order to meet the patient's needs and limitations. Patients who fatigue easily can be given more taxing subtests, such as Arithmetic or Digit Span, early in the testing session. If the patient is very anxious about the tests, the examiner will want him first to take tests on which he is most likely to succeed before he tackles more difficult material. Edith Kaplan recommends alternating Verbal and Performance Scale subtests of the WAIS so that patients who may have predominantly verbal or predominantly visuospatial deficits are not faced with a series of failures but rather can enjoy some successes throughout the examination. I have found this presentation pattern very helpful in preventing buildup of tension or discouragement in these patients. Alternating between the school-like question-and-answer items of the Verbal Scale subtests and the puzzle-and-games Performance Scale items also affords a change in pace that keeps the interest of patients whose insight, motivation, or capacity to cooperate is impaired better than does presentation in the originally prescribed order. The VVAISR incorporates these advantages in a recommended order of administration that alternates Verbal Scale and Performance Scale subtests. The examiner also need not complete all subtests in one sitting but can stop whenever he or his patient becomes restless or fatigued. In most instances, the examiner calls the recess at the end of a subtest and resumes testing at some later time. Occasionally, a patient's energy or interest will give out in the middle of a subtest. For most subtests, this creates no problem; the test can be resumed where it had been stopped. However, the easy items on Similarities, Block Design, and Picture Arrangement provide some people the practice they need to succeed at more difficult items. If the examination must be stopped in the middle of any of these three tests, the first few items should be repeated at the next session so the patient can reestablish the set necessary to pass the harder items. Savage and his colleagues (1973) found that people over the age of 70 tended to be uncomfortably sensitive to failures. Negative reactions were likely to show up when the examiner was following the requirement that subtests be continued for a given number of failures. Since many older people enjoyed doing "puzzles," they tolerated failure better on Performance Scale than on Verbal Scale subtests. When faced with the choice of giving the required number of items or discontinuing early to reduce the elderly patient's discomfort, I usually discontinue. In most cases, even if the 254 �INTELLECTUAL A B I L I T Y TESTS 1 patient succeeded on one or two of the more difficult items, continuation would not make a significant difference in the score. When the patient appears to be capable of performing at a higher level than he seems willing to attempt and it is important to document this information, the omitted items can be given at a later time, after the patient has had some obvious successes or when he seems more relaxed. A verbatim record of the patient's answers and comments makes this important dimension of his test behavior available for leisurely review. The examiner who has learned shorthand has a great advantage in this respect. Slow writers in particular might benefit from an acquaintance with brief-hand or speedwriling. Many examiners routinely use only nine or ten of the eleven WAIS battery subtests (McFie, 1975; A. Smith, 1966b). Most of my examinations do not include Vocabulary because the information it adds is redundant when the other verbal subtests have been given. It also takes the longest of any of the verbal subtests to administer and score. In my examinations a vocabulary test is usually included in the paper and pencil battery or a picture vocabulary test is substituted for patients unable to read or write. Sometimes I exclude Digit Symbol and give the Symbol Digit Modalities Test instead (when I want to compare auditory and graphic response speed on the symbol substitution task and also look for tendencies toward spatial rotation or disorientation, I maygive them both). When a symbol substitution test is given to patients with pronounced motor disability or motor slowing who will obviously perform poorly on this highly time-dependent test, their low scores add no new information, making this test redundant, too. When there are time pressures, the examiner may wish to use a "short form" of the WAIS battery, that is, a set of only three, four, or five subtests selected to give a reasonably representative picture of the patient's functioning (Duke, 1967). Short forms were originally developed to produce a quick estimate of the Full Scale IQ score. Since estimation of an aggregate IQ score is not the goal of the neuropsychological examination, selection of subtests for brief neuropsychological screening need not be made on the basis of how well the combined score from the small set of tests approximates the Full Scale score. So long as the subtests are handled as discrete tests in their own right, the examiner can include or exclude them to suit his patient's needs and abilities and the requirements of the examination. "Split-half" administrations, in which only every other item is given, also save time but may lose accuracy. One study (Zytowski and Hudson 1965) found that with the exception of Vocabulary, the validity coefficients of split-half scores correlated with whole subtest scores range below .90; and of the Performance Scale subtests, only Block Design is above SO. Satz and Mogel (1962) devised an abbreviated set of scales that includes all the WAIS scales. It uses mostly split-half (odd items only) administrations excepting on Information, Vocabulary, and Picture Completion in which every third item is given. Digit Span and Digit Symbol administrations remain unchanged. The authors report that only Information (r = .89), Comprehension (r = .85), Block Design (r = .8-4), and Object Assembly (r = .79) have correlations below .90 with the whole subtests. C. G. Marsh (1973) obtained fairly comparable correlations on a cross-validation study of the Satz-Mogel format and concluded that 255 �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES tin's format "is an adequate substitute for the long-form VVAIS when it is used as a test of general intelligence with neurology or psychiatry patients." She found, however, that with the abbreviated forms of Information, Comprehension, Picture Completion, and Picture Arrangement, 15-20% of the scores of the group of neurology patients and 18-30% of the scores of the psychiatry patients showed a deviation of three or more scaled scores from their whole subtest performances. Marsh cautioned against using this format when doing pattern analysis. Goebel and Satz (1975) examined the relationship between subtest scaled score profiles obtained on the Satz-Mogel abbreviation of the WAIS and profiles derived in the standard administration, using multivariate procedures. Their data suggest that the abbreviated format does generate subtest profiles that can be used with relative confidence when comparing an individual profile with a set of statistically derived clinical profile types. These findings, though, apply only to the classification of overall profiles, and do not answer the questions raised by Marsh's study regarding the clinical use of abbreviated scale scores when doing inductive pattern analysis. Neuropsychologically useful information can be gained by incorporating the facesheet identification and personal information questions into the examination proper. These questions give the examiner the opportunity of evaluating the patient's orientation in a very naturalistic—and thus quite inoffensive—manner and also of ensuring that the important employment and education data have been obtained. ("Race" or "color" is usually obvious.) Only the examiner who routinely asks patients about the date, their age and date of birth, and similar kinds of information usually taken for granted, can appreciate how often neurologically impaired patients fail to answer these questions reliably and how important it is to know this when evaluating and planning for a patient. I also always make a point of filling in my name along with the rest of the information requested at the top of the page and repeating it while I write as many patients, particularly in a large medical center where they may be examined by many people, may not remember the examiner's name and may be too embarrassed to ask. Many of the subtests present administration or scoring problems peculiar to that subtest. These will be noted in the discussion of each subtest below. Verbal Scale Subtests INFORMATION The Information items test general knowledge normally available to persons growing up in the United States. WAIS battery forms for other countries contain suitable substitutions for items asking for peculiarly American information. The items are arranged in order of difficulty from the four simplest, which all but severely retarded or organically impaired persons answer correctly, to the most difficult, which only few adults pass. The relative difficulty level of some of the WAIS items has probably changed over the years, particularly for the younger age groups. The recent ramblings of the date for celebrating Washington's birthday from year to year (see p. 256 �INTELLECTUAL A B I L I T Y TESTS 1 241), the almost universal (in the United States) inclusion of the Odyssey or the Iliad in the high school curriculum, and the increased popular interest in Islamic culture will necessarily be reflected in differences in the proportion of persons within and between the different age groups who can answer these questions correctly. In addition, increases in the level of education in the United States, particularly in the older age groups, may have raised the population mean score on the Information subtest. Certainly my clinical experience suggests that this is the case. I make some additions to Wcchslcr's instructions. When a patient taking the WAIS gives a very low or very high estimate of the height of the average American woman, I usually ask, as if it were the next question in the test, "What does average mean?" to determine whether the response represents an estimation error (see pp. 501-502) or ignorance of the concept of average. I spell "Koran" after saying it since it is a word people are more likely to have read than heard, and if heard, may have been pronounced differently. When patients who have not gone to college answer any of the items from 21 to 25 correctly so that they will be given one or more of the last four items, I usually make some comment such as, "You have done so well that I have to give you some questions that only a very few, usually college-educated, people can answer," thus protecting them as much as possible from unwarranted feelings of failure or stupidity if they are unfamiliar with the items' topics. When a patient gives more than one answer to a question and one of them is correct, the examiner must insist on the patient telling which answer he prefers to be scored as it is not possible to score a response containing both right and wrong answers. I usually ask patients to "vote for one or another of the answers." Although the standard instructions call for discontinuation of the test after five failures, the examiner may use discretion in following this rule, particularly with brain injured patients. On the one hand, some neurologically impaired patients with prior average or higher intellectual achievements are unable to recall once-learned information on demand and therefore fail several simple items in succession. When such patients give no indication of being able to do better on the increasingly difficult items and are also distressed by their failures, the examiner loses little by discontinuing this task early. If he has any doubts about the patient's inability to answer the remaining questions, he can give the next one or two questions later in the session after the patient has had some success on other subtests. On the other hand, bright but poorly educated subjects will often be ignorant of general knowledge but have acquired expertise in their own field which will not become evident if the test is discontinued according to rule. Some mechanics, for example, or nursing personnel, may be ignorant about literature, geography, and religion, but know the boiling point of water. When testing an alert person with specialized work experience and a limited educational background who fails five sequential items not bearing on his personal experience, I usually give all higher level items that might be work-related. When giving the Information subtest to a patient with known or suspected organic impairment, it is very important to differentiate between failures due to ignorance, loss of once-stored information, and inability to retrieve old learning or say it on command. (See Testing the Limits, pp. 114-115.) Patients who cannot answer questions 257 �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES at levels higher than warranted by their educational background, social and work experiences, and vocabulary and current interests have probably never known the answer. Pressing them to respond may at best waste time, at worst make them feel stupid or antagonize them. However, when patients with a high school education cannot name the capital of Italy or give the direction from Chicago to Panama, I generally ask them if they once knew the answer. Many patients who have lost information that had been in long-term storage or have lost the ability to retrieve it, usually can be fairly certain about what they once knew but have forgotten or can no longer recall readily. When this is the case, the kind of information they report having lost is usually in line with their social history. The examiner will find this useful both in evaluating the extent and nature of the patient's impairments and in appreciating his emotional reactions to his condition. Should a patient acknowledge that he could have answered the item at one time, appear to have a retrieval problem or difficulty verbalizing the answer, or have a social history that would make it likely he once knew the answer (e.g., a Catholic who cannot identify the Vatican), then information storage can be tested by giving the patient several possible answers to see whether he can recognize the correct one. I always write out the multiple-choice answers so the patient can see all of them simultaneously and need not rely on a possibly failing auditory memory. For example, when patients who have completed high school are unable to recall Hamlet's author, I write out, "Longfellow (or Kipling on the VVAIS-R), Tennyson, Shakespeare, Wordsworth." Occasionally a patient taking the WAIS points to "Longfellow." If there are other indications of perseverative behavior, then this response probably gives one more instance of it; certainly it raises the suspicion of perseveration since the patient had just recently heard that name. More often, the patient identifies Shakespeare correctly, thus providing information both about his fund of knowledge (which he has just demonstrated is bigger than his Information subtest score will indicate) arid his retrieval problem. Nonaphasic patients who can read but still cannot identify the correct answer on a multiple-choice presentation probably do not know, cannot retrieve, or have truly forgotten the answer. The additional information that the multiple-choice technique may communicate about the patient's fund of knowledge raises scoring problems. Since the test norms were not standardized on this kind of administration, additional score points for correct answers to the multiple-choice presentation cannot be evaluated within the same standardization framework as scores obtained according to the standardization rules. On the other hand, this valuable information should not be lost or misplaced. To solve this problem, I use double scoring; that is, I post both the age-graded standard score the patient achieves according to the standardization rules and, usually following it in parentheses, another age-graded standard score based on the "official" raw score plus rasv score points for the items on which the patient demonstrated knowledge but could not give a spontaneous answer. This method allows the examiner to make an estimate of the patient's fund of background information based on a more representative sample of behavior, given the patient's impairments. The disparity between the 258 �INTELLECTUAL A B I L I T Y TESTS 1 two scores can be used in making an estimate of the amount of deficit the patient lias sustained, while the lower score alone indicates the patient's present level of functioning when he must retrieve verbal information without assistance. On this and other subtests, test administration adapted to the patient's deficits with double-scoring to document performance under both standard and adapted conditions enables the examiner to discover the full extent of the neurologically impaired patient's capacity to perform the task under consideration. Effective use of this method involves both testing the limits of the patient's capacity and, of equal importance, standardized testing to ascertain a baseline against which performance under adapted conditions can be compared. In every instance, the examiner should test the limits only after giving the test item in the standard manner with sufficient encouragement and a long enough wait to satisfy any doubts about whether the patient can perform correctly under the standard instructions. Information and Vocabulary are the best WAIS battery measures of general ability, that ubiquitous test factor that appears to be the statistical counterpart of learning capacity plus mental alertness, speed, and efficiency. Information also tests verbal skills, breadth of knowledge, and—particularly in older populations—remote memory. Information tends to reflect formal education and motivation for academic achievement (Saunders, 1960a). It is one of the few subtests in the WAIS batteries that can give spuriously high ability estimates for overachievers, or fall below the subject's general ability level because of early lack of academic opportunity or interest. Information (WAIS) contains ten items that are not equally difficult for men and women, the difference favoring men to a significant degree. In brain injured populations, Information tends to appear among the least affected WAIS battery subtests (K. O'Brien and Lezak, 19S1; Sklar, 1963). Although a slight depression of the Information score can be expected with brain injury of any kind, because performance on this subtest shows such resiliency it often can serve as the best estimate of original ability. In individual cases, a markedly low Information score suggests left hemisphere involvement, particularly if verbal tests generally tend to be relatively depressed and the patient's history provides no other kind of explanation for the low score. Thus, the Information performance can be a fairly good predictor of the hemispheric side of a suspected brain lesion (Reitan, 1955b; A. Smith, 1966b; Spreen and Benton, 1965). COMPREHENSION This subtest includes two kinds of open-ended questions: 11 (13 in the WAIS-R) test common-sense judgment and practical reasoning, and the other three ask for the meaning of proverbs. Comprehension items range in difficulty from a common-sense question passed by all nondefective adults to a proverb that is fully understood by fewer than 22% of adults (Matarazzo, 1972). Since some of the items are lengthy, the examiner must make sure that patients whose immediate verbal memory span is reduced have registered all of the elements 259 �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES BLOCK DESIGN This is a construction test in which the subject is presented with red and white blocks, four or nine, depending on the item. The task is to use the blocks to construct replicas of two block constructions made by the examiner and eight (on the WA1S) or seven (WAIS-R) designs printed in smaller scale (see Fig. 9-3). The order of presentation differs from the order of difficulty. Diller and his co-workers (197-4) found that, for elderly subjects, the second design had a difficulty level intermediate between \VAIS designs 5 and 6. Generally speaking, at each level of complexity, the \VAIS evennumbered items are likely to be more difficult than the odd-numbered items. Designs « ft' ii! Fig. 9-3. Block Design subtest. (Reproduced by permission of The Psychological Corporation.) 276 �INTELLECTUAL ABILITY TESTS 1 1, 0, 5, and 7 (1, 4, and 6 of the WAIS-H) are made up of distinguishable block faces, mostly plain squares; diagonals occur discretely so that when patients with visuospatial disorders or d u l l or careless persons fail one of these items, it is more likely to be due to incorrect orientation of the diagonal of a red-and-white block than to errors in laying out the overall pattern. In contrast, the diagonal patterns of the even-numbered designs reach across two- and three-block spans. Concrete-minded persons and patients (particularly those with right hemisphere damage) with visuospatial deficits have particular difficulty constructing these diagonal patterns. The four-block designs have one-minute time limits and the nine-block designs two-minute limits. The subject can earn one or two bonus points for speed on the last four designs of the VVAIS, and speed credits arc given on items 3 to 9 of the WAIS-R. Unlike the example pictured in Figure 9-3, the designs to be copied should be placed directly in front of the patient, just back far enough to allow the patient room to work. (Also unlike the example depicted in Figure 9-3, the patient's working area should be free of distractions such as other test material, the examiner's booklet, etc.) All subjects begin with the first item, which is presented and demonstrated as a. blockcopying rather than a design-copying test. The first and second items can be repeated should the subject fail to produce a correct design within the time limits, and the manual allows some leeway for demonstration and explanation of these items (Wechsler, 1955, 1981). Only severely retarded or impaired adults are unable to succeed on either trial of the Brst two items. The third item of the VVAIS is much easier than the second one and is given to all subjects, regardless of their performance on items 1 or 2. No demonstrations are allowed after the first two items. The test is normally discontinued after three failures. The examiner may wish to vary the standard procedures to give the patient an opportunity to solve problems failed under standard conditions or to bring out different aspects of the patient's approach to the Block Design problems. As on the other timed tests, it is useful to obtain two scores if the patient fails an item because he exceeded the time limit. When the examiner times discreetly, the patient remains unaware that he has overrun his time so that if he completes the design correctly, he will have the full satisfaction of his success. Usually, permitting the patient to complete the design correctly means waiting an extra minute or half minute beyond the allotted time. With a very slow patient, the examiner has to decide whether waiting the five or seven minutes the patient takes to work at a problem is time well spent observing him or providing an opportunity for success; whether the patient's struggle to do a difficult or perhaps impossible task distresses him excessively; or whether the patient needs the extra time if he is to succeed at this kind of task at all. It is usually worthwhile to wait out a very slow patient on at least one design to see him work through a difficult problem from start to finish and to gauge his persistence. However, if the patient is obviously in over his depth and either does not appreciate this or refuses to admit defeat, the examiner needs to intervene tactfully before the task so upsets or fatigues him that he becomes reluctant to continue taking any kind of test. Brain damaged patients sometimes do not comprehend the Block Design task when given the standard instructions alone. An accompanying verbal explanation like the 277 �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES follosving may help clarify the demonstration: "Tins lower left-hand [patient's left] corner is all red, so I put an all reel block here. The lower right-hand corner is also all red, so I put another all red block there. Above it in the upper right corner goes what I call a 'half-and-half' block [red and white halves divided along the diagonal]; the red runs aiong the top and inside so I'll put it above the right-hand red block this way (emphasizing the angulation of the diagonal)", etc. Following completion of the test the examiner can bring out any design that puzzled the patient or elicited an atypical solution and ask him to try again. The examiner can then test for the nature of the patient's difficulty by having him verbalize as he works, by breaking up the design and constructing and reconstructing it in small sections to see if simplification and practice help, or by giving the patient blocks to copy instead of the smaller sized and unlinecl printed design. The examiner can test the patient's perceptual accuracy alone by asking him to identify correct and incorrect block reproductions of the designs (Bortner and Birch, 1962). Block Design lends itself well to qualitative evaluation. The manner in which the patient works at Block Design can reveal a great deal about his thinking processes, work habits, temperament, arid attitudes toward himself. The ease and rapidity with which the patient relates the individual block sides to the design pattern give some indication of his level of visuospatial conceptualization. At the highest level is the patient who comprehends the design problem at a glance (forms a gestalt or unified concept) and scarcely looks at it again while putting the blocks together rapidly and correctly. Patients taking a little longer to study the design, who perhaps try out a block or two before proceeding without further hesitancy, or who refer back to the design continually as they work, function at a next lower level of conceptualization. Trial and error approaches contrast with the gestalt performance. In these the subject works from block to block, trying out and comparing his positioning of each block with the design before proceeding to the next one. This kind of performance is typical of persons in the average ability range. These people may never perceive the design as a total configuration, nor even appreciate the squared format, but by virtue of accurate perception and orderly work habits, many can solve even the most difficult of the design problems. Most people of average or better ability do form immediate gestalts of at least five of the easiest designs and then automatically shift to a trial and error approach at the point that the complexity of the design surpasses their conceptual level. Thus, another indicator of ability level on this perceptual organization task is the level of the most difficult design that the subject comprehends immediately. The patient's problem-solving techniques reflect his work habits. Orderliness and planning are among the characteristics of working behavior that the block-manipulating format makes manifest. Some patients always work in the same direction, from left to right and up to down, for example, whereas others tackle whatever part of the design meets their eye and continue in helter-skelter fashion. Most subjects quickly appreciate that each block is identical, but some turn around each new block they pick up, looking for the desired side, and if it does not turn up at first they will set that block aside for another one. Some work so hastily that they misposition blocks and overlook errors through carelessness, whereas others may be slow but so method- 278 �INTELLECTUAL A B I L I T Y TESTS 1 ical t h a t they never waste a movement. A b i l i t y to perceive errors and willingness to correct them arc also important aspects of the patient's work habits that can be readily seen on Block Design. Temperamental characteristics, such as cautiousness, carefulness, impulsivity, impatience, apathy, etc., appear in the manner in which the patient responds to the problems. Self-deprecatory or self-congratulatory statements, requests for help, rejection of the task and the like betray the patient's feelings about himself. The examiner should record significant remarks as well as the kinds of errors and manner of solution. For quick, successful solutions, lie usually needs to note only whether the approach was conceptual or trial and error, and if trial and error, whether it was methodical or random. To some extent, time taken to solve a design will also indicate the patient's conceptual level and working efficiency since gestalt solutions generally take less time than those solved by methodical trial and error, which, in turn, generally are quicker than random trial and error solutions. It thus makes sense that high scores on this test depend to some extent on speed, particularly for younger subjects. For example, persons under the age of 35 cannot get scores above the 75th percentile (i.e., above the average range) without earning time credits. The examiner can document the patient's difficulties, his false starts, and incorrect solutions by sketching them on the margin of the Record Form, on a piece of paper kept handy for this purpose, or on a supplemental form that provides spaces for recording the designs. Of particular value in understanding and describing the patient's performance are sequential sketches of the evolution of a correct solution out of initial errors or of the compounding of errors and snowballing confusion of an ultimately failed design (e.g., Fig. 3-4a, p. 57). Block Design is generally recognized as the best measure of visuospatial organization in the Wechsler scales. It reflects general ability to a moderate extent so that intellectually capable but academically or culturally limited persons frequently obtain their highest score on this test. Block Design scores tend to be lower in the presence of any kind of brain injury. They are likely to be least affected when the lesion is confined to the left hemisphere, except when the left parietal lobe is involved (McFie, 1975). They tend to be moderately depressed by diffuse or bilateral brain lesions such as those resulting from traumatic injuries or diffuse degenerative processes that do not primarily involve cortical tissue. Patients with diffuse loss of cortical neurons like that which characterizes Alzheimer's disease, severe damage to prefrontal cortex, or extensive right hemisphere damage that includes the parietal lobe are all likely to perform very poorly on this test, but in different ways (e.g., Luria, 1973). In the very early stages of the disease, Alzheimer's patients will understand the task and may be able to copy one or two designs. However, these patients soon get so confused between one block and another or between their constructions and the examiner's model that they may even be unable to imitate the placement of just one or two blocks. The quality of "stickiness," often used to describe the performance of organically impaired patients but hard to define, here takes on concrete meaning when patients place their blocks on the design 279 �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES cards or adjacent to the examiner's model and appear unable to respond in any oilier way. Patienls with severe damage to the frontal lobes may display a similar stickiness despite assertions that they understand the task. With less severe damage, frontal lobe patients may fail items because of impulsivity and carelessness, a concrete perspective that prevents logical analysis of the designs with resulting random approaches to solving the problem or not seeing or correcting errois. Concrete thinking tends to show up in the first item, for such patients will try to make the sides as well as the top of their construction match that of the model; some even go so far as to lift the model to make sure they have matched the underside as well. These patients may be able to copy many of the designs quickly and accurately, but tend to fail item 8 (7 of the WAIS-R), for instance, by laying out reel and white stripes with whole blocks rather than abstracting the 3 X 3 format and shifting their conceptualization of the design (from the mostly squared format of the first 3 X 3 design) to a solution based on diagonals. The Alzheimer's patients and those frontal lobe patients who cannot make the blocks do what they want them to do can be properly described as having constructional apraxia. The discontinuity between intent, typically based on accurate perceptions, and action reflects the breakdown in the program of an activity that is central to the concept of apra.xia. Slowness in learning new response sets may develop with a number of conditions such as aging, a dementing process, frontal lobe disease, or head injury. The Block Design format is sufficiently unfamiliar that patients capable of performing well may do poorly at first if they have this problem. Since the first five items (four on the WAIS-R) are quite easy for persons with average or better constructional ability, they give the patient who is slow to learn a new set the opportunity to gain needed familiarity. These patients tend to display an interesting response pattern in which the Erst two items are failed or, at best, passed only on the second trial while the succeeding two or three or more items are passed, each more rapidly than the last. Those patients who are slow in learning a response set but whose ability to make constructions is good may succeed on most or even all the difficult items despite their early failure. Block Design deficits associated with lateralized lesions are usually most common and most pronounced when the lesions involve posterior, particularly parietal, areas and are on the right side (Black and Strub, 1976; Newcombe, 1969; A. Smith, 1966b). Defective block design constructions made by patients with lesions in either hemisphere or when—under experimental conditions—a "split-brain" patient can use only one hemisphere, demonstrate that each hemisphere contributes to the realization of the design: "neither hemisphere alone is competent in this task" (Geschwind, 1979). However, the nature of the impairment tends to differ according to the side of the lesion (Consoli, 1979) (See pp. 285-286 for a discussion of these differences as they show up in relationships of scores on Block Design and Object Assembly to one another and to performances on purely visuoperceptual tests.) Patients with left, particularly parietal, lesions tend to show confusion, simplification, and concrete handling of the design. However, their approach is likely to be 280 �INTELLECTUAL A B I L I T Y TESTS 1 orderly, they typically work from left to right as do intact subjects, and their construction usually preserves the square shape of the design. Their greatest difficulty is likely to be in placing the last block (which will typically be on their right) (McFie, 1975). Patients with right-sided lesions may begin at the right of the design and work left. Their visuospatial deficits show up in clisorientation, design distortions, and misperceptions. Some patients with severe visuospatial deficits lose sight of the squared or self-contained format of the design altogether (see Fig. 3-ta, p. 57). Left visuospatial inattention may compound these design-copying problems, resulting in two- or threeblock solutions to the four-block designs, in which the whole left half or one left quadrant of the design has been omitted. Both right and left hemisphere damaged patients make many more errors on the side of the design contralateral to the side of the lesion. Edith Kaplan has called attention to the importance of noting whether errors tend to occur more at the top or at the bottom of the constructions, as the upper visual fields have temporal lobe components while the lower fields have parietal components. Thus, a pattern of errors clustering at the top or at the bottom can also give some indication of the site and extent of the lesion. PICTURE ARRANGEMENT This test consists of eight sets (WAIS) or ten sets (\VAIS-R) of cartoon pictures that make up stories. Each set is presented to the subject in scrambled order with instructions to rearrange the pictures to make the most sensible story (see Fig. 9-4). There are from three to six pictures in each set. Presentation is in order of increasing difficulty. Unless the subject fails both the first and second sets, all eight WAIS sets are administered. On the WAIS-R testing is discontinued after four consecutive failures. All but seriously retarded adults can do the first set (Matarazzo, 1972). Time limits range from one minute on the easiest items to two minutes on the two most difficult items. On five of the sets in each test there are two levels of accuracy. The subject can also earn time bonuses on the last two sets of the WAIS. Below age 55, the subject Fig. 9-4. VVAIS-type Picture Arrangement subtest item. 281 �,vib-' __ .:r—-WALS--R RECORD FORM —- - •—- Wechsler Adult Intelligence Scale Revised KM. i M \:'.\\ 1 NAMI i i RUM ARKS 1 5co f ir: . 0 (V 1 •DO -.-•-•^ .\-.r.--' -•'t '»'4 fci *l i\ ' ;i A "i*1- 4 i/ A • j \ /Ji7"" A Jf 16. Itaiy [17. King i 1O C .: ' [ 2 1 . Yo.r.s: 23. Paris. .24. B!c.od -.>?.-:*•:-:? J2S. Te-n-.i^^-.:•.•::•:' I 2 f i . *-,.: VVAIS-R: For list; wi;l) thfi VV"rhsli.-r Adult lni.-l!in.->n,-. t. . " " i r i . j f i i 1081. 1SG5,19-47 by Tho Psycliolcriir;,! C. r i i r r iJ. Acl.ipTod «'infj reprot.'iicod by pt.'rnii.ssi.in FlP'LETED?" ——— YES - \'0 TEH.MINA!!- •?t~£r-~r f.^*^f^.im'jf K ^X%y^r-yv>-x^vr "•' ..-^-'** ^^BJB'J y-i|y'.'*^T6?y "/»'*"'>y*i»*«ig.--i. ii-.-y^ ^^^^i^^^iii-* *>"V*****"""'" * " » " " '">"•• »»f^»-*•*•'• -*^Aiv\^-»^*j F. ^..,^>vt.^. .^ 1 fc * — --•» ^ --*x-.-^^f»^'.-^ w • , *^'C* T* V* �-Mod. '. "i u|)p"i '• ' : ' ' , ; ; i ; ' ' * " r,. i', ;• -i i:, Number p!,i :•. ,":: !' >|i i l * n.'[ HM nm f " I.! • i J... J 1 imc: Tinu.-: 1 i 1.1 :!:..! BB ^ -} _ j_j i_i_jH/ :t> j-"i-j -%&•-.: r~ «CT" I 7. Time: i_4_+-i r-t-j-l l_i_i_j m Lu ^Effl h4~f" 1 1 1 ) 1 i j LJ_LJ rii on bd db Tims: ' f , j f ,(i ( j f |f I ci .L|-! U.L-J..-J j-L|_j L-L-^J f-44-j T~i j i r ~ , i p~i "['"j [ ^ ~ i j [ i r~j 8- nri m — { —1 n — J—1 EHffl I k™-i t • ,.,! Time: .,J Time: m I Time: Time: i T O T A L - MAX 51 TIME fc.*n • -r-i -f~ Write time hero S rnar!< babbles i 10 20 30 40 | I 60" ID. 3 4 10 20 30 40 l" ! 5 6 2 9 ~ ".- -' -" r '.; ; 1 2 ,'3 4 5 .6 ,0", 7 3 9 ;o-- i -3 ; \ 4 :s .'o .'7. •'?.' 9 . ? ! 3 4 4 " 5 .? •'e. .;?' M": 2 • 8 ,T: 10 20 30 40 SO 60 'T' ] 2 'J 4 5 6 f -5.^ G(5" | 7 8 7~ a1" 9' 7 3 0 9 .^J. 20 30'; 40 SO CO. (?; -'2\ ;'$'; .'i". 5 ' S' 4 5 TEST j NO 1 6 1 1. Tt 1- !C- 0 4 'C" 0 l " 2 3 4 .5 6 0 4 5 C 7 '0 4 5 6 7 '1 . 2 • ,3' '4 '. ' 5 , f'o"; {T^. :3 !CO nac |: | 1 —— i •••- 10 20 30 40 5 . . TESTER CODE : 1 SCORER CODE MM ! i 0 0~JO 0 o 6" i' i ;'r i '•^'1j i .'V. i i 'V • -. •_ » ' 70, £0 ,C~ .?'. ,'s" .9 i 2 0 5 6 7 7(i 120 ad .id, 20) 33;. <id. 50: cdj .^3;. soy so 4 S6 70 JI-5S I.JO '2 2 (£• 2 'T) 2 :~2- 2 •'£_' '3* 3 (4 90 f , 2~: .5", 4 ' 4 '3 3 ^ 4 : 4 3 ! .1 f 4 '' 4 3' 14^' .1 .?, 4 ^4 ;'s"; s (If) 5 .;"?;• s (5s 16 6 f 6 '• 0 I'G 6 .^6 f e !?; 7 WO ' zb* 19 BO 60 " O . O J O ' O 9 ico 10 26; 30'- 40 GO; e'd, 70. so 90 20" 2 9 ! 1'V uu [ 10 20 30 40 50 60 i ••-• : ' -'- 2 .^£. 20 30' dO, 50, 60 2b. u 3 H I t 3 BO 60' 10 20 30 40 50 60 1 • 60" ; 4. 7 i i iw -i i ' -•! Mark the appropriate score for eacii design. 50 60 x "-." ,~' ".:'' ,"." 2a. i ; 60" 2 SCORE PassFail ! AC: SCA!.= SCORE i DLVJV_IN i_/coiui\J Discontinue niter j consecutive ranures 10 20 30 'T '2" 3* (10 BO GO 4~ '5 -'<T "f 'S" 9 '6 4 S 6 7 — -^~-—"^~DO MQ!r . JL V 1 A~\J u.\ IN THIS* SHADED AF3| MARK IIM I f l l v v ' . - V^- — "r^ / > ' (5"' 1 ..••. /^ 9 '^ 9 (9^ 9 ,'9: (T '8 70, fiO SO !8, 9 1: �,,„, This measure assesses a ^ _ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ d of word r e t r l e v a i , vocabulary. A subject has to general - c . . generate as many words as possible that begins with.a specific set of IS letters IF A c, , . ' - . -:- ': • • - " • ' ' ^^S ( F 'A,S) f o r 6 0 second. This score as tne number of words across the 3 letter » �(£300-9300) / / / / . / rn JOSTA, GI ^j.. u T :j (£. T O O — 9 T OO) f / _ T 00-9 TOO > (£TOO-?TOO) QI ftrOOn-rooO) /T/O/=i/M/ !.: O T 1 <i- ..J .3 U 9 q }u\=d T O T a.4 3aoa a S T "1 D U O .V) WWX3 �P £ of 5 ft ' F' words • . 1-14 sec 1. no. of unique £.'. no. of woras incorrect worcs . 96, = don' t know 99 = refusea 3. no. of unique woras 4. no. of incorrect woras , .. •-, • '9,©, = don' t know 99 = refusea 30-44 sec 5. no. of unique woras -i : £.. no. of incorrect woras •'_/_•'' <OO4O-O04.1) 93 = don' t know , , = refusea 99 45-§0 sec 7. no. of unique woras ''_/_/ U.')04c;-0043> 8. no. of incorrect woras /_/_/ (0044-0045) 98 = don't Know 99 = refusea �I T r i r f Desruaj = £.5 3 t uop = 9£ (T900-0900) / / / (6GOO-9£00) /""/""/ SDUOM aoaa^oouT SDUOM 4.0 'ou •< anbrun 4,0 'ou v 33< pasniau = £.=, <"/5OO-9SOO) /"/""/ SDJ.OM aoau-jirouT 4.0 'ou •< D3S DaSI14SJ c/i = A(=j ^ ( uop = e6 4.0 'TCOO-OCOO^ /"/""/ SDUOM anbrun 'OU -p. I j.o - •^ I ou oss ft3-< MOUVI a «uop = RA UOOUT SDUOM .4.0 -ou -ot antarun 4.0 "ou -g "oas + 7 T - T �P <+ C-- of 5 ' S1 woras 1-14 sec 17. no. . o f . yri.iqi.ie woras IS. no, ,of woras incorrect 9Q = d o n ' t know 99 = refused l5-£9 sec 19. no. of unique woras £0. no. of incorrect woras 96 = don't know 99 = refused 30-44 sec £1. no. of unique woras iiii, no. of incorrect woras 96 = don't know 99 = refused 45-60 sec £3. no. of unique woras (0074-0075^ £4. no. of incorrect woras (0076-0077) 98 = don't know 99 = refused �I I-- '• -"^ 5 of ' v ' -Xv'' ' - • . . -~ -.-.^v->:; -/.' - .. t^O""* ; '• • - G. Hnirnaj.. 1-14 sec '•"~~ '-'-£5. no. _o_f u ri_i g u e _ I I I I I I I ^_ _ ^ / _ / __ /_ lib. no. or incorrect woras 98 = aon't know - --9.9. = re'r'Tiseo j „' • • ' - -." - 15-£9 sec £ 7, n o. C1 f .'-t f< i q '-t e wo r a s £6. no. of incorrect woras . ,-9S. = don' t know s _ 30-44 sec' £S». r'C',,v,»,t'f . unique / _'/'^./ woi-^as ' 0. n o. o f in c o r r e c 'C w o r a s 3 t( /._ / _ / 45-60 sec _ '-,:..; < 0 0 56 — '.) 0 6 9; " •" . /_/_/ <0090-0091; 3£. no. of incorrect woras / / / •- j -..: .• .:„•'. • • " c." '• •'-' : " - - T' ' ••--"• ~ <009c.'—O093) ''"'* woras . 93 = don't know '*§''•;)' = re'fus'ea §33, Comment !/_/_/_/_/_/_/-/_/_ / _ / _ / _ / _ / _ / _ / _ / _ / - / - / - / - / - / - / - / I/I /I /_/_/_/_''_/_/_/ _/'_/_/_/../_/ • • ""••-~ • - _._... -_ ; . Dt'SC^I t^c. !..... i - 93 = aon't know 99 =.reruseo. 3l. no. of unique ( w or as AiNY Ui^UburtU f-'lNDlNlJti TriM'f CuL)l_D I !'Mi~"i_Ut:il\iiJh! fHi'S "i£Sf �5) C a l i f o r n i a Verbal Learning Test; (CVLT) Total Learning Score: This test assesses active verbal learning and memory ability by requiring the subject to recall 16 words over 5 learning trials. This score represents the total number of words recalled over these 5 trials. 6) California Verbal Learning Test (CVLT) Short-Term Recall Score: This component of the CVLT assesses a subject's ability to recall the 16 words previously learned after they had been given another group of words to learn. This score is the number of tota.l words (out of 16) recalled. 7) California Verbal Learning Test (CVLT) Percent Change score from short-term recall to long-term recall: This score is a measure of long-term memory abilities. It is the percentage of the 16 original words recalled after a 20 minute period compared to the number recalled on short-term recall. Negative numbers represent the percentage decline in recall over this time period. �THE C A L 1 F O R H I A VERBAL LEARNING TEST: A D M I N I S T R A T I O N AND INTERPRETATION' D e a n C. D e l i s , Joel K r a a e r , Beth A. O b e r Martinez Veterans Adiinistration Medical Center and Edi th K a p l a n Boston V e t e r a n s A d * i n i s t r a t i o n M e d i c a l Center Notice: Preliainary Manual M a i l i n g Address: Dean C. D e l i s , PruD. P s y c h e l e g y S e r v i c e (116 S) V e t e r a n s A d a i n i s t r a t i o n !". E d i c a 1 Ce~ ' r.r 150 M u i r R o a d M a r t i n e z , C a l i f o r n i a 94553 (415) 228-6BOO x302 �T H E C A L I F O R N I A V E R B A L L E A R N I N G TEST: A D t t I N 1 S T R A T I U N AND INTERPRETATION INTRODUCTION In c l i n i c a l n e u r o p s y c h o i o g y , the »ost c o a » o n l y used t t s t i of are H i d e l y c r i t i c i z e d a s h a v i n g s e r i o u s d e f i c i e n c i e s (Lezak, 19B1; Parson I include Prigatano, «e«ory 1983; R u s s e l l , 1977). The s h o r t c o i i n g s a s c r i b e d to these tests t h e i r f a i l u r e t o assess r e t e n t i o n o f i n f o r e a t i o n for p e r i o d s longer than a few s e c o n d s , with other c o g n i t i v e a b i l i t i e s , Measures of prinary the t h e i r c o n f o u n d i n g of the a s s e s s m e n t of «eacry skills and their f a i l u r e to provide quantitative m u l t i p l e u n d e r l y i n g p r o c e s s e s of «eaory functioning. reason f o r these s h o r t c o a i n g s i s t h a t e x i s t i n g aenory tests e»ploy an a c h i e v e a e n t s c o r i n g system w h i c h q u a n t i f i e s p e r f o r a a n c e in teras of pass/fail criterion. Such an a p p r o a c h c u l » i n a t e s in a s i n g l e f a i l s to i e a s u r e d i f f e r e n t t y p e s of l e a r n i n g p r o c e s s e s , gies (see Kaplan, 1983, A score, scne and errors, and strate- for a d i s c u s s i o n of a c h i e v e m e n t versus process a n a l y s e s in n e u r o p s y c h o l o g i c a l assessment). The l a c k of s o p h i s t i c a t e d «ei>ory t e s t s in c l i n i c a l neur opsychol ogy is a s e r i o u s p r o b l e m , s i n c e a l a o s t a l l types o f b r a i n p a t h o l o g y affect the a b i l i t y to l e a r n and reseuber glass I K a p l a n , 1979), and i n f o r a a t i o n (Luria, 1981; Good- since a b r a i n - i n j u r e d patient's a b i l i t y to l i v e i n d e p e n d e n t l y and to return to his 2 aeong other f a c t o r s , w i l l i n sose w a y foraer o c c u p a t i o n w i l l largely depand, on h i s v e r b a l KBaory s k i l l s (Lezau, 1983). In a d d i - tion, the r a p i d l y d e v e l o p i n g f i a l d of c o g n i t i v e r e h a b i l i t a t i o n is ?n need of • ore sensitive procedures to (1) d e l i n e a t e the s p e c i f i c oeiaory problem of i n d i v i d u a l p a t i e n t s ; .(2) d i r e c t the r e h a b i l i t a t i o n effort; the e f f i c a c y of the i n t e r v e n t i o n . ttenory is one of the aost cesses of b r a i n f u n c t i o n i n g (Luria, -ind (3) aonitcr couples pro- 1981), and e x t a n t frrcory tests have not �pressed this c o m p l e x i t y . Designed •ental •erory l i t e r a t u r e , Appendix sures *nd t h e C a l i f o r n i a V e r b a l L e a r n i n g Test txperi- (CVLTj see A ) u t i l i z e s a p r o c e s s s c o r i n g systei t o p r o v i d e q u a n t i t a t i v e of amount the to i n c o r p o r a t e f i n d i n g s froi b o t h t h e c l i n i c a l M u l t i p l e p a r a m e t e r s of ne»iory. of v e r b a l » a t e r i a l a p a t i e n t l e a r n s , r a t e o f l e a r n i n g over several t y p e s of e r r o r s » a d e , only the b u t a l s o such p r o c e s s d a t a as the encoding strategy used, the the v u l n e r a b i l i t y of eeaory to v a r y i n g d e l a y s in t i u e and to interference c o n d i t i o n s , improves trials, The CVLT assesses not «ea- a n d t h e d e g r e e t o w h i c h aeaory w i t h a s s i s t e d r e c a l l (e.g., perforcance H h en the p a t i e n t is g i v e n c a t e g o r i c a l cues). The b a s i c f o r m a t o f t h e C V L T w a s a o d e l e d a f t e r t h e R e y A u d i t o r y Learning Test (Rey, 1964; Leialc, 1983). Verbal Rey's test e v a l u a t e s an indi- v i d u a l ' s a b i l i t y to l e a r n a l i s t of 15 u n r e l a t e d w o r d s over f i v e t r i a l s . n e w l i s t o f 1 5 u n r e l a t e d nerds i s then p r e s e n t e d o n c e , by a ianediately folloxed r e c a l l of w o r d s and a r e c o g n i t i o n t e s t for the f i r s t l i s t . tessaent of r e t e n t i o n of the f i r s t l i s t a f t e r the p r e s e n t a t i o n l i s t e n a b l e s a n e v a l u a t i o n of f o r g e t t i n g i n t h e f a c e of when retrieval i s r e q u i r e d (free r e c a l l ) a n d when t a r g e t i t e m s a n d new d i s t r a c t o r i t e n s i s r e q u i r e d The CVLT a d d s to t h i s foraat A The »s- of the second interference, discriaination both between (recognition). s e v e r a l other t e s t i n g and s c o r i n g fea- tures: ECOLOGICAL VALIDITY: person is pres2nting l i k e l y t o encounter i n h i s e v e r y d a y life. a t h e C V L T uses l i s t of r a n d o o l y selected words, could p a k e up a s h o p p i n g i or the The CVLT is d e s i g n e d to be s i a i l a r to a task, patient, list. Tims, rather itess a than which The t e s t i n g is t h e r e f o r e Bade aore r e l e v a n t and i n f e r e n c e s a b o u t ho« a p a t i e n t a p p r o a c h e s a eeoory �SHORT DELAY CUED RECALL SHORT DELAY Tell me all of the shopping items from FREE RECALL the Monday list that are: (Category) Now I'd like you to tell me all of the shopping items you can from the Monday list. TOOLS SPICES & HERBS LONG DELAY FREE RECALL 1 read some shopping items to you earlier. I'd like you to tell me all the items you can from the Monday list that was the first list 1 gave you. LONG DELAY CUED RECALL Tell me all of the shopping items from the Monday List that are: (Category) TD Q) LONG DELAY RECOGNITION I'm going to read a list of shopping items. After 1 read each item, say 'yc*' if the ncm was from the Monday list and 'no' if it was not. M TR NR TU NU o> "O O) _£5_ m SwoAt«r C Or i>00 no Flounder SPICES & HERBS • . n»a TOOLS -I— • • • • • • E — _1_ -I— Tires Peppur o 2 • • CNl Jackvt Aspirin Wax . • • —^— -- o o C/} •— • Drill — — Apr icoti Spatula • Cherries • • — —1- • • Or urn Chives Film • • • • Chisel OniHcase — . c o Pastry Tanuerlnos Clock . • Shoes . • • — —1_ - 1 a E o O • • Grapes Salmon FRUITS FRUITS CLOTHING CLOTHING • • ~ — -j- -j- Paprika Racket Ginger • • • Slacks Books • • • E 03 2 • -^— Parsley Vast Apples o • 2 Grill Plums o 'c .c Wrench Lemons • • • • • • • Tapes • • Cowl • • Hammer • • • • • • Vitamins • Pliers • • --!_ • • Nutmeg Chimes Soap — • / CORR Time of Day Short Term Cued Recall Completed: me of Day Long Term -ee Recall Begun: / TR Total Delay U c na Q. '(J /4 / TU It / NR is / P*I K ft B'i ! lL " KG 1 K\* 1. $• 1 .1i. Hull* i ttl III KL. •£ «) !! /8 ilfitti V!~ O) c .c u ra Q 0) • li �INSTRUCTIONS FOR MONDAY LIST TRIAL 1: Let's suppose you were going shopping on Monday. I'm going to read a list of items for you to buy. Listen carefully, for when I'm through, I want you to say back as many of the items as you can. It doesn't matter what order they are in — just tell me as many as you can. TRIAL 2-5: INSTRUCTIONS FOR TUESDAY LIST Now Let's suppose that you planned to go shopping again on Tuesday. I'm going to read a NEW list of items for you to buy. When I'm through I want you to say back as many as you can, in any order. I'm going to repeat Monday's shopping list. Again, I want you to say back as many items as you can, in any order, including items you may have already told me. Trial 1 Monday List Trial 2 Trial 3 Trial 4 Trial 5 Tuesday* List Drill 1 Toaster 1 Plums 2 Cherries 2 Vest 3 Halibut 3 Parsley 4 Ginger 4 Grapes 5 Pineapple 5 Paprika 6 Spatula 6 Sweater 7 Oregano 7 Wrench 8 Flounder 8 Chives 9 Sage 9 Tangerines 0 Lemons 0 Chisel Cod Jacket = Skillet Nutmeg Q Peaches Q Apricots W Salmon •W Pliers E Cinnamon E Slacks R Bowl R (Intrusion) Z (Intrusion) Z Tl __— -.-« --•» ' ~ ~m —• "• "W '""'I ' ' * ' �8) Key Osterreith Complex Figure Drawing - Copy Score: This test is a drawing test which requires the subject to reproduce a complex figure. It assesses visual-perceptual-motor, visual-spatial, planning and organizational skills. Scoring is based on the number of components in the design that are correctly drawn. 9) Rey O s t e r r e i t h Complex Figure Drawing - Short-Term Recall: This score is based on the subject's ability to redraw the design from memory after they copy it. As they are not told they will have to do this, this score is considered to test incidental learning and short-term memory of visual-spatial information. 10) Rey Osterreith Complex Figure Drawing - Percentage Change Score on long-term recall: This score is a measure of a subject's memory for the complex figure after a 20 minute delay. It compares their score on long-term recall with their score on short-term recall. A negative score represents the percentage decline in recall over time �CONSTRUCTIONAL FUNCTIONS were controlled, this test proved worthless (Heimeset al., 1980). Cultural background may also influence performance on this test (D. M. Harrison and Chagnon, 1966). THE COMPLEX FIGURE TEST (CFT): COPY ADMINISTRATION A "complex figure" was devised by Rev (1941) to investigate both perceptual organization and visual memory in brain damaged subjects. (See pp. '144—1-17 for a discussion of the complex figure in memory testing.) Osterrieth (1944) standardized Rev's procedure, obtaining normative data from the performance of 230 normal children of ages ranging from four to 15 and 60 adults in the 16-60 age range. In addition to two groups of children with learning and adjustment problems, he studied a small number of behaviorally disturbed adults, 43 who had sustained t r a u m a t i c brain injury, and a few patients with endogenous brain disease. More recently, L. B. Taylor made up an alternate complex figure for use in retesting (Milner, 1975; L. B. Taylor, 1969, 1979). Although normative data have not been obtained for the Taylor figure, its comparability to the Rev figure in design elements and complexity is reflected in the similarity of scores obtained on retest by patients with left temporal lobectomies whose drawing abilities, ordinarily, are unaffected by left temporal epileptic foci or surgery for this condition. The test material consists of Rey's complex figure (see Fig. 13-2) or Taylor's complex figure (see Fig. 13-3), blank typewriter-size paper, and five or six colored pens or pencils. The subject is first instructed to copy the figure, which has been so set out that its length runs along the subject's horizontal plane. The examiner watches the subject's performance closely. Each time the subject completes a section of the drawing, the examiner hands him a different colored pencil and notes the order of the colors. Instead of using color for tracking the subject's performance, some examiners keep a detailed record of the subject's copying sequence by reproducing the performance, numbering each unit in the order that it is drawn (Binder, 1982; Edith Kaplan, personal communication). Visser (1973) uses a "registration sheet" containing the printed Rey figure, which the examiner numbers in the order in which the subject makes his copy. This latter method is a satisfactory and effort-saving procedure except when the subject produces a drawing that deviates significantly from the original. When this happens, Visser's instructions to ignore extra lines and to deal with "wrongly placed [ l i n e s ] . . . as if they were placed correctly" can result in a confusing and misleading record. For most clinical purposes, switching colors generally affords an adequate representation of the subject's overall approach. When using the CFT for research, the technique of drawing exactly what the subject draws and numbering each segment (I use directional arrows as well) will best preserve the drawing sequence accurately. Time to completion is recorded and both the test figure ancl the subject's drawings are removed. This is usually followed by one or more recall trials. Some subjects who are dissatisfied with a poorly executed copy show improvement on a second copy trial. Osterrieth analyzed the drawings in terms of the patient's method of drawing as well as specific copying errors. He identified seven different procedural types: (I) Sub- 395 �A C O M P E N D I U M OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES 396 �CONSTRUCTIONAL FUNCTIONS Fig, 13-3. Taylor Complex Figure (actual size). ject begins by drawing the large central rectangle and details are added in relation to it. (II) Subject begins with a detail attached to the central rectangle, or with a subsection of the central rectangle, completes the rectangle and adds remaining details in relation to the rectangle. (Ill) Subject begins by drawing the overall contour of the figure without explicit differentiation of the central rectangle and then adds the internal details. (IV) Subject juxtaposes details one by one without an organizing structure. (V) Subject copies discrete parts of the drawing without any semblance of organization. (VI) Subject substitutes the drawing of a similar object, such as a boat or house. (VII) The drawing is an unrecognizable scrawl. In Osterrieth's sample, 83% of the adult control subjects followed procedure Types I and II, 15% used Type IV, and there was one Type III Subject. Past the age of seven, no child proceeded on a Type V, VI, or VII basis, and from age 13 onward, more than half the children followed Types I and II. No one, child or adult, produced a scrawl. More than half (63%) of the traumatically brain injured group also followed Type I and II procedures, although there were a few more Type III and IV subjects in this group and one of Type V. Three of four aphasic patients and one with senile 397 �A COMPENDIUM OK TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES dementia gave Type IV performances; one apliasic and one prescnile dementia patient followed a Type V procedure. In line with Osterreith's observations, Visser (1973) noted that "brain-damaged subjects deviate from the normals mainly in the fact that the large rectangle does not exist for them .. . [Thus] since the main line clusters do not exist, (parts of) the main lines and details are drawn intermingled, working from top to bottom and from left to right" (p. 23). Although, like all overgencralizations, Visser's statement has exceptions, Binder (1982) showed how stroke patients tend to lose the overall configuration of the design. By analyzing how subjects draw the structural elements of the Rey-Osterrieth figure (the vertices of the pentagon drawn together, horizontal midline, vertical midline, and two diagonals) (Fig. 13-4). Binder obtained three scores: Configural Units is the number of these five elements that were each drawn as one unit; Fragmented Units is the number that were not drawn as a unit (this is not the inverse of the Configural score as it does not include incomplete units, i.e., those that had a part missing); and Missing Units is the number of incomplete or omitted units. Fourteen patients with left brain damage tended to display more fragmentation (mean score of 1.64) than the 14 with right-sided lesions (mean score of 0.71), but the latter group's average Missing Units score of 1.71 (primarily due to left-sided neglect) far outweighed a negligible Missing Units score of 0.07 for the left CVA group. In contrast, 14 normal control subjects averaged 0.21 Fragmented Units and omitted none. These copying approaches were reflected in the low Configural Unit average of 2.57 for patients with right-sided CVAs, a higher average Configural Unit score of 3.29 for those with left CVAs, and a near-perfect average score of 4.79 achieved by the control subjects. Visser (1973) suggests that the fragmented or piecemeal approach to copying the complex figure that is so characteristic of brain damaged persons reflects their inabil- Fig. 13-4. Structural elements of the Rey Complex Figure (Binder, 1982). 398 �CONSTRUCTIONAL FUNCTIONS ity to process as much information at a time as do normals. Thus, brain damaged persons tend to deal with smaller visual units, building the figure by accretion. Many ultimately produce a reasonably accurate reproduction in this manner, although the piecemeal approach increases the likelihood of size and relationship errors (Messerli et al., 1979). Messerli and his colleagues (1979) looked at copies of the Rev figure drawn by 32 patients whose lesions were entirely or predominantly localized within the frontal lobes. They found that, judged overall, 75% differed significantly from the model. The most frequent error (in 75% of the defective copies) was the repetition of an element that had already been copied, an error resulting from the patient's losing track of what he had drawn where because of a disorganized approach. In one-third of the defective copies, a design element was transformed into a familiar representation (e.g., the circle with three dots was rendered as a face). Perseveration occurred less often, usually showing up as additional cross-hatches (scoring unit 12^ or parallel lines (scoring unit S). Omissions were also noted. Laterally differences in approach to these drawings emerge in several ways. Binder's study (1982) showed that patients with left hemisphere damage tend to break up the design into units that are smaller than normally perceived while right hemisphere damage makes it more likely that elements will be omitted altogether. However, on recall of the complex figure, patients with left hemisphere damage who may have copied the figure in a piecemeal manner tend to reproduce the basic rectangular outline and the structural elements as a configural whole, suggesting that their processing of all these data is slow but, given time, they ultimately reconstitute the data as a gestalt. This reconstitution is less likely to occur with right hemisphere damaged patients who, on recall, continue to construct poorly integrated figures (also see Chapter 14, pp. 445-446). Archibald (no date) found that, overall, patients with left-sided lesions tend to make more simplifications in their copies than do patients with rightsided lesions. These two groups differ in that the simplifications of patients with right brain damage involve partial omissions (e.g., fewer dots or lines than called for) while left brain damaged patients tend to simplify by rounding angles (e.g., giving curved sides to the diamond of the Rey figure), drawing dashes instead of dots, which are more difficult to execute, or leaving the cross of the Rey figure in an incomplete, Tshaped form. Of the 32 simplifications made by patients with left hemisphere damage, however, only five were made with the right hand, and three of these errors were made by patients %vho had residual right upper limb weakness. All others were made by the nonpreferred (left) hand of herniparetic patients. These data suggest that, for the most part, simplification errors of patients with left hemisphere damage are the product of the left hand's deficient control over fine movements; i.e., simplification in patients with left-sided lesions is a defect of execution, not one of perception or cognition. Binder's right and left hemisphere damaged patients also differed significantly in the accuracy of their reproductions. Patients with right hemisphere damage produced much less accurate copies than patients with left CVAs who, although on the whole less accurate than the normal control group, still showed some overlap in accuracy scores with the control group. Differences between patients with parietal-occipital lesions and patients with fron- 399 �A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES tal lobe damage were demonstrated in their failures to copy the complex figure correctly (Pillon, 19Slb). Errors made by the frontal patients reflected disturbances in their ability to program the approach to copying the figure. Patients w i t h parietaloccipital lesions, on the other hand, had difficulty with the spatial organization of the figure. When given a plan to guide their approach to the copy task, the patients with frontal damage improved markedly. The patients with posterior lesions also improved their copies when provided spatially reference points. However, use of spatial reference points did not improve the copies made by the patients w i t h frontal damage, nor did those with parietal-occipital lesions benefit from a program plan. Overall evaluations of the success of a drawing of the complex figure can be obtained by using an accuracy score based on a unit scoring system (see Tables 13-3 and 13-4). The scoring units refer to specific areas or details of the figures that have been numbered for scoring convenience. Since the reproduction of each unit can earn as many as two score points, the highest possible number of points is 36. From age Table 13-3 Scoring System for the Rev Complex Figure Units 1. Cross upper left corner, outside of rectangle 2. Large rectangle 3. Diagonal cross 4. Horizontal midline of 2 5. Vertical midline 6. Small rectangle, within 2 to the left 7. Small segment above 6 8. Four parallel lines within 2, upper left 9. Triangle above 2 upper right 10. Small vertical line within 2, below 9 11. Circle with three dots within 2 12. Five parallel lines within 2 crossing 3, lower right 13. Sides of triangle attached to 2 on right 1-1. Diamond attached to 13 15. Vertical line within triangle 13 parallel to right vertical of 2 16. Horizontal line within 13, continuing 4 to right 17. Cross attached to 5 below 2 18. Square attached to 2, lower left Scoring Consider each of the 18 units separately. Appraise accuracy of each unit and relative position within the whole of the design. For each unit count as follows: Correct 1 placed properly J placed poorly 2 points 1 point Distorted or incomplete but recognizable 1 Placed properly 1 Placed P°orlv 1 point Vi point 0 points 36 points Absent or not recognizable Maximum (From E. M. Taylor, 1959, adapted from Osterrieth, 19-14) 400 �CONSTRUCTIONAL FUNCTIONS Table 13-4 Scoring System for the Taylor Complex Figure Units 1. Arrow at left of figure. 2. Triangle to left of large square. 3. Square, which is the base of figure. 4. Horizontal midline of large square, which extends to 1. 5. Vertical midline of large square. 6. Horizontal line in top half of large square. 7. Diagonals in top left q u a d r a n t of large square. 8. Small square in top left quadrant. 9. Circle in top left q u a d r a n t . 10. Rectangle above top left q u a d r a n t . 11. Arrow through and extending out of top right quadrant. 12. Semicircle to right of large square. 13. Triangle with enclosed line in right half of large square. 14. Row of 7 dots in lower right quadrant. 15. Horizontal line between 6th and 7th dots. 16. Triangle at bottom right corner of lower right quadrant. 17. Curved line with 3 cross-bars in lower left quadrant. IS. Star in lower left quadrant. Scoring Follow instructions given in Table 13-3 for scoring the Key figure. eight onward, the average score is 30 or above; the average adult's score is 32 (see Table 13-5). The accuracy score provides a good measure of how well the subject reproduces the design, regardless of the approach he uses. Since the memory trial of the CFT is scored in the same manner, the accuracy score permits a comparison between the different trials of the test (see Chapter 14, pp. 445, 447). For example, although almost half of the 43 traumatically brain injured adult patients in Osterrieth's sample achieved "copy" scores of 32 or better, one-third of this group's scores were significantly low. On the memory trial, fewer than one-third of the traumatically brain injured group were able to achieve the normal group's mean score of 22. In general, there was a wider disparity between the copy and memory scores of the brain injured group than in Osterrieth's normal group of 60 persons ages 16 to 60. Four patients performed relatively better on the memory than' the copy task, suggesting delayed perceptual organization or slowed ability to adapt to new tasks. Seven patients diagnosed as having severe psychiatric disorders were the only adults to add Table 13-5 Percentile Norms for Accuracy Scores Obtained by Adults on the Copy Trial of the Complex Figure Test Percentile 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Score 29 30 31 32 32 33 34 34 35 36 (Adapted from Osterrieth, 1944) 401 �A C O M P E N D I U M OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES bizarre embellishments to their drawings, interpret details concretely, or Oil in parts of the design with solid color. No behavior of this kind appeared among the brain damaged patients. THE BENTON VISUAL RETENTION TEST (BVRT): COPY ADMINISTRATION (Benton, 197-1) The three alternate forms of this test permit the use of one of them for a copy trial. (See pp. 447-4-48 for a description and picture of the test.) The copy trial usually precedes the memory trials, which allows the subject to familiarize himself with the test and the test materials before undertaking the more difficult memory tests. Benton's normative population of 200 adults provides the criteria for evaluating the scores. Each patient's drawings must be evaluated in terms of his estimated original level of functioning. Persons of average or better intelligence are expected to make no more than two errors. Subjects making three or four errors who typically perform at low average to borderline levels on most other intellectual tasks have probably done as well as could be expected on this test; for them, the presence of a more than ordinary number of errors does not signify a visuographic disability. On the other hand, the visuographic functioning of subjects who achieve a cluster of test scores on other kinds of tasks in the ranges above average and who make four or five errors on this task is suspect. The performance of patients with frontal lobe lesions differs with the side of injury: those with bilateral damage average 4.6 errors; with right-sided damage, 3.5 errors; and with left-sided damage the average 1.0 error is comparable to that of the normative group (Benton, 1968). Other studies tend to support a right-left differential in defective copying of these designs, with right hemisphere patients two or three times more likely to have difficulties (Benton, 1969a). However, in one study that included aphasic patients in the comparisons between groups with lateralized lesions, no differences were found in the frequency with which constructional impairment was present in the drawings of right and left hemisphere damaged patients (Arena and Cainotti, 1978). MISCELLANEOUS COPYING TASKS Since any copying task can produce meaningful results, the examiner should feel free to improvise tasks as he sees fit. He can learn to reproduce a number of useful figures and then draw them at bedside examinations or in interviews when his test material is not available. Hecaen and co-workers (1951) and Warrington (1970) give some excellent examples of how easily drawn material for copying, such as a cube, a Creek cross, and a house can contribute to the evaluation of visuographic disabilities (see Fig. 13-5). Bilaterally symmetrical models for copying such as the cross and the star in Figure 13-5, or the top left and bottom designs from the Stanford-Binet Scale (Fig. 14-2, p. 444) are particularly suited to the study of unilateral inattention. Another simple copying technique that is sensitive to visual inattention as well as 402 �TEST NO. PARTICIPANT NUMBER TESTER CODE REY OSTERRIETH COMPLEX FIGURE SCORER CODE PARTICIPANT NAME ©©©©©©©© ®©©©©®©l 10000000 ®@®©®®©i ®®@®®®®j ©0000000 OMAY I/'TN f£\ /^\ /^\ S^T\ S^T\ /^T\ /^\ ©©©©©©©© '*•», O J © © ® © © © © ! OJUL !©©©©©©© ®®®®®®© !©©©©©©© O AUG © (T "5 "'*•-..*•». OSEP •i' v OOCT OMOV IPDEC \ i®@®@|®@®@ ^ I" .v_' •^— • y- • \ 6'' \ ? /.. L 7 REMARKS ^ •- • —y b..':^ _,'' '. I"' i N. ^ « 5'' / ' s u \ / ^** ^"•v/~\ « 'V*^7s^>v [ '* .• (9 •fl.....„_':# x ]''''(*?) : "£ 1 f ^ . ' . •"' fc- ! "* N. . -— f .«. *« f i MEMORY COPY DELAYED IMMEDIATE Cross upper left corner, outside of rectangle !©©0®i ®@O®i i©@©@i Large rectangle ®©0©i ®©0®l ®©0@! l@©0©i !®®0©l @©0®! !®©O®! !®©0®l I®®®® !@©0@! i®©0©! |®©0®i |@©0®i ©©0© Diagonal cross Horizontal midline of 2 ®©0®l Vertical midline l®©0®! l@©0© Small rectangle, within 2 to the left Small segment above 6 ©©0© Four parallel lines within 2, upper left Triangle above 2 upper right Small vertical line within 2, below 9 @©0®i ®®0©l ®©0®l ©@0© Circle with three dots within 2 ®©0© ©©0© Five parallel lines with 2 crossing 3. lower right @©0© ®©0® ®®0© Vertical line within triangle 13 parallel to right vertical of 2 ®©0© ©©O© Horizontal line within 13, continuing 4 to right l®©0® ®®Q© Sides of triangle attached to 2 on right Diamond attached to 13 @©0© Cross attached to 5 below 2 TOTAL 1 TOTAL TOTAL 1. SCORING I ©@© Consider each of the eighteen units separately. Appraise accuracy of each unit and relative position within the whole of the design. For each unit count as follows: Absent or not recognizable Maximum \ placed properly 2 points 1 placed poorly Distorted or incomplete but recognizable 1 point ) placed properly 1 placed poorly |®©0®i ®©O® Square attached to 2, lower left Correct !®©O©| 1 point '/' point 0 point 36 points 1 . �10. 13) Paced Serial Addition Test: This is a measure of mental control, mental speed, computational and attentional abilities. The subject is required to mentally add a sequence of numbers in rapid succession. �PACED AUDITORY SERIAL ADDITION TEST (PASAT) (Gronwall and Sampson, 1974; Gronwall and Wrightson, 1974) This sensitive test simply requires that the patient add 60 pairs of randomized digits so that each is added to the digit i m m e d i a t e l y preceding it. For example, if the examiner reads the numbers "2-S-6-1-9," the subject's correct responses, beginning as soon as the examiner says "8," are "10-14-7-10." The digits are presented at four rates of speed, each differing by 0.4 seconds and ranging from one every 1.2 seconds to one every 2.4 seconds. Precise control over the rate at which digits are read requires a taped presentation. Gronwall begins the tape with a brief repetition task that is followed by a ten-digit practice series presented at the 2.4-second rate. Sixty-one digits are given at each rate. The performance can be evaluated in terms of the percentage of correct responses or the mean score (see Table 17-4; the data are rounded to the nearest whole number). Postconcussion patients consistently perform well below control group averages immediately after injury or return to consciousness. The overwhelming tendency is for their scores to return to normal w i t h i n 30 to 60 days. Based on an evaluation of how the PASAT performance was associated with performances on memory and attention tasks, Gronwall and Wrightson (1981) concluded that the PASAT is very sensitive to deficits in information processing ability. By using the PASAT performance as an indicator of the efficiency of information processing following concussion, the examiner can determine when a patient is able to return to a normal level of social and vocational activity without experiencing undue stress, or when a modified activity schedule would be best (Gronwall, 1977). Although this technique was developed for taped presentation in order to control the presentation rate, with practice the examiner should be able to deliver the numbers at a reasonably steady one or two second rate. The task can also be presented at Table 17-4 Average PASAT Percent Correct and Mean Scores Made by Control Croup at Four Presentation Rates Presentation rate (seconds) 1.2 1.6 2.0 2.4 Average percent correct 51 66 73 32 Mean score ( ± SD) 22 ± 5 32 ± 3 40 ± 7 46 ± 6 (Adapted from Cronwall and Wrightson, 1974; Gronwall, 197 A COMPENDIUM OF TESTS AND ASSESSMENT TECHNIQUES the subject's response rate (i.e., unpaced), in which case the examiner should record pauses of five seconds and longer. Although the paced delivery format identifies patients whose responses are slowed as well as those who have a tracking disability, the unpaced delivery is more likely to identify those patients whose defective performance is due to a tracking defect. �® ® ® ® © 0 ® © © © © © ® ® ® ®i@© Jo • WHOM; 4 7 10 9 13 II 1 3 12 14 11 8 i © © © © © © © 4 G 9 4 8 2 14 G 1 1C 17 10 i i 7 1 6 4 23 3 7 74 5 £ 25 G 11 2G 5 11 20 27 Z © 14 15 11 , ! 8 G 3 G 9 4 9 D 3 7 6 1 4 7 8 9 8 fi 14 9 9 ID 2 15 11 2D 4 13 30 7 31. 3 1 ; 1 © © © © © © © © 4 32 2 3 33 6 8 34 n 9 35 4 36 8 12 37. 9 17 38. 5 14 39 1 6 10 2 3 11 8 1 9 43 2 3 14 5 7 45 3 8 46 a © © © 12 . 17 G 15 48 4 10 '19 3 7 COMPLETED? ©YES ©N'l i© I® i® j® ;© I® © I© © J© 1 | 17 13 G M 1 15 3 A r 18 " i 20 2 22 G 24 2 7 9 7 3 i 10 13 ' : 5 23 © 9 I 25. 3 8 11 27 •1 12 28 2 —I 1 3 30 9 10 31. 8 17 11 32. 3 33 5 11 C> 9 8 il. 4 12 JH. 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The score used is the number of cards (out of 128) that a subject used in order to make 6 categorical sorts based on the examiners feedback. �WISCONSIN CARD SORTING TEST t /^ N —• 1 1 Rl'MARKS COLOR I.H l\'f) J ] f 0 ; ?'• f^T' 00 ••.-, -. /-;» ._ '"^. ,--><:. '.„. - s_. N ,'?' :"; ,^~", ". C: ( "^i '-•!.} , -., /'"N ^_^' s „ ,- "• t \i' SORTS: C, F, 10GGGGGJ 230©©© 2 © © G ©''3 24©©®© GG! © Gi 2 5 © © @ 0 ©0, /7s '"'^ • 2 6 0 0 G © ©Oi , 30©©@©G 4©©©©'©0| 5 ©©©©'© ©| 2 7 0 0 0 0 0.^1 VX- —' 23000®. 7©©©©GG| 7T0G00GG 3©G0@0®| 29©©0© 3 G 0 ^! 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A 60 second score achieved by the nonpreferred hand that exceeds the preferred hand's score by three or more points indicates a lesion contralateral to the preferred hand. A 30 second score for the preferred hand that exceeds the 30 second score of the nonpreferred hand by five or more points suggests that the lesion is ipsilateral to the preferred hand. Like many other useful neuropsychological instruments, the Purdue Pegboard Test varies greatly in the efficiency with which it identifies brain impairment. T. E. Goldberg and A. Smith (1976) report that, using their norms based on two trials for each condition, this test identified 80% (10% false positive, 10% false negative) of a large group of normal subjects and neurological patients correctly. Also using these norms, Berker and his colleagues (1982) found that in a group of 223 diagnostically mixed brain damaged persons, a larger number had motor than sensory deficits (using the Face-Hand Sensory Test, see p. 378), although both kinds of deficits are usually present with lateralized lesions. However, Heaton and his co-workers (1978) report that the proportion of correct differentiations between organic and various groups of psychiatric patients made by this test alone ranges from 16% to 46%. These are not very good odds on which to attempt a screening program. GROOVED PEGBOARD (KWe, 1963; Matthews and Klave, 1964) This test adds a dimension of complex coordination to the pegboard task. It consists of a small board containing a 5 X 5 set of slotted holes angled in different directions. Each peg has a ridge along one side requiring it to be rotated into position for correct insertion. It is part of the Wisconsin Neuropsychological Test Battery (Harley et al., 1980; Matthews and Kleve, 1964) and the Lafayette Clinic Repeatable Neuropsychological Test Battery (R. Lewis and Kupke, 1977) (see p. 566). Its complexity makes it a highly sensitive instrument for studying improvement in motor functions following stroke (Meier, 1974) and hemispheric components of motor performance (Haaland et al., 1977; Haaland and Delaney, 1981). Time to completion is scored. Data have been handled in a variety of ways. Matthews and Haaland (1979) give the mean time averaged for both hands in a small (n — 16) group of mostly middle-aged (55 ± 5) control subjects as 35 seconds. One group of 14-year-old boys and girls performed the task in 66.5 ± 13.3 seconds using their preferred hands and 70.1 ± 7.5 seconds with the nonpreferred hand (Knights and Moule, 1968). Another group of 14 year olds, all male, took longer and showed much greater variability, performing the task in 78 + 40.5 seconds with the preferred hand and in 81 ± 23.8 seconds with the nonpreferred hand (Trites, no date). R. Lewis and Kupke (1977) report that average scores for the preferred hand only were in the range of 71-79.5 seconds for epileptic patients under different drug conditions. 532 �p 1 of Grooved Peqooarcj -i- (label) / 6 /rt/ 0 / 1 / EXMfl CODE (OUUI--OOO4) (OOO5-O011) Part ici pant ID Partcipant Name Month (OO14-0015) Year (0016-0017) hour (0018-0019) Mi n Time started (001£-0013; Day Date <OO£0-OO£1) Interviewer ID (O0££-O0c:5) Supervisor ID (OO£6-OOc.'9) 1. For most of your daily tasks, do you prefer to use your rignt hand, your lefr hand, or Co you use either hand? 1 = right haviC £ = left hand 3 = either hand 8 = don't know S = refused (0030) �I P £ of r* wnen you were a ^ounfl £Qi.4.5, you prefer to use your iright hand, your left hand, or d i d you use either hand? IB 1 = right hand £ = left hand 3 = either nand J 8 = don' t know 9 = refused J 3. First Hand Tested J 1 = ri gnt nano c.1 = left hand 7 = not appiicaoie 8 = don* t know 9 = refusea Note: TEST THE RIGHT HP.ND FIRST, IF THERE IS NO i-i EXPLfilN IN THE SECTION Ii- TriE PREFERRED hftND IS NOT TESTED FIRST .Completion time / First hand I minutes seconds I <0033-O034) (OO3S-0036) 97 = not applicaDle 98 = aon 1 t know 93 = refused i tf No. of pegs dropped / t-iiTSt nand 97 = not applicaple 9d = don't know 99 = refused <0037-OO38; �iNf,r'T,'tv, -"A.-J": -^ ' •HJ*" v -••"•- • .„ » -.. '•*. ,." "W i; » • *" : 6. Conip 1 et i on t i m e 4 / isgcong minutes /_/_/ seconds • / _ / _/ 57 = not applicaolc 98 = aon' t know S'3 = refused 7. No. of pegs dropped / becond nana /_/_/ 97 = not applicable 98 = don' t know 99 = refused S. Comment /_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/_/._/_/_/_/_/_/_/_/ /I / _ / _ / _ / _ / _ / _ / ' _ / _ / _ ''_/._/_ / _ / _ DESCRIBE ftNY UNUSUHu FlNiJlNGS "i HMT COUL.D llMr'LUENCE THiri "I'Eb'T NON-DOM INftNT HftND TESTED FIRST, INTERFERING NDISt, DID NOT DIRECTIONS, ETC. ( E. 6. , �-•v i- 1-3 - . , . - . .,. : :v * . , • '. v• •.,--,, , •'•• . , , . . . , . - . . . . . - . . - . _•-.•. .-,-.. ...-,.•-. . . , . . , . . . . . . ...... ^ . 16) Handedness Laterality Rating: This score represents the subject's handedness index as assessed by the Edinburgh Handedness inventory. A scored 1 .00 represents a 'pure' right hander, while' a 0.00 is someone who reports only left hand use. �LOVELACE MEDICAL CENTER - VETERAN'S HEALTH STUDY ALBUQUERQUE, NM Please indicate your preference in the use of hands in the following activities by putting a check ( V ) in the appropriate column. Some of the activities require both hands. In these cases, the part of the task or object for which hand preference is wanted i< clearly indicated. Please try to answer all of the questions, and only leave a blank if you have no experience at all of the object or task. — Always Left Usually Left Either Hand Usually Right Always Right (2) (1) (0) (1) (2) 1. Writing 2. Drawing 3. Throwing 4. Scissors 5. Toothbrush 6. Knife (without fork) 7. Spoon 8. Top hand when holding the handle of a shovel. K. Striking a match r 10. Twisting off the lid of a jar This space for department use only TOTALS LQ= R-L X100 = 20 rticipant No. Technician Test Date Participant Name .Technician No. .Completion Debriefer _Test No. _ Form No. 10-051 (Rev. 5/85) Modified Edinburgh Handedness Inventory 1-Yes; 2-No; 7-Terminated; 9-Refused Scorer No. : �Reprinted Irom Journal of Occupational Medicine Volume 27, No. 3, March 1985 A Computer-Administered Neurobehavioral Evaluation System for Occupational and Environmental Epidemiology Rationale, Methodology, and Pilot Study Results Edward L. Baker, M.D., M.P.H.; Richard Letz, Ph.D.; and Anne Fidler, M.Sc. To facilitate the conduct of, epidemiologic studies of populations at risk for or suffering from central nervous system (CNS) dysfunction due to environmental agents, a computer-administered neurobehavioral evaluation system has been developed. The system includes a set of testing programs designed to run on a microcomputer and questionnaires to facilitate interpretation of results. Standard tasks evaluating memory, psychomotor function, verbal ability, visuospatial ability, and mood were selected and adapted for computer presentation following the recommendation of an expert committee of the World Health Organization and the National Institute (or Occupational Safety and Health. In two pilot surveys, test performance was found to be influenced by age, education level, and socioeconomic status in ways consistent with prior research findings. Performance on tests of short-term memory and reaction time was negatively correlated with intensity of organic solvent exposure among industrial painters. In view of the ease of administration and data handling, high subject acceptability, and sensitivity to the effects of known neurotoxic agents, computer-based assessment of CNS function holds promise for future epidemiologic research. iNeurobehavioral tests have been used widely to evaluate cognitive function following human exposure to From the Occupational Health Program, Harvard School of Public Health, 665 Huntington Ave., Boston, MA 02115 (Dr. Baker for further correspondence). This study was supported in part by Occupational and Environmental Health Center grant ES00002-21 from the National Institute of Environmental Health Sciences, the William F. Milton Fund of Harvard University, and a Mellon Foundation Faculty Development Award. 206 neurotoxic agents.' These studies have shown a variety of adverse effects on the central nervous system (CNS) that have been reviewed in detail elsewhere. 3 - 3 Although somewhat similar techniques were used in many of these studies, significant variability in testing procedures between studies unfortunately has made comparison of results difficult. Furthermore, the procedures used require extensive interviewer involvement, with attendant error due to variation in testing procedures. Such error impairs the ability of the study to detect subtle health effects. J Additionally, systematic error introduced by interviewer bias may further distort study results. An additional concern exists regarding the intelligibility of the results of past studies. Since a wide variety of tests have been used in past investigations, health professionals lacking formal training in psychology or a related discipline have great difficulty in interpreting study findings. Also, because neurobehavioral epidemiology is being used with increasing frequency to establish standards of occupational and environmental exposures to neurotoxic agents, intelligibility of test results is an important consideration for standard setting. Finally, the variability in test procedures among studies precludes the pooling of data on unexposed individuals in an attempt to explore the effects of extraneous factors (e.g., age, education level, and sex) on test performance. Clearly, our ability to use these tests to evaluate exposed populations is dependent on our understanding of the determinants of test performance in unexposed groups. In a recent review of neurobehavioral studies of populations exposed to organic solvents, Cherry and Waldron5 indicated that prospective evaluations of working populations hold particular promise for future epidemiologic Computerized Neurobehavioral Testing/Baker et al �work. We concur in this assessment of the need for prospective studies and feel that, in this context, tests with maximum rcproducibility are needed. For this and other reasons, we have adapted certain tests of neurobehavioral function to a computer-administered format. In choosing tests for inclusion in our set, we have reviewed the previous literature in which lest sets for use in epidemiologic investigations have been specified. An extensive set is that developed at the Finnish Institute of Occupational Health.'• More recently, an expert committee convened by the World Health Organization (WHO) and the National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) proposed a core set of neurobehavioral tests for use in occupational epidemiologic studies and a list of supplemental tests suitable for certain situations.-" This is the only core set developed by an international group with specific experience in epidemiologic study of occupational groups. Clearly, the process of specifying a test set is an evolving one that will be facilitated by further experience. For our current choice of tests to adapt for computer administration, we were guided significantly by the views of the WHO-NIOSH group, as well as by our prior experience." The tasks that we have chosen include ones adapted from clinical neuropsychology that have also been used widely in prior field studies of workplace neurotoxic agents. As a result, most of our tests are recognizable to practitioners in the field since they are adaptations of preexisting instruments. In selecting our set of tests, we were guided primarily by clinical and epidemiologic experiences rather than theoretical considerations from the field of cognitive psychology. We feel strongly that there is an important role for other sets of tests that derive directly from current psychological theory (e.g., Force et al") in evaluating populations exposed to environmental neurotoxic agents. Such tests will prove particularly useful in exploring mechanisms of neurotoxin action and will undoubtedly be found to be useful in combination with other techniques for evaluating CNS function. The testing system described herein is designed for use in epidemiologic field studies of human populations exposed to neurotoxic agents in the workplace or the general environment. Our approach offers techniques that can be administered on portable equipment by technicians with minimal training. The tests chosen evaluate a broad range of CNS functions, including psychomotor function, memory, visuospatial ability, verbal ability, and mood. We have not selected tests of sensory function, which should be included in most evaluations of populations exposed to workplace or environmental neurotoxic hazards. Further development of such tests is needed. We do not feel that the current set of tests should be considered as a fixed battery to be used in all situations. Rather, a more appropriate approach is one in which tests are selected from those noted for use in specific circumstances. Computer-administered behavioral testing techniques offer certain advantages and disadvantages that should be carefully considered prior to their use. The primary advantages of a computer-administered system include the reproducibility of testing conditions, ease of data handJournal of Occupational Medicine/Vol. 27, No. 3/March 1985 ling, ease of scoring, and immediate reporting of results to individuals participating in the testing session. Immediate feedback of test results, if properly performed, improves the level of motivation of persons being lested. Furthermore, ihc use of a computer alters the dynamics of the testing situation in a way that provides a nonthreatening challenge to the individual, which thereby encourages participation. Some disadvantages of computer-administered system are the cost and availability of equipment as well as the unusual quality of the interaction between the person being tested and the computer itself. Although many persons in the past were quite unfamiliar with the use of computers, this situation is rapidly changing with the proliferation of home computers, computerized banking machines, and video games. Therefore, interacting with a computer is not as unusual in developed countries today as it was a few years ago. Since the computer systems being considered for this application may also be used for other applications by scientific groups, including the analysis of data from surveys and word processing, the costs of obtaining a computer system for neurobehavioral testing can be justified for other reasons. Furthermore, with the advent of powerful, affordable systems, the versatility of the available hardware has made field testing using these units quite feasible. Although the use of computers does increase somewhat the complexity of the testing situation, some existing tests included in the WHO core test battery and supplementary tests 7 do require electronic equipment for their performance. Therefore, it appears that a place exists for the use of computer-administered neurobehavioral tests in the monitoring and study of populations exposed to neurotoxic agents. Such a battery has been field tested by our group and found useful in field studies of several population groups. Rationale for Test Selection Our automated neurobehavioral evaluation system currently includes 12 separate tasks (Table 1); others are under development. All tests listed have been successfully administered in field surveys of working populations. Five of the tests (Table) are modifications of tests within the seven-test WHO core battery.7 The two other tests in the WHO core battery do not lend themselves to computer administration. In addition, we have implemented programs for the verbal paired-associate learning and the continuous performance tests that were specified as suitable supplements to the WHO core set. The Sternberg memory-scanning test and the vocabulary test were adapted from existing tests, not listed by the WHO committee, to evaluate memory and verbal ability. The pattern recognition and pattern memory tests are similar to existing computer-administered screening tests. 10 Only one totally new test, the hand-eye coordination task, was developed for inclusion in the set. Further discussion of the rationale and process of test selection is provided in previous publications.a -"-' a Description of Individual Tests and Rationale for Their Selection Psychomotor Performance—7. Symbol-Digit Substitution Test—This task is a modification of the Digit-Symbol Sub207 �Computer-Administered Neurobehavioral Evaluation S y s t e m Test Function Psychomotor performance Speed/coding ability Dexterity Speed Attention/speed Memory Memory/attention Verbal memory (short-term and intermediate) Visual memory Visual memory Memory processing Verbal Verbal ability Mood Mood Visuospatial ability Cognitive ability Administration Time, min Symbol-digit't Hand-eye coordination! Simple reaction time'! Continuous performance!! 6 4 5 6 Digit span'! Paired-associate learning} (with delayed recall) Visual retention* Pattern memory! Memory scanning! 10 12 2 10 5 10 Vocabulary Mood scales*! 7 Pattern recognition! 5 * WHO core test ! Suitable for repeated measures design \ WHO supplemental test 40 r- £ 30 B 20 ^ b <= K 20 I? <° i I 'I^ 6L 1-1-1 360 400 440 480 520 MEAN CPT LATENCY 560 600 (msec) Fig. 1 — Distribution mean response latencies on continuous performance test of 68 unexposed bricklayers. stitution test from the Wechsler Adult Intelligence Scale. 15 A computerized version of the symbol-digit task has been found to be of value in automated screening of psychiatric patients. 10 In addition to being included in the WHO core set/ the Digit-Symbol test, which evaluates speed and coding ability, has been found useful in prior epidemiologic studies of individuals exposed to lead, carbon disulfide, and solvent mixtures.- In our adaptation, nine symbols and digits^ire paired at the top of the screen and the subject has to press the digit keys corresponding to a reordered test set of the nine symbols. The time required to complete each symbol-digit set and the number of digits incorrectly matched are recorded. Four sets of nine symbol-digit pairs are presented in succession. The pair- 208 4 8 12 JL 16 20 MEAN FATIGUE SCALE SCORE Fig. 2 — Distribution of scores of 68 unexposed bricklayers on fatigue scale from mood scale. ing of symbols with digits is varied between sets to avoid learning. 2. Hand-Eye Coordination Test—The individual is asked to use a joystick to trace over a large sine wave pattern on the video display terminal. A cursor moves horizontally at a constant rate, while the individual controls only the vertical motion of the cursor with the joystick. Deviations from a set line (mean absolute error and root mean square error) are recorded and constitute measures of coordination ability. This task evaluates dexterity, a function found to be disrupted in previous studies of various neurotoxic agents.2-n'11' 3. Simple Reaction Time—In this test, the individual is Computerized Neurobehavioral Testing/Baker et al �asked to press n button when seeing a large "0" on the screen. The inlcrstimulus interval is varied randomly between 2.5 and 7.5 s to reduce anticipation effects. Data are recorded as individual reaction times over the presentation of 60 stimuli and the response latencies are averaged over blocks of 12 trials. Reaction time testing has been a widely used technique for monitoring exposed workers.' r 4. Continuous Performance Test (CPT}—'\h\s test measures sustained visual attention by having the subject press a button upon seeing a large letter "S" when it is projected onto a video display terminal. 1 " A series of l e t t e r s , 20% of which are the letter "S," flash briefly (for about 50 ms) on the screen at a rate of one per second for five minutes. Recording and storage of individual response latencies allow for computation of mean reaction time, learning effects noted during (he early stage of the task, and variability in attention that occurs during the latter part of the test. Omission and commission errors are also recorded. Previous research has utilized this form of testing extensively in evaluating solvent"'' ir and lead neurotoxicity." A report of CRT results can be graphically displayed to the subject at the end of the entire testing session. Memory—7. Digit Span—This widely used clinical test is a part of the VVechsler Adult Intelligence Scale'"- and VVechsler Memory Scale.- 0 The individual must enter into the computer progressively longer series of digits following visual presentation at a rate of one per second by the computer. After incorrectly responding to two trials at a Span length, the task changes such that the individual must enter a new digit series in reverse order. Previous studies of solvent and lead toxicity have utilized this test as a measure of short-term memory and attention.-•'>-2' 2. Paired-Associated Learning Test (With Delayed Recall)— In a standard task- 0 of short-term verbal memory, word pairs are read from the visual display screen by the interviewer at a rate controlled by the computer. The acceptable response time is also computer controlled. The series of words is presented three times with varying internal order, and scores, consisting of the number of correct associations, are given for each trial. An additional trial containing the same words is given at the end of the testing session, following a delay of more than 30 minutes, as a test of memory encoding and intermediate recall. This is the only task within our set requiring direct interviewer participation. 3. Visual Retention Test—The Benton test of visual memory is administered in many standard neuropsychological batteries." We have developed a similar approach in which the machine presents the test figure(s) followed by four similar figures from which the individual must select the figure(s) previously seen. The computer records the number correct and the response times for correct and incorrect responses. 4. Pattern Memory Test—In this task, a pattern consisting of several geometric figures formed by small blocks is presented for a brief period. The pattern is then removed and replaced by three similar patterns, one of which is identical to the original stimulus. The task is repeated with different stimulus and choice patterns to a total of 15 trials. Journal of Occupational Medicine/Vol. 27, No. 3/March 1985 Task difficulty may be increased by increasing the degree of correspondence of the incorrect patterns to the correct one. The computer records number of correct responses and latency time for correct and incorrect responses. Since the pattern composition is varied randomly, this test of visual memory is suitable for repeated administration. A similar task has been described previously. 10 5. Memory-Scanning Test—The subject is shown a scries of digits and must indicate whether a digit presented subsequently comes from a previously presented set." Responses are scored as correct/incorrect and response latencies are recorded. The set size of digits to be presented can be varied from two to five and regression techniques used to assess total cognitive encoding and motor processing time, difference in mean response time for positive and negative trials, and memory-scanning time. The computer program used to administer the tests is modified from that used by Smith and Langolf.- J The test measures the actual processing time required to recall previously stored (i.e., learned) information and has been shown to be sensitive to chronic mercury exposure.-' Verbal Abilities—7. Vocabulary— In our modification of a vocabulary subtest from the Armed Forces Qualifying Test, 12 25 words are presented and the subject is asked to select, from a set of four words, the synonym for the presented word. This test is said to provide an index of stable CNS function. 11 In developing this test some new sets of words were created to increase task difficulty as discussed below under "Pilot Testing." Mood—7. Mood Scales—This presentation modifies a selfadministered questionnaire 2 - 1 in which subjects rate themselves with respect to their feelings during the previous seven days. This mood survey has been used successfully in the evaluation of the efficacy of psychotherapeutic drugs and in classifying individuals with various neurobehavioral disorders. 24 Our adaptation is limited to 25 items and yields a five-dimensional mood profile (tension, depression, anger, fatigue, and confusion) by combining ratings on individual items. Our prior studies of lead toxicity have shown that a mood survey is useful and sensitive in the evaluation of CNS effects of occupational lead exposure.19 Visuospatial Ability—7. Pattern Recognition Test— In this task, three patterns similar to those generated for the pattern memory task (described above) are presented on the screen at the same time. Two are identical. The task consists of identifying which of the three is different. Number of correct responses and individual response latencies are recorded. As with the pattern memory test, the method of generating the patterns is such that repeated trials can be performed. The test appears to evaluate the higher processes involved in the organization of visual material, i.e., visuospatial ability." A similar task has been described.1" Computer Configuration Hardware—The software used for test administration was developed using an IBM personal computer (PC). The speed and power of the 16-bit 8088 microprocessor allow millisecond accuracy while working in an interpreted language. A joystick as well as two push buttons provide input for cursor controls. Field testing in our offices and 209 �in pilot projects utilixed the IBM PC. More recent testing has utilized the COMPAQ Computer (COMPAQ Computer Corp., Houston), which is totally compatible; with IBM. spftwarg and hardware,. Vj.dc.O_ djsplay is performed through a built-in 9-in monitor. Use of this microcomputer permits testing with a portable, 28-lb test system. The programs run on some other IBM PC-compatible computers. Software—The software that administers these tests is written in IBM's Advanced BASIC. Input/output statements and functions standard in this implementation of the language allow the flexibility of an interpreted language with great speed of graphic presentation. Separate files are developed for each subject, containing some identification data and the test results. Each lest in the battery is individually administrate. Minimal training time is necessary for interviewers because they are given the option, through a screen menu, of choosing the tests and test order to be administered to each subject. A default Option can provide a fixed set of tests established by the investigator. Timing of response latencies is accomplished by a software clock. Timing resolution is about 0.5 ms. Standard communications software permits data transfer over telephone or dedicated communication lines to larger computers for analysis using standard statistical software packages. A summary of test results can be displayed on the screen or printed out immediately after testing. Mode of Presentation—After the procedures are briefly explained by a research technician, all additional instructions are read from the video screen. Instructions have been simplified to avoid complicated passages and ambiguous phrases. With the exception of the Paired-Associate Learning Task, little interaction occurs between the technician and the tested individual until the testing sequence is completed, unless assistance is needed in understanding the task. The computer is programmed to monitor inappropriate responses (e.g., holding down the joystick button too long or continuously failing to respond to appropriate stimuli) and to instruct the individual to modify his approach to the testing session. Practice trials are performed on certain tests to ensure that the tests are understood-.Testing procedures are described below under pilot studies. Pilot Testing Background—Development of our system has occurred incrementally as programs were written, field tested, and evaluated for subsequent use. The two pilot studies were performed at a stage when only a portion of the current test set (Table) had been developed. The purposes of these studies were (1) to evaluate the portability and subject acceptability of our computer-based system, (2) to determine training requirements of interviewers and to clarify their role during testing, (3) to develop a strategy for evaluation and control of extraneous factors that might alter test performance, and (4) to examine the distribution and determinants of test performance in a working population unexposed to neurotoxic agents in their jobs. Methods—Before coming to the test site, each person completed a detailed work-health questionnaire regarding prior health conditions, prior jobs and job-related chemical exposures, current and past habits (i.e., alcohol and 210 cigaretle consumption history), and current symptoms; the questionnaire was reviewed for accuracy and completeness by an interviewer. Immediately before test administration, a pretest questionnaire designed to evaluate transient conditions (e.g., physical injuries, alcohol or drug consumption, sleep deprivation, and emotional trauma) was also administered. Those persons found to be acceptable for neurobehavioral testing were then provided brief instructions by an interviewer and left alOnc to proceed with the test series. The interviewer remained nearby to monitor the session and to be available if questions or problems arose. At the completion of the tasks, the interviewer displayed the subject's results on the continuous performance task (CPT) on the video display terminal. A written report of test results was provided with appropriate explanations several weeks later by mail. Test Selection—Six tests were used from the system: the mood scales, CPT, hand-eye coordination, digit span, simple reaction time, and the vocabulary subtest from the Armed Forces Qualifying Test. The choice of tests was determined by an interest in evaluating mood, psychomotor ability, memory, and verbal ability and by the stage of development of our system. Statistical Analysis—Simple frequency distributions of each variable were derived and histograms for selected tests were constructed. Multiple regression analyses designed to evaluate the impact of selected predictor variables on test performance were executed using a computer software package (Statistical Analysis System, Gary, N.C.) run on an IBM mainframe computer. Unexposed Population Study Procedure—In April, 1982, a group of union bricklayers was evaluated as part of a multiphasic health evaluation that included, in addition to neurobehavioral evaluation, pulmonary function testing, chest roentgenography, and other clinical tests. We excluded data for persons with evidence of acute alcohol or drug consumption, poor English comprehension ability, or incomplete information, leaving data for 68 individuals for analysis. Results—The 68 bricklayers whose data were analyzed were typical of U.S. working males: they had a mean age of 47.8 years, with a mean of 11.6 years of schooling; their parents were of lower socioeconomic class using the scale of Hollingshead and Redlich 25 (class 4, out of five classes); they reported consumption of an average of 2.4 alcoholic drinks per day. The distributions of raw scores on the six tests were generally Gaussian (Figs. 1 and 2). Log transformation of the scores of the hand-eye coordination test (root mean squared deviation from pattern line) was required to yield an approximately Gaussian distribution. A ceiling effect was observed with the Armed Forces Qualifying Test vocabulary test such that 25% of those tested had either zero or one error of the 25 items. We have subsequently modified our vocabulary test to address this problem. Multiple regression analyses showed that performance on tests of psychomotor function (i.e., CPT, simple reaction time, and hand-eye coordination) consistently were negatively correlated with age, as anticipated from previous literature.' 011 Vocabulary test performance was pos- Computerized Neurobehavioral Testing/Baker et al �itively correlated with number of yenrs of schooling (p = 0.03)/which was also consistent with prior research. Memory test results correlated best with number of years of education (p = 0.09 for digit span, backward). Alcohol consumption history (average number of drinks per occasion) did not show a clear pattern of association with test performance in this group. Exposed Population Study Procedures—In April, 1982, we evaluated another group of construction trade workers: industrial painters and drywall tapers. The painters were exposed to a variety of organic solvents that previous reports" 1 have indicated may effect neurobehavioral function both transiently and persistently. In contrast, dry-wall tapers, although exposed to asbestos in the past, have not been exposed to organic solvents or other workplace neurotoxic agents. Following exclusions for reasons described above for the other pilot Study, 66 workers were available for analysis. In view of the small number of dry-wall tapers (N = 17), their data were combined with those of the painters and used in a multiple regression analysis. In this analysis, two exposure terms were used to estimate the intensity of solvent exposure: the number of hours worked with paints during the past year and whether the individual had worked with paints during the past month. Both indices were derived from union records. We also asked individuals to recall their work experience, and their reports correlated well with union records (/• = 0.75). Other terms in the multiple regression model were age, number of years of education, and parental socioeconomic status (as measured by the Hollingshead Index). In view of the high correlation between number of years worked as a painter and age, we did not include this term in the model to avoid poor parameter estimation due to colinearity. Significance levels (two-tailed p values) for each coefficient were calculated using the t statistic. Results—As observed in the bricklayers' pilot study, we noted associations between test performance and age and education level, as anticipated on the basis of previous reports'2: older individuals demonstrated significantly worse p e r f o r m a n c e on the continuous p e r f o r m a n c e t e s t (p = 0.005), hand-eye coordination test (p = 0.0003), and backward digit span (p = 0.02); those with better education performed better on the vocabulary test (p = 0.0001), forward digit span (p = 0.02), and the continuous performance test (p = 0.05); parental socioeconomic status showed modest correlations with test performance but of a magnitude, that was less striking than those noted for age and schooling. As seen with the pilot study of bricklayers, chronic alcohol use was not found to be significantly associated with te.st performance. Some associations were noted between the two measures of painting frequency and test performance. Recent heavy exposure to paints during the month prior to testing was associated with reduced forward digit span (p = 0.08), whereas the amount worked during the past year was correlated with lower performance on simple reaction time (p = 0.05). Discussion The computer-based neurobehavioral evaluation sysJournal of "0"ccupational~MeuTcme,'Vo]; 27, No. 3/March 1985 tem described herein offers several advantages over current conventional approaches, including a battery that we have recently described." Computer administration improves the rcproducibility of test conditions and facilitates data handling and scoring. Portable computers are now available that permit the use of these systems in field locations. A minimum level of training is required for technicians who operate the system. Validation studies are now under way to compare our computer-administered tasks with conventional methods of test administration, to evaluate the rcproducibility of the tests, and to assess the effect of alcohol consumption on test performance. Our pilot studies demonstrated a high degree of acceptability of this portable computer-based system among blue-collar workers. The experience of using the computer was found to provide a nonthreatening, positively motivating format for evaluating neurobehavioral function. Minimal interviewer involvement was found to be necessary. Statistical analyses showed that test performance was correlated with age, education, and parental socioeconomic status in a fashion consistent with prior research findings. Exposure to solvents among industrial painters was associated with performance decrements on certain tests. Despite the promise of this system, we are concerned about its potential misuse. The ease of test administration using the computer system could lead to widespread use by individuals unqualified in interpretation of test results. An even more significant concern, recently discussed in an editorial in Science,™ is that the system will be used inappropriately to make decisions concerning employment status. Since cultural and demographic factors influence performance on tests such as ours, using these tests in an employment decision could discriminate against certain groups. For these reasons, we feel that the system should be limited to the use of trained medical professionals for application in a comprehensive program designed to prevent or treat disease or health impairment. Our primary goal has been to provide tools for screening populations at risk for CNS dysfunction resulting from overexposure to neurotoxins in the workplace or the general environment. Clearly, other applications exist for the use of this system beyond our intended application, particularly in clinical medicine as a tool for evaluating the efficacy of treatment regimens and as a diagnostic aid. We feel that the development of computer-based systems such as ours will extend and enhance the capabilities of clinical neuropsychologists, as recently discussed," and will provide an important tool for epidemiologists evaluating the effects of environmental neurotoxic agents. Acknowledgment ). Preston Harley, Ph.D., Benjamin J. Murawski, Ph.D., Roberta F. White, Ph.D., Marcia Lyndon, Candace Pidcock, Diane Planlamura, and Stuart Shalat assisted in the development of this system. Anne Ahern prepared the manuscript. References 1. Johnson BL, Anger WK: Behavioral toxicology, in Rom WR (Ed.): Environmental and Occupational Medicine. Boston: Little Brown & Co., 1983. 2. Anger WK, Johnson BL: Chemicals affecting behavior, in O'Donaghue JL ( E d . ) : Neurotoxicity of Industrial and Commercial Chemicals. Boca Raton, Fla.: CRC Press Inc., 1985. 211 �3. Feldman KG, Kicks Nl, Baker LI: Neuropsychologic.il e f f e c t s of industrial toxins: A review. Am I Ind Mud 1:211-228, 1'JOO. •4. Monson RR: Occupalion.il Epidemiology. Boca Raton, Fla.: CRC Press Inc., 1900. 5. Cherry N, Waldron HA (Eds.): The Neuropsychologit.il E f f e c t s of Solvent Exposure. Havant, Hampshire, United Kingdom: The Colt Foundation, 1903. 6. H.inninen II, Lindstrom K: Behavioral Test Battery (or Toxic Psychological Studies. Helsinki: I n s t i t u t e of Occupational Health, 1979. 7. Prevention of ts'eurotoxic Illness in Working Populations. Geneva: World Health Oiganization, in press. 8. Baker EL, Feldrnan RC, White KF, el al: Monitoring neuroloxins in industry: Development of a neurobehavioral test battery. / Occup Mcd 25:125-130, 1983. 9. 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TORLONI Professor of Surgical Pathology, Columbia University, College of Physicians and Surgeons, New York, USA Medical Officer, Cancer, World Health Organization, Geneva and pathologists in fourteen countries TUFTS UNIVERSITY HEALTH SCIENCES LIBRARY 145 HARRISON AVENUE BOSTON, MA 02111 WORLD HEALTH ORGANIZATION GENEVA 1969 �LIST OF COLLABORATORS WHO International Reference Centre for the Histologtcal Definition and Classification of Soft Tissue Tumours (established 1958) Head of Centre:* Dr F. M. ENZINOER, Chief, Soft Tissue Branch, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D.C., USA Collaborating Centres Professor B. J. P. BECKER, Head, Department of Pathology and Microbiology, University of the Witwatersrand Medical School, Johannesburg, South Africa Dr J. CAMPOS, R. de C., Professor of Pathology, Faculty of Medicine of San Fernando, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Peru Professor E. ISHIKAWA, Department of Pathology, The Jikei-Kai University School of Medicine, Atago-cho, Shiba, Minato-ku, Tokyo, Japan Dr R. LATTES, Columbia University, College of Physicians and Surgeons, New York, USA Professor C. SIRTORI, National Institute for the Study and Treatment of Tumors, Division of Anatomy and Pathological Histology, Milan, Italy Reviewers Professor W. W. BONGELER, University Institute of Pathology, Munich, Federal Republic of Germany Professor F. CABANNE, Department of Pathological Anatomy, Ecole Nationale de M6decine, Dijon, France Professor D. F. CAPELL, Pathology Department, The Western Infirmary, University of Glasgow, Scotland Professor G. M, EDINGTON, Pathology Department, University College Hospital, Ibadan, Nigeria Professor K. FARKAS, Director, National Institute of Rheumatism and Medical Hydrology, Budapest, Hungary Dr G. A. FUERTES, Director, National Registry of Pathology, Mexico D.F., Mexico Professor J. MICHALANY, Department of Pathology, Escola Paulista de Medicina, Sao Paulo, Brazil Professor E. E. PANTANGCO, Department of Pathology, University of Santo Tomas, Manila, Philippines Dr D. W. PENNER, The Winnipeg General Hospital, Department of Pathology, Winnipeg, Manitoba, Canada Dr J. D. RHD, Pathology Department, Public Hospital, Wellington, New Zealand • From December 19S8 onto Jane 1960 the Had of die Centre w«j Dr D. J. Window. �PREFACE Among the prerequisites for comparative studies of cancer are international agreement on histological criteria for the classification of cancer types and a standardized nomenclature. At present, pathologists use the same histological description for tumours of different primary sites, while conversely different terms are applied to the same pathological entity. An internationally agreed classification of tumours, acceptable alike to physicians, surgeons, radiologists, pathologists and statisticians, would enable cancer workers in all parts of the world to compare their findings and would facilitate collaboration among them. In a report published in 1952,1 a subcommittee of the WHO Expert Committee on Health Statistics discussed the general principles that should govern the statistical classification of tumours and agreed that, to ensure the necessary flexibility and ease in coding, three separate classifications were needed according to (1) anatomical site, (2) histological type, and (3) degree of malignancy. A classification according to anatomical site is available in the International Classification of Diseases, the foundations of which were laid as long ago as 1853 when the first international statistical congress was held in Brussels. Responsibility for the decennial revision of the international lists of causes of disease and death was taken over in 1924 by the Health Organisation of the League of Nations and since 1947 has passed to the World Health Organization. The 1965 revision - contains a much more detailed classification of neoplasms by anatomical site than its predecessors. The question of establishing a universally accepted classification by histological type has received much attention during the last 20 years and a particularly valuable Atlas of Tumor Pathology—already numbering more than 30 volumes—is being published in the USA by the Armed Forces Institute of Pathology under the auspices of the National Research Council. An Illustrated Tumour Nomenclature in English, French, German, Latin, Russian and Spanish has also been published by the International Union Against Cancer (U1CC). » WU Hltk Of». ttcbi. Hep. Sa^ 1932. No. 33, p. 45. •World Health Organization (1967) Manual of rV International Statistical Classification of Dlteaui, lifrrtti o»d Cauut of Death, 1965 revfcion, Geneva. �10 INTERNATIONAL HISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS The World Health Organization was brought into the picture in 1956 when the WHO Executive Board passed a resolution * requesting the Director-General to explore the possibility that WHO might organize centres in several places in the world and arrange for the collection of human tissues and their histological classification. The main purpose of such.centres would be to develop histological definitions of cancer types and to facilitate the wide adoption of a uniform nomenclature. This resolution was endorsed by the Tenth World Health Assembly in May 1957* and the following month a Study Group on Histological Classification of Cancer Types met in Oslo to advise WHO on its implementation. The Group recommended criteria for selecting tumour sites for study and suggested a procedure for the drafting of histological classifications and their rigorous testing. Briefly, the procedure is as follows : ries, salivary glands, thyroid, skin, male urogenital tract, jaw, uterus, stomach and oesophagus, and intestines, as well as oral precancerous conditions and the leukaemias and lymphomas. This work involves at present 160 pathologists from 42 countries. It is planned to designate another 5 centres for tumours of the liver, eye, central nervous system, upper respiratory tract and endocrine glands. The International Reference Centres for Lung, Breast, Soft Tissues and Oropharyngeal Tumours have already completed their work, and the centres dealing with tumours of bones, salivary glands and jaws are exacted to have their classifications ready in the near future. The World Health Organization is deeply indebted to the many pathologists who have collaborated and are collaborating in this large undertaking, especially to the heads of the international reference centres and the collaborating laboratories. Grateful acknowledgement is also made to the many other international and national organizations whose pioneer work in the field of histological classification of tumours has greatly facilitated the task undertaken by WHO. Finally, WHO wishes to record its appreciation of the co-operation of the International Council of Societies of Pathology (1CSP), which has undertaken to distribute copies of the classifications, with corresponding sets of microscope slides, to national societies of pathology all over the world. L For each tumour site, a tentative histopathological typing and classification is drawn up by a group of experts, consisting of up to ten pathotogists working in the field in question. 2. An international reference centre and a number of collaborating laboratories are then designated by WHO to evaluate the proposed classification. This is done by exchanging histological preparations in the form of microscope slides and paraffin blocks, accompanied by clinical histories and the histological typing in accordance with the proposed classification. Subsequently, one or more technical meetings are called by WHO to facilitate an exchange of opinions. If necessary, the classification is then amended to take account of criticisms. 3. The international reference centre then prepares sets of microscope slides covering all the proposed histological types and sends these with the 'evised classification to not more than ten independent pathologists for 'heir comments and suggestions. 4. When replies have been received from all these reviewers, the classiication is again revised in accordance with their comments. The inter\ational reference centre then prepares 100 sets of microscope slides of the 'orious histological types and also drafts a text explaining the basis of he classification. In addition, photomicrographs are taken of the appronote fields for the preparation of 35-mm transparencies and colour lates. Since 1958, WHO has established 16 international reference centres tvering tumours of the lung, breast, soft tissues, oropharynx, bone, ova' Off, Kec. WW BM> Orr, 19*, tt, 14 (Rctoiotion EB 17.R.40). •Off. See. WUBhh Org., 1957, 79, 467 (Rotolution WHO 10.18). * * The WHO International Reference Centre for the Histological Definition and Classification of Soft Tissue Tumours was established in 1958 at the Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC. At a meeting in Geneva in 1959 attended by Dr B. J. P. Becker, Johannesburg ; Dr J. Campos R. de C., Lima ; Dr J. Clemmesen, Copenhagen; Dr R. Lattes, New York; Dr N. O. E. Ringertz, Stockholm; Dr C. Sirtori, Milan ; Dr A. J. Stmkov, Moscow ; and Dr D. J. Winslow, Washington, DC., a tentative classification of soft tissue tumours was drafted. This was then evaluated by the International Reference Centre and its Collaborating Centres, a list of which will be found on p. 5. Subsequently, the International Reference Centre began to distribute material (clinical information and unstained slides) from selected cases of soft tissue tumours and related conditions to the five Collaborating Centres for histological typing according to the tentative classification. The histological and clinical material on soft tissue tumours available from the files of the Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC., was ,. I * 11 Hi, mi, UJ ILL, ITT �12 INTERNATIONAL HISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS extremdy valuable in this work. A total of 520 tumour cases have been studied by the International Reference Centre and its Collaborating Centres. All the histological preparations from these cases were reviewed at meetings held in 1962 and 1965 and attended by the heads of the centres. At a final meeting in 1966, the tentative classification was adopted. This classification was then reviewed by ten pathologists who had been designated by WHO (see p. 5). In the light of the criticisms and suggestions received, the Head of the International Reference Centre, assisted by Dr R. Lattes and Dr H. Torloni, prepared the final classification, together with explanatory notes and colour photomicrographs. The latter are reproduced as colour plates in the book and are also available as a collection of transparencies intended especially for teaching purposes. In view of the large variety of soft tissue tumours and tumour-like lesions it was decided to group them in the following broad categories : fibrous tissue, adipose tissue, muscle tissue, blood vessels, lymph vessels, synovial tissue, mesothelial tissue, peripheral nerves, sympathetic ganglia, paraganglionic structures, pluripotential mesenchyme, embryonic structures, extragonadal germ cell origin, and disputed or uncertain histogenesis. An additional category comprising non-neoplastic and questionable neoplastic lesions of soft tissue has been included because of the resemblance of these lesions to true neoplasms. It will, of course, be appreciated that the classification reflects the present state of knowledge and modifications are almost certain to he needed as experience accumulates. Furthermore, it necessarily represents a majority view, from which some pathologists may wish to dissent. It is nevertheless hoped that, in the interests of international co-operation, all pathologists will try to use the classification as put forward. Criticisms and suggestions for its improvement will be welcomed. The World Health Organization is greatly indebted to Dr F. M. Enzinger, Head of the International Reference Centre, for his constant support and collaboration, and wishes also to thank the Director of the Armed Forces Institute of Pathology for making available the facilities needed for the work of the Centre. The assistance given by Dr R. Lattes is also gratefully acknowledged. GENERAL GUIDE TO THE TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS Although knowledge of soft tissue tumours has increased greatly in recent years, there is still much confusion concerning their incidence and behaviour and the best mode of therapy. This confusion is due not only to the wide morphological range and the relative rarity of soft tissue tumours but also to the lack of a standardized and widely accepted nomenclature and classification. Terminology For the purposes of this classification " soft tissues " are defined as including all non-epithelial extraskeletal tissues of the body with the exception of the reticuloendothelial system, the glia, and the supporting tissues of specific organs and viscera. The neuroectodermal tissues of the peripheral and autonomic nervous system are also included because the tumours of this group pose similar problems in diagnosis and treatment. The terms " tumour" and " neoplasm" are used here to indicate " an abnormal mass of tissue, the growth of which exceeds and is uncoordinated with that of normal tissue and persists in the same excessive manner after cessation of the stimuli which evoked the change ** (R. A. Willis). A cellular proliferation the neoplastic nature of which is in doubt is designated as a " growth ", " process ", or " lesion ". A decision as to the neoplaslic or non-neoplastic nature of a given soft tissue growth is often exceedingly difficult, if not impossible. The terms " malignant " and " sarcoma " are used throughout this classification to denote that the tumour is capable of metastasis. These terms, however, give little information as to the likelihood and speed of metastasis. Some malignant soft tissue tumours, such as the myxoid liposarcoma, metastasi/e only rarely and at a late stage of the disease, while others, . such as the alveolar rhabdomyosarcoma, produce melastases—blood-borne and via the lymph stream—in virtually all cases and without much delay. These notable differences in the clinical course exist not only between neoplasms of different histogenetic type but also between morphologically different subvarieties of certain soft tissue tumours. Liposarcoma, for instance, shows such a wide range in its pattern and behaviour that the term liposarcoma alone without reference to its histological subtype is quite meaningless for prognosis and adequate therapy. 13 �14 HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS INTERNATIONAL HISTOLOOlCAL CLASSIFICATION OF TUMOURS The terms " well differentiated " and " poorly differentiated " are used to indicate the relative maturity of the tumour cells as judged by their more or less pronounced resemblance to the cells of normal adult tissue. In most instances the degree of differentiation is a reliable index of the future clinical behaviour. But sometimes differentiation is misleading. Certain leiomyosarcomas, for example, may metastasize widely despite their relatively high degree of differentiation. Fibrosarcomas, on the other hand, when occurring in infants and small children, tend to pursue a less aggressive clinical course than one would expect from their immature histological appearance. Moreover, in evaluating the prognostic significance of the degree of differentiation it must be remembered that some soft tissue tumours display a fairly wide range in their morphological picture making it mandatory to examine several sections taken from various portions of the tumour whenever possible. Principles of classification In the preparation of this classification the attempt has been made to list all recorded and generally recognized primary neoplasms of soft tissues regardless of their relative incidence. Hamartomas and certain lesions of questionable neoplastic origin are included because of their importance for differential diagnosis and the difficulty of establishing clear boundaries between these lesions and true neoplasms. Malformations as well as granulomatous, reparative and inflammatory lesions are excluded. To facilitate histological identification of each entity, brief definitions and illustrations are appended. The classification is based on the type of tissue of which the tumour is composed, whenever this can be determined. Accordingly, tumours and tumour-like lesions of the following tissues are distinguished : fibrous tissue, adipose tissue, muscle tissue, blood vessels, lymph vessels, synovial tissue, mesothelial tissue, peripheral nerves, sympathetic ganglia, paraganglionic structures, pluripotential mesenchyme, and embryonic structures. Three additional categories comprise tumours of possible extragonadal germ cell origin, tumours of disputed or uncertain histogenesis, and lesions of oon-neoplastic or questionably neoplastic type of interest because of their resemblance to true neoplasms. Most of these broad categories are subdivided into a benign and a •naiignant group. This subdivision is not meant to imply that malignant soft tissue tumours tend to originate from their benign counterparts. In act, malignant transformation of soft tissue tumours is an exceedingly are event, with the exception perhaps of the occasional transformation of leurofibromas into malignant Schwannomas. Subtypes are given where thdy are believed to be of value in predicting he clinical behaviour. A combination of histogenetic and descriptive terms • I I I I I • • 15 (e.g., pleomorphic liposarcoma) is used to designate these tumours. Eponyms and synonyms are employed only if they have been widely used in the literature or if their use is considered to be important for an understanding of the disease: in such cases, the preferred term is given first, followed by the synonym in square brackets. In some instances, outdated or imprecise names have been changed if the premises for their original designation are no longer acceptable; thus, M granular cell myoblastoma " has been changed to " granular cell tumour " because the muscle origin of this tumour has been disputed by most investigators. In addition to the tumours of known histogenesis, there are tumours of typical morphology that fail to give any clue as to their tissue type (categories XIV and XV). Classification of these tumours has been tentatively based upon some other characteristics, such as the size, the shape and the staining characteristics of the tumour cells and their arrangement and pattern (e.g., alveolar soft part sarcoma). Finally, there are soft tissue tumours of unusual or bizarre morphology that will not fit readily into any of the suggested tumour categories and for the time being will have to be designated as " tumour type unclassified ". Perhaps 10-15% of malignant soft tissue tumours and a smaller number of benign tumours fall into this category. Terms such as spindle-cell sarcoma or round-cell sarcoma should be avoided in classifying tumours of unknown type, because such terms are meaningless for the correlation of morphology with clinical behaviour. Difficulties in typing soft tissue tumonrs Classification of soft tissue tumours on a histogenetic basis is not always easily accomplished. It is simple with benign soft tissue tumours because the cytological characteristics and the specific products of the tumour cells closely resemble those of normal tissue. Thus, lipornas or leiomyomas composed of only slightly modified fat or smooth muscle cells usually pose no particular problem. Classification of malignant soft tissue tumours, however, is often difficult. The cells of malignant tumours frequently differ in appearance and function from those of the prototype tissue and sometimes are recognizable only by their superficial resemblance to some phases of normal embryonic tissue development. Most soft tissue tumours consist of a tissue type that is normally present at their anatomic site of origin, but this is not invariably the case. Some soft tissue tumours, particularly malignant ones, produce tissue types apparently foreign to the part of the body from which they arise. Rhabdomyosarcomas, for example, occur in the bile duct region and the vagina, i.e., in areas where striated muscle tissue is normally not formed. Synovial sarcomas develop occasionally in the abdominal wall far removed from any normal synovial structure. Most likely these tumours arise from • • • I I t • • �16 INTERNATIONAL HKTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS persisting or newly formed foci of multipotential mesenchyme or from some incompletely differentiated kinds of tissue. Caution in the interpretation of the tissue type must be exercised if the cells are associated with collagen production. Various types of tumour cells, such as synovioblasts, mesothelial cells, Schwann cells and histiocytes. are capable of producing collagen fibres and the mere association of cells and collagen does not necessarily indicate that the cells are fibroWasts. Likewise, the presence of lipid in tumour cells or tissue is a fairly common occurrence, yet the finding of this feature alone does not warrant the diagnosis of lipoma or liposarcoma. In fact, lipid in tumours is frequently the result of altered cellular metabolism associated with early tissue degeneration. treatment of the sections prior to staining with diastase or hyaluronidase assists in arriving at a diagnosis. The former procedure, combined with the periodic acid Schiff (PAS) reaction, helps to separate glycogen from other PAS-positive material; treatment with hyaluronidase combined with various mucin stains allows distinction of the acid mucopolysaccharides produced by Hposarcomas (and other soft tissue tumours) from the sulfated mucopolysaccharides elaborated by chondroid neoplasms. Other histochemical and enzymatic techniques, many still in their experimental stage, may also be useful in the localization of specific structural elements. Methods that may be helpful in the study of soft tissue tumours also include phase contrast and electron microscopy, small-angle X-ray diffraction, fluorescent antibody techniques, and microangiography. Tissue culture in vitro often allows recognition of the prototype cells, even if the parent tumour is poorly differentiated. This method is of practical value in differential diagnosis of neuroblastoma and Ewing's sarcoma. Chemical analysis of tumour tissue or of isolated cellular elements may also yield information regarding the products of the tumour cells or their function and so may lead to a more precise histogenetic classification. In addition to histological study, detailed inspection of the gross specimen and information as to the operative findings, particularly the relationship of the tumour to skin, fascia, tendon sheath, bone or joint, are essential to diagnosis. Sometimes, however, too much reliance upon the gross inspection may be misleading; such features as encapsulation, poor circumscription, and infiltration may be deceptive as to the true growth potential of the tumour and may invite inadequate or excessive therapy. Shelling out or enuclcation of apparently well circumscribed or encapsulated malignant soft tissue tumours should be discouraged. Such procedures are bound to lead to recurrence and complications, since often satellite nodules or groups of viable tumour cells are situated about the main tumour mass or in the capsular tissue. Evidence of infiltrative growth may also be an unreliable guide to the clinical behaviour. Nodular fasciitis, proliferative myositis and other innocuous lesions insidiously infiltrate neighbouring tissues in a sarcoma-like manner and yet these lesions are perfectly benign and are treated effectively by simple excision. In most cases, therefore, it is best to plan definitive therapy only after the diagnosis has been established by open biopsy. The delay in treatment caused by the biopsy procedure is insignificant compared with the therapeutic hazards of an erroneous diagnosis. Accurate diagnosis requires adequate material representative of the main characteristics of the tumour. Such material can be obtained by incisional or excisional biopsy, and occasionally by needle biopsy. In most instances, particularly if major surgery depends upon an accurate diagnosis, examination by open surgical biopsy is to be preferred. Biopsy should be sufficiently deep, and should include viable tumour tissue as well as portions of the surrounding tumour bed. Incisional biopsy has been condemned by some because of the supposed but unproven danger of promoting the spread of malignant cells ; if surgical trauma is kept to a minimum, the merits of open incisional biopsy certainly outweigh its risks. Frozen-section diagnosis is useful in those rare cases in which immediate therapeutic action is required. This method as applied to soft tissue tumours requires judgement and experience in order to avoid serious errors and, in our opinion, should be used only by specially qualified pathologists. Likewise, needle or aspiration biopsy of soft tissue may be useful in the hands of a competent pathologist but it seems doubtful whether it can effectively replace open biopsy as a routine procedure. Obviously those tumours that are already difficult to diagnose with adequate material are more liable to be misinterpreted if only a minute and possibly non-representative portion of the lesion can be examined. Exfoliative cytology has its special and established place in the diagnosis of mesotheliomas. Paraffin sections of adequately fixed material stained with haematoxylin and eosin will usually suffice for diagnosis, but selective staining procedures may be necessary in the evaluation of occasional problem cases. In studying soft tissue tumours, such staining procedures are used for myofibrils, lipid, glycogen. melanin, mucin, acid and sulfated mucopolysaccharides, retfculum. elastic fibres, iron, and others. At times, 17 Correlation between histological and other findings Accurate classification of soft tissue tumours requires close correlation between clinical features and histology. The information provided by the clinical history, physical examination, radiography and laboratory studies �18 INTERNATIONAL HISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS is important and sometimes indispensable for a correct diagnosis. Knowledge of the age and the sex of the patient and the localization of the tumour may be significant. For reasons that are still poorly understood, virtually every well-defined soft tissue tumour has a predilection for certain age periods and anatomic sites; moreover, some soft tissue tumours occur more frequently in men, others in women. These interrelationships between tumour type and certain clinical features are well illustrated by the predominance of embryonal rhabdomyosarcoma in children, the predilection of juvenile aponeurotic fibroma for the palmar region of the hand, and the almost exclusive occurrence of juvenile angiofibroma in male patients. The clinical behaviour of some tumours varies according to the anatomic site. Thus, fibromatosis is more likely to recur and behave in an aggressive manner when it is situated in the muscles of the shoulder or neck region than when located at other sites. Environmental and genetic factors, revealed by careful history-taking, may also contribute to the understanding of the disease. The specific role of these factors is evident from the occurrence of mesothelioma following exposure to asbestos dust, the occasional development of sarcomas secondary to radiotherapy or prolonged lymph stasis, the familial incidence of neurofibromatosis, and the association of mesenteric fibromatosis and familial intestinal polyposis in Gardner's syndrome. Vital information may be obtained from certain laboratory studies. Thus, the demonstration of catecholamine derivatives in the urine may suggest the presence of phaeochromocytoma or, as more recently shown, the presence of neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, or ganglioneuroma. Obviously, the fact that histology is to date the most reliable guide for making an accurate diagnosis and for predicting the clinical behaviour does not preclude the need for clinical information. Only integration of all morphological and clinical data, achieved by close co-operation between clinician and pathologist, assures the ultimate goal of reaching a correct diagnosis and providing adequate therapy for the patient. HISTOLOGTCAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS I. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF FIBROUS TISSUE A. FlBROMAS 1. 2. 3. 4. Fibroma durum Fibroma molle [fibrolipoma] Dermatofibroma [histiocytoma, sclerosing haemangioma] Elastofibroma (dorsi) B. FIBROMATOSIS 1. Cicatricial fibromatosis 2. Keloid 3. Nodular fasciitis [pseudosarcomatous fibromatosis] 4. Irradiation fibromatosis 5. Penile fibromatosis [Peyronie's disease] 6. Fibromatosis colli 7. Palmar fibromatosis 8. Juvenile aponeurotic fibroma [calcifying fibroma] 9. Plantar fibromatosis 10. Nasopharyngeal fibroma [juvenile angiofibroma] 11. Abdominal fibromatosis [abdominal desmoid] 12. Fibromatosis or aggressive fibromatosis [extra-abdominal desmoid] 13. Congenital generalized fibromatosis C. DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS D. FlBROSARCOMA n. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF ADIPOSE TISSUE A. BENIGN 1. Lipoma (including fibrolipoma, angiolipoma, etc) 2. Intramuscular lipoma [infiltrating lipoma] �20 INTERNATIONAL HISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS 3. 4. 5. 6. 7. Hibernoma Angiomyolipoma (of renal origin) Myelolipoma Lipoblastomatosis [foetal lipoma] Diffuse lipomatosis B. MALIGNANT 1. Liposarcoma a. predominantly well-differentiated b. predominantly myxoid [embryonal] c. predominantly round-cell d. predominantly pleomorphic (poorly differentiated) e. mixed type (combining features of a, b, c, or d) HI TUMOURS OF MUSCLE TISSUE A. SMOOTH MUSCLE 1. Benign a. Leiomyoma b. Angiomyoma [vascular leiomyoma] c. Epithelioid leiomyoma [bizarre leiomyoma, leiomyoblastoma] 2. Malignant a. Leiomyosarcoma HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS IV. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF BLOOD VESSELS A. BENIGN 1. Haemangioma a. Benign haemangjoendothelioma b. Capillary haemangioma [juvenile haemangioma] c. Cavernous haemangioma d. Venous haemangioma e. Racemose [cirsoid] haemangioma (arterial, venous, arteriovenous) 2. Intramuscular haemangioma (capillary, cavernous or arteriovenous) 3. Systemic haemangiomatosis 4. Haemangiomatosis with or without congenital arteriovenous fistula 5. Benign haemangiopericytoma 6. Glomus tumour [glomangioma] 7. Angiomyoma [vascular leiomyoma] 8. " Haemangioma" of granulation-tissue type [granuloma pyogenicum] B. MALIGNANT 1. Malignant haemangioendothelioma [angiosarcoma] 2. Malignant haemangiopericytoma V. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF LYMPH VESSELS B. STRIATED MUSCLE 1. Benign a. Rhabdomyoma 2. Malignant A. BENIGN : a. Rhabdomyosarcoma (1) predominantly embryonal (2) predominantly alveolar (3) predominantly pleomorphic (4) mixed (combining the features of (1). (2). or (3)) 21 1. Lymphangioma a. capillary b. cavernous c. cystic [hygroma] 2. Lymphangiomyoma 3. Systemic lymphangiomatosis �22 B. MALIGNANT 1. Malignant lymphangloendothelioma [lymphangiosarcoma] 23 H1STOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS INTERNATIONAL HISTOLClGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS B. MALIGNANT 1. Malignant Schwannoma [neurogenic sarcoma, sarcoma] 2. Peripheral tumours of primitive neuroectodenn neurofibro- VL TUMOURS OF SYNOVLAL TISSUES A. MALIGNANT 1. Synovial sarcoma [malignant synovioma] a. predominantly biphasic (spindle-cell and epithelioid patterns) b. predominantly monophasic (spindle-cell or epithelioid pattern) IX. TUMOURS OF SYMPATHETIC GANGLIA A. BENIGN 1. Ganglioneuroma B. MALIGNANT 1. Neuroblastoma [sympathicoblastoma, symphathicogonioma] 2. Ganglioneuroblastoma B. BENIGN 1. Benign synovioma VIL TUMOURS OF MESOTHELIAL TISSUE A. BENIGN MESOTHEUOMA 1. predominantly epithelioid 2. predominantly fibrous (spindle-cell) 3. biphasic B. MALIGNANT MESOTHELIOMA 1. predominantly epithelioid 2. predominantly fibrous (spindle-cell) X. TUMOURS OF PARAGANGLIONIC STRUCTURES A. PHAEOCHROMOCYTOMA 1. Benign 2. Malignant B. CHEMODECTOMA [non-chromaffin paraganglioma] 1. Benign 2. Malignant C. PARAGANGLIOMA, UNCLASSIFIED 3. biphasic VTJL TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF PERIPHERAL NERVES XI. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF PLURIPOTENTIAL MESENCHYME A. BENIGN A. BENIGN i 1. Traumatic neuroma [amputation neuroma] 2. Neurofibroma 3. Neurilemoma [Schwannoma] 4. Neurofibromatosis [von Recklinghausen's disease] 1. Mesenchymoma B. MALIGNANT 1. Malignant mesenchymoma �24 HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS INTERNATIONAL HISTOLOG/CAL CLASSIFICATION OF TUMOURS 2. Malignant granular cell tumour [malignant (nonorganoid) granular cell " myoblastoma "] 3. Chondrosarcoma of soft parts 4. Osteosarcoma of soft parts 5. Malignant giant-cell tumour of soft parts 6. Malignant fibroxanthoma [malignant histiocytoma] 7. Kaposi's sarcoma 8. Clear-cell sarcoma of tendons and aponeuroses XH. TUMOURS OF VESTIGIAL EMBRYONIC STRUCTURES A. BENIGN 1. Chordoma B. MALIGNANT 1. Malignant chordoma . TUMOURS OF POSSIBLE EXTRAGONADAL GERM-CELL ORIGIN A. BENIGN 1. Teratoma [dermoid cyst] B. MALIGNANT 1. Teratocarcinoma 2. Embryonal carcinoma 3. Qioriocarcinoma XIV. TUMOURS OF DISPUTED OR UNCERTAIN fflSTOGENESIS A. BENIGN 1. Granular cell tumour [granular cell " myoblastoma "] 2. 3. 4. 5. 6. Chondroma of soft parts Osteoma of soft parts Nasal glioma [ganglioglioma] Pacinian tumour Adenomatoid tumour of genital tract 7. Myxoma 8. Melanotic progorioma [retinal anlage tumour, melanotic neuroectodermal tumour of infancy] 9. Fibrous hamartoma of infancy B. MALIGNANT 1. Alveolar soft-part sarcoma [malignant organoid granular cell " myoblastoma "] 25 XV. NON-NEOPLASTIC OR QUESTIONABLY NEOPLASTIC LESIONS OF SOFT TISSUES, OF INTEREST BECAUSE OF THEIR RESEMBLANCE TO TRUE NEOPLASMS A. XANTHOMA GROUP 1. Fibroxanthoma [fibrous histiocytoma] a. Atypical fibroxanthoma 2. Xanthoma 3. Juvenile xanthogranuloma [naevoxanthoendothelioma] 4. Retroperitoneal xanthogranuloma (Oberling) 5. Nodular tenosynovitis [giant-cell tumour of tendon sheath] and pigmented villonodular synovitis B. GANGLION C. LOCALIZED MYXOEDEMA D. Mvosms OSSIFICANS E. PROLIFERATIVE MYOSITIS XVI. SOFT-TISSUE TUMOUR, UNCLASSIFIED �HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS 27 and is found mainly in Negroes. Unlike hypertrophic scars, which do not show the characteristic thick, glassy collagen bundles, the lesion tends to recur. EXPLANATORY NOTES I. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF FIBROUS TISSUE A. FlBROMAS 1. Fibroma durum. A benign and frequently pedunculated, well circumscribed dense growth of fully matured and richly collagenous fibrous connective tissue occurring on the body surface and mucous membranes. Many so-called "fibromas" are examples of hyperplastic fibrous tissue rather than true neoplasms. 2. Fibroma moUe [fibrolipoma]. A benign and usually pedunculated growth made up of a mixture of mature fibrous connective tissue and adult-type fat occurring on the body surface. 3. Dermatofibroma [histiocytoma, sderosing haemangioma]. A benign, non-encapsulated, superficial lesion, characterized by an intimate mixture of histiocyte and fibroblast-like cells associated with varying amounts of collagen and thin-walled blood vessels. Frequently, lipid macrophages and siderophages are prominent features of the lesion. 4. Elastofibroma (dorsf). A slow-growing, benign, poorly circumscribed fibrous growth, which is characterized by the association of collagen bundles and homogeneous acidophilic fibrillary or globular material staining similarly to elastic tissue. The lesion is deep-seated and affects almost exclusively the subscapular region of elderly individuals. Bilateral involvement has been observed. B. FlBROMATOSIS 1. Cicatridd fibromatosis. A non-metastasizing progressive overgrowth of fibrous tissue arising in association with a scar. 2. Keloid. A superficial nodular, parvicellular, fibrous growth, characterized by well-defined interlacing broad bands of homogeneous, acidophilic collagen. The lesion usually follows some form of injury to the skin — 26 — 3. Nodular fasciilis [pseudosarcomatous fibromatosis]. A benign and probably reactive fibroblastic growth extending as a solitary nodule from the superficial fascia into the subcutaneous fat or, less frequently, into the subjacent muscle. Confusion with a sarcoma is possible because of its cellularity, its mitotic activity, its richly mucoid stroma, and its rapid growth. Other fibroblastic proliferations, such as proliferative myositis (XV/E), are probably akin to this lesion. Nodular fasciitis is most common in the upper extremity, the trunk and the neck region of young adults. 4. Irradiation fibromatosis. A benign, infiltrating and often aggressive growth of richly collagenous fibrous connective tissue consequent to tissue injury by radiation. The frequent presence of bizarre cells should not be mistaken for evidence of malignancy. Differentiation from the rare postirradiation fibrosarcoma might be difficult. 5. Penile fibromatosis [Peyrom'e's disease]. A dense, infiltrating, fibrous growth affecting the fascial structures and the fibrous septa of the corpora cavernosa and the corpus spongiosum of the penis. The condition occurs chiefly in adults between 40 and 65 years of age and is occasionally associated with palmar and plantar fibromatoses. Secondary ossification has been observed occasionally. 6. Fibromatosis coili. A benign, poorly circumscribed fibrous growth of unknown histogenesis arising in the sternocleidomastoid muscle of infants and small children. Contraction of the fibrous tissue may lead to wry-neck or torticollis. Bilateral forms have been observed. 7. Palmar fibromatosis. A benign, nodular, infiltrating, fibrous lesion of variable cellularity originating in the palmar aponeuroses and leading to contracture of the fingers [Dupuytren's contracture]. Multiple lesions involving the feet as well as the hands are observed occasionally (see I/B/9, plantar fibromatosis). 8. Juvenile aponeurotic fibroma [calcifying fibroma]. A rare infiltrating fibrous growth affecting chiefly the muscles and the subcutaneous fat of the volar aspects of the hands. The growths apparently occur exclusively in children, adolescents and, rarely, young adults. Characteristically, the infiltrating collagenous tumour is associated with irregular foci of calcification and chondroid metaplasia. Local recurrence is frequent �28 HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS INTERNATIONAL HISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS 9. Plantar fibrornatosis. A benign, nodular, infiltrating fibrous lesion of variable cellularity originating in the plantar aponeuroses and leading to contracture of the toes. This lesion is found mainly in adults. Multiple lesions involving the hands as well as the feet are observed occasionally (see I/B/7, palmar fibrornatosis). 10. Nasopharyngeal fibroma [juvenile angiofibroma]. A locally invasive growth of more or less mature fibrovascular tissue arising in the wall of the nasopharynx and its vicinity and affecting almost exclusively male patients between 10 and 25 years of age. Spontaneous regression has been observed. 11. Abdominal fibromatosts [abdominal desmoid]. A locally aggressive infiltrating tumour-like fibroblastic growth of unknown pathogenesis arising from the musculo-aponeurotic structures of the rectus muscle and the adjacent muscles of the abdominal wall. It differs from a fibrosarcoma mainly in its uniform growth pattern, the abundancy of collagen, and the paucity of mitotic figures. The lesion occurs most commonly in women during or following pregnancy but has also been observed in men and in small children of both sexes. 12. Fibromatosis or aggressive fibrornatosis [extra-abdominal des~ moid]. A non-metastasizing tumour-like fibroblastic growth of unknown pathogenesis involving voluntary muscle as well as aponeurotic and fascia! structures. Histologically, it is indistinguishable from an abdominal fibromatosis (I/B/11). The lesion has a strong tendency to local recurrence and aggressive, infiltrating growth. It is most common in the shoulder girdle, the thigh, and the buttock of young adults.1 13. Congenital generalized fibromatosis. An extremely rare mesenchymal and predominantly fibroblastic growth developing simultaneously at multiple sites prior to birth or during the first year of life. Fatal cases with widespread visceral involvement have been observed. Familial incidence has been recorded. C. DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS A cellular tumour of disputed histiocytic or fibroblastic origin composed of small, uniform cells arranged in a cartwheel pattern. It usually forms a protruding nodular or multinodular mass by infiltration of the entire dermis and the subcutaneous fat. The tumour has a tendency to recur locally after simple excision. Cases with metastases have been recorded. * The tttocttttoa of flbromatotU, CunilUl IntMtlnd polypoii«, oneotmu and cutaneoui epithelial cyiti li known a» Gtrdner't (jrndrorae. 29 D. FIBROSARCOMA A malignant circumscribed or infiltrating tumour composed of reticulin and collagen, which produces predominantly spindle-shaped cells showing no evidence of other forms of cellular differentiation. The histological picture consists chiefly of interlacing, densely cellular fascicles of more or less uniform spindle cells, often forming a herring-bone pattern. A characteristic feature is the close relationship between cells and reticulin fibres. Mitotic figures are a constant feature of fibrosarcoma. It is possible that some ill-defined pleomorphic sarcomas are of fibroblastic origin. The tumour is capable of metastasis, chiefly via the blood stream. II. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF ADIPOSE TISSUE A. BENIGN 1. Lipoma (including fibrolipoma, angiolipoma, etc.). A benign growth made up exclusively of mature adipose tissue cells showing no evidence of cellular atypia. Lipomas arising in the panniculus adiposus are usually encapsulated; those arising elsewhere are frequently unencapsulated and less well demarcated. Lipomas undergoing myxoid changes should not be confused with a well-differentiated myxoid liposarcoma. 2. Intramuscular lipoma [infiltrating lipoma]. A benign proliferation of mature adipose tissue infiltrating striated muscle. The absence of cellular atypia serves to distinguish the lesion from a well-differentiated liposarcoma. 3. Hibernoma. A benign, lobulated, and encapsulated tumour made up of granular or vacuolated, round, acidophilic cells having the appearance of brown fat. Hibernoma usually involves the shoulder or neck region of young adults. 4. Angiomyolipoma (of renal origin). A benign neoplasm of hamartomatous nature consisting of a mixture of adipose tissue, thick-walled vascular structures, and smooth-muscle elements. The neoplasm is generally unencapsulated. This term is used here exclusively for tumours arising from the renal cortex. Angiomyolipoma is sometimes a feature of the tuberous sclerosis complex. 5. Myelolipoma. A rare, benign, unilateral or bilateral lesion made up of an intimate mixture of haematopoietic tissue and mature fat. It occurs in the adrenal gland or, less frequently, in the soft tissue of the retroperi- �31 INTERNATIONAL HISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS toneum and the pelvis. Unlike extramedullary haematopoiesis, the lesion is unassociated with haematopoietic disorders. c. Epithelioid leiomyoma [bizarre leiomyoma, leiomyoblastoma]. A peculiar smooth-muscle tumour, characterized by predominantly rounded or polygonal cells with acidophilic cytoplasm and a clear space partially or completely surrounding the nucleus. Mitotic figures are scanty or absent in most cases. Transitions towards typical elongated smooth-muscle cells are seen occasionally. The tumour, which sometimes reaches an enormous size, usually arises from the muscle coat of the stomach wall of adult patients. Less commonly it occurs in the mesentery, the omentum, or other areas. The behaviour 5s very difficult to predict. The great majority of epithelioid leiomyomas follow a benign clinical course; a few, however, are known to have metastasized. 30 6. Lipobtastomatosis [foetid lipoma]. A benign, lobulated, lipoblastic growth resembling typical foetal fat. The lesion, which is easily confused with a myxoid liposarcoma, predominates in children during the first year of life and presents either as a localized, lipoma-like growth or as a diffuse infiltrating process. Maturation towards a typical lipoma has been observed in consecutive biopsies. 7. Diffuse lipomatosu. A diffuse, infiltrating proliferation of mature adipose tissue showing no evidence of cellular atypia. Large examples of this lesion may involve sizable portions of an extremity or the trunk. It chiefly affects children and is exceedingly rare during adult life. B. MALIGNANT 1. Liposarcoma. A malignant infiltrating neoplasm, characterized by the presence of atypical lipoblasts in varying stages of differentiation. The histological picture of liposarcoma varies from well-differentiated to cellular or extremely pleomorphic types. Whenever possible liposarcoma should be subtyped according to the predominant cell pattern (II/B/l/a, b. c, d and e). The biological behaviour varies with the degree of differentiation. Metastases are more frequent among the less differentiated (round-cell and pleomorphic) types. in. TUMOURS OF MUSCLE TISSUE 2. Malignant a. Leiomyosarcoma. A malignant, occasionally richly vascular neoplasm of elongated, acidophilic cells containing a varying number of nonstriated myofibrils and showing frequently a perinuclear clear space. The cells tend to be arranged in sharply intersecting bundles and fascicles. Helpful criteria for differential diagnosis from leiomyoma are the greater degree of cellularity, the presence of cellular pleomorphism, including tumour giant cells, and, most important, the presence of typical and atypical mitotic figures. Occasionally the parallel arrangement of the reticulin fibres may be helpful in distinguishing the tumour from fibrosarcoma. Leiomyosarcomas may occur at any site, including the wall of large vessels. B. STRIATED MUSCLE 1. Benign A. SMOOTH MUSCLE 1. Benign a. Leiomyoma. A benign and occasionally richly vascular tumour of smooth muscle cells showing little variation in their appearance and characterized by the presence of non-striated myofibrils within their cytoplasm. Collagen formation, present in all leiomyomas, may be excessive and at times may obscure the basic structure of the tumour. The tumour occurs in superficial and deep locations. b. Angiomyoma [vascular leiomyoma]. A benign, well-circumscribed and frequently tender or painful tumour, consisting of convoluted thick-walled vessels associated with bundles of well-differentiated smoothmuscle elements. The tumour occurs most commonly in the wrist and ankle region. I I ! a. Rhabdomyoma. A benign tumour generally consisting of polygonal, frequently vacuolated (glycogen-containing) cells having a finely granular deeply acidophilic cytoplasm. Cells with cross-striations are fairly common. The tumour is rare and the majority of cases have been observed in the upper neck region, the tongue, the pharyngeal wall, and the vicinity of the larynx. 1. Malignant a. Rhabdomyosarcoma. A highly malignant tumour of rhabdomyoblasts in varying stages of differentiation with or without intracellular myofibrils, and with or without cross-striations. Cytology and growth pattern vary greatly and three types can be distinguished: predominantly embryonal (including the botryoid type), alveolar and pleomorphic I I �33 INTERNATIONAL HBTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS (HI/B/2/a, 1, 2 and 3). The two, .former types prevail in children and adolescents. Mixed forms may occur. The embryonal and alveolar types of the tumour may arise in sites where skeletal muscle is not normally present. Special staining techniques may be necessary for the demonstration of cross-striations. Lymphatic and blood-borne metastases are rornmon. 3. Systemic haemangiomatosis. A condition involving one or more organs or tissues and characterized by multicentric or diffuse haemangiomatous lesions. Rendu-Osler-Weber disease, Sturge-Weber disease, the Mafucci syndrome, the Bourneville syndrome, and Hippel-Lindau disease are forms of systemic hemangiomatosis. 32 IV. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF BLOOD VESSELS i. BENIGN 1. Haemangioma. A benign non-circumscribed lesion consisting of roliferaled blood vessels of various types. In the lesions belonging to this roup, distinction between tissue malformations (hamartomas) and true unours is especially difficult. a. Benign haemangioendothelioma. A benign and largely solid mass \ endotfadial cells of typical appearance identifiable by the formation of ;pillaries or other vascular structures in some places. Frequently, this yon is not dearly separable from capillary haemangioma. The growth most common in the head and neck area of small children. Reticulin tins often help in the recognition of these lesions. b. Capillary haemangioma [juvenile haemangioma]. A benign ion composed predominantly of small vascular channels, mostly of Hilary size, lined by a single layer of endothdial cells. c. Cavernous haemangioma. A benign lesion composed predomi?tfy of cavernous vascular structures lined by a single layer of endotial cefls. d. Venous fuemangioma. A benign lesion composed of irregular Iran- to large-sized vessels, predominantly of the venous type. Isolated oth muscle elements, fibrous tissue, and fat may be associated with the w. e. Racemose [cfryoid] haemangioma (arterial, venous, arterionts). A lesion resembling a malformation composed of tortuous, thicked blood vessels of the venous and arterial type. Those that are ominantly arterial are generally found in the region of the head. .. Intramuscular haemangioma (capillary, cavernous or arterio>us). A benign, non-systemic, poorly circumscribed vascular growth sely infiltrating striated muscle. Either capillary or cavernous struci may predominate. The lesion is found chiefly in young adults. It Id not be confused with malignant vascular tumours. 4. Haemangiomatosis with or without congenital arteriovenous fistula. Regional or diffuse proliferation of capillaries or thin-walled vascular structures with or without a congenital arteriovenous fistula. Sometimes this lesion is accompanied by overgrowth of fat and/or bone. 5. Benign haemangiopericytoma. A tumour characterized by the proliferation of round, oval or spindle-shaped cells of rather uniform size, surrounded by reticulin fibrils and arranged about vascular spaces lined by a single layer of endothelial cells. The tumour is uncommon, and a clear separation from other well-vascularized mesenchymal tumours is often difficult and may cause a considerable problem in the differential diagnosis. It is not always easy to predict the clinical course on the basis of the histological findings. 6. Glomus tumour [glomangioma]. A benign tumour made up of acidophilic. epithelioid, round cells of uniform size with large oval nuclei, probably derived from the neuromyoarterial glomus. The cells are usually intimately associated with vascular structures of varying size and often blend with smooth muscle tissue. The tumour may occur anywhere, but is most common in the distal portions of the extremities. 7. Angiomyoma [\vsndar leiomyoma]. A benign, wefl-circumscribed and frequently tender or painful tumour consisting of convoluted thickwalled vessels associated with bundles of well-differentiated smoothmuscle elements. The tumour occurs most commonly in the wrist and ankle region and is frequently tender or painful. 8. " f/aemangioma" of granulation-tissue type [granuloma pyogenicum]. A benign, solitary, raised lesion of the skin and mucous membranes having the microscopic appearance of a lobulated capillary haemangioma or richly vascular granulation tissue. Secondary features, such as surface ulceration, chronic inflammation, and fibrosis are common. The initial rapid growth and the tendency of the lesion to occur during adult life help to distinguish it from capillary haemangioma. B. MALIGNANT 1. Malignant haemangioendothelioma [angiosarcomaj. A highly malignant neoplasm characterized by the formation of irregular anastomosing �34 INTERNATIONAL HISTOLOOICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS vascular channels lined by one or more layers of atypical endothelial cells, often of immature appearance. The female breast is one of the commonest sites of the tumour. Metastases are usually blood-borne. tures lined by one or more layers of endothelial cells showing a varying degree of cellular atypia. So far this tumour has been observed exclusively in conjunction with chronic lymph stasis, usually secondary to radical mastectomy. 2. Malignant haemangiopericytoma. A malignant tumour characterized by the proliferation of rather uniform, round, oval or spindle-shaped cells about vascular spaces of varying size lined by a single layer of endotbelial cells. Clear separation from other well-vascularized mesenchymal tumours, such as synovia! sarcoma, mesothelioma, and malignant fibroxanthoma, is often exceedingly difficult and may cause a problem in the differential diagnosis. V. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF LYMPH VESSELS A. BENIGN 1. Lymphangioma. A benign growth composed exclusively of lymph vessels of various size lined by a single layer of endothelial cells. The lesion is often congenital and is probably the result of a tissue malformation during the early development of the lymphatic system. Lymphangiomas should be typed as capillary, cavernous, or cystic (V/A/l/a, b and c). The cavernous and cystic forms [hygroma] of this tumour are most frequent in the cervical, mediastinal, and retroperitoneal regions of infants and children. Capillary lymphangiomas are exceedingly rare and are difficult to distinguish from capillary haemangiomas. 2. Lymphangiomyoma. A growth composed of bundles of smoothmuscle tissue about cavernous or slit-like, endothelial-lined lymph spaces. Aggregates of lymphocytes may or may not be found in association with the smooth-muscle tissue. The tumour has been observed only in the mediastinum and retroperitoneum in close association with the thoracic duct and its tributaries. Chylothorax and pulmonary complications are common. 3. Systemic lymphangiomatosis. A condition in which one portion of the body is altered by excessive growth of lymphangiomatous structures often causing deformities. Children are almost exclusively affected. B. MALIGNANT 1. MaKgnant lymphangioendothdioma [lymphangiosarcoma]. A malignant neoplasm marked by the formation of irregular lymphatic struc- •i 35 VI. TUMOURS OF SYNOVIAL TISSUES A. MALIGNANT 1. Synovial sarcoma [malignant synovioma]. A malignant neoplasm showing a biphasic cellular pattern composed of clefts or acinar structures lined by epithelial-like cells, with or without formation of mucoid material, and separated by reticulin- and collagen-forming fibrosarcoma-like spindle-cell areas of varying cellular density. Calcification and hyalinization are frequent features. There is also a monophasic form in which the gland-like spaces are exceedingly rare and can be found only after careful examination of multiple sections; this often makes it very difficult to distinguish the tumour from a fibrosarcoma. Synovial sarcoma is capable of metastasizing through the blood stream and less frequently through the lymphatics. Most synovial sarcomas occur in young adults and usually arise from tissues in the vicinity of large joints (for subtypes see VI/A/I/a and b). B. BENIGN 1. Benign synovioma. Whether true benign tumours of synovial tissues exist is controversial. Nodular tenosynovitis and pigmented villonodular synovitis are discussed on page 43 (XV/A/5). VII. TUMOURS OF MESOTHELIAL TISSUE (MESOTHELIOMAS) Tumours arising from the mesothelial lining of the coelomic cavities and consisting of a variable mixture of epithelioid and spindle-cell elements. Whenever possible, the predominant cell characteristics should be specified (for subtypes see VII/A/1, 2 and 3 ; VHI/B/l, 2 and 3). Characteristically, the tumours form a tubular, papillary, or tubulo-papillary growth pattern, but occasionally they are difficult to distinguish from fibromas or fibrosarcomas. Diffuse and localized forms occur. Patients with mesothelioma frequently give a history of exposure to asbestos dust �» 36 » * * I 1 fc I I INTERNATIONAL HISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS Vin. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF PERIPHERAL NERVES 2. Peripheral tumours of primitive neuroectoderm. These are a closely related group of tumours occurring outside the central nervous system and simulating neural crest tissue in various stages of development. Some are indistinguishable from their central nervous system counterpart. They include neuroepitheliomas. medulloepttheliomas, medulloblastomas, ependymomas, and olfactory neuroepitheliomas [olfactory neuroblastomas]. Neuroepitheliomas. medulloepitheliomas, medulloblastomas and ependymomas are malignant tumours capable of metastasis, but metastasis of olfactory neuroepithelioma is very rare. A. BENIGN 1. Traumatic neuroma [amputation neuroma], A benign non-neoplastic overgrowth of nerve fibres, Schwann cells, and scar tissue occurring at die proximal end of a severed nerve trunk. 2. Neurofibroma. A benign localized or diffuse tumour consisting of a mixture of Schwann cells and fibroblasts accompanied by loosely arranged coOagen fibres and mucinous material. Plexiform neurofibromas are the result of growth within and about a preformed nerve, giving the nerve trunk a tortuous, thickened, and plexiform appearance. Neurites can be frequently demonstrated within these tumours. Malignant transformation of neurofibromas occurs. 3. Neurilemoma [Schwannoma]. A benign and usually well demarcated or encapsulated tumour, most probably of nerve-sheath origin. Characteristically, an Antoni type A pattern, with regimentation of the nuclei in twisted rows or palisades (Verocay bodies), and an Antoni type B pattern, with loosely arranged cells within a wide-meshed, microcystic fibriDar stroma, can be distinguished. Perivascular hyalinization is common. Secondary features, such as haemorrhage, thrombosis, phagocytosis of lipid and haemosiderin, and cystic changes are frequent findings, usually occurring in tumours that have been present for many months or years. 4. Neurofibromatosis [von Recklinghausen's disease]. A hereditary systemic disease characterized chiefly by the presence of one or more neurofibromas and multiple cafe"-au-lait spots. Associated lesions include skeletal deformities and elephantiasis. 8. MALIGNANT i 1. Malignant Schwannoma '[neurdgenic sarcoma, neurofibrosarcoma]. \ malignant and usually densely cellular tumour consisting of rather plump spindle-shaped or ovoid cells of Schwannian origin, generally showing little cellular pleomorphism and often accompanied by collagen fibres. Nuclear palisading, as well as an arrangement of the cells in groups, nests, cords, or whorls are features helpful in differential diagnosis. Origin in a pre-existing neurofibroma is frequent, but origin in a neurilemoma, if it ever occurs, must be exceedingly rare. For this reason the term malignant neurilemoma should be avoided. Distant metastases are frequent in the highly cellular form of this tumour. 37 IX. TUMOURS OF SYMPATHETIC GANGLIA A. BENIGN 1. Ganglioneuroma. A benign tumour composed of mature ganglion cells (with or without Nissl granules and satellite cells) associated with well-differentiated neurofibromatous elements. B. MALIGNANT 1. Neuroblastoma [sympathicoblastoma, sympathicogonioma]. A highly malignant tumour of undifferentiated neuroblasts (sympathicoblasts). The neuroblasts are usually of small size with darkly staining nuclei and indistinct cytoplasm. Arrangement of the cells in spheroid groups about a central tangle of fibrillary material (Homer-Wright rosettes) is a characteristic feature. The tumour occurs predominantly in children under the age of 4 years, usually in close association with the adrenal medulla or the sympathetic chain. 2. Ganglioneuroblastoma. A tumour of varying degrees of malignancy made up of a mixture of neuroblasts (sympathicoblasts) and ganglion cells in various stages of differentiation. Some of the tumours show a fairly uniform distribution of the tumour cells; others display a composite picture with alternating differentiated and undifferentiated areas. As in neuroblastoma, the majority of these tumours occur along the thoracolumbar sympathetic chain or in the adrenal gland. Ganglioneuroblastomas are most common in children under 5 years of age. Rarely regression of the tumour or maturation into a ganglioneuroma occurs. Increased catecholamine levels and diarrhoea have been observed in patients with ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma, and neuroblastoma. �38 INTERNATIONAL HlSTULUUIUAl, ULASSIW^AIIUIN Uh 1UMUUKS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS X. TUMOURS OF PARAGANGLIONIC STRUCTURES A. PHABOCHROMOCYTOMA. A benign or malignant neoplasm of chromaffin cefls arising from the adrenal medulla, aberrant adrenal medullary tissue, or from the organ of Zuckerkandl or similar paraganglia. It is characterized by its distinctive organoid growth pattern, the presence of intracellular chromaffin granules,1 and the secretion of catecholamines. Paroxysmal or persistent hypertension and other vasomotor disorders are often associated with the tumour. It is difficult to predict the behaviour of this tumour from its morphology. B. CHEMODBCTOMA [NON-CHROMAFFIN ?ARAOANGLIOMA]. A generally benign tumour of non-chromaffin, chemodectal tissue (carotid body, glomus jugulare, aortic body, intravagal body, etc.) showing an organoid growth pattern with nests of cells separated by vascular structures and connective tissue. These tumours can be multicentric. Malignant behaviour is exceedingly rare. As in most tumours of endocrine type, the presence of free tumour cells in blood vessels is not by itself a sign of malignancy. C. PARAGANOLIOMA, UNCLASSIFIED. A tumour of the paraganglionic structures that cannot be clearly identified as of the chromaffin or nonchromaffin type. XI. TUMOURS AND TUMOUR-LIKE LESIONS OF PLURIPOTENTIAL MESENCHYME (MESENCHYMOMAS) Benign or malignant tumours consisting of two or more clearly identifiable mesenchymal elements in addition to fibrous tissue. The mixed mesodermal tumours of the genito-urinary tract are not included in this group. XH. TUMOURS OF VESTIGIAL EMBRYONAL STRUCTURES (CftORDOMAS) Chordoma has been Included in the classification because rare examples have been observed in which bone origin could not be demonstrated. Chordoma wfll be discussed in the volume dealing with tumours of the skeletal system. of intnccttabr chromalBn granule* requires immediate fixation in a chromium uh I 39 XIII. TUMOURS OF POSSIBLE EXTRAGONADAL GERM-CELL ORIGIN A. BENIGN 1. Teratoma [dermoid cyst] B. MALIGNANT 1. Teratocarcinoma 2. Embryonal carcinoma 3. Choriocarcinoma These neoplasms are included because they may occur as primary tumours in the retroperitoneum and pelvis. They will be discussed in the volume on tumours of the urogenital tract. XIV. TUMOURS OF DISPUTED OR UNCERTAIN HISTOGENESIS A. BENIGN A. Granular cell tumour [granular cell " myoblastoma"]. A benign tumour of unknown histogenesis made up of large round or polygonal, finely granular, acidophilic cells with small dense nuclei. Superficially located tumours are often accompanied by pseudo-epitheliomatous hyperplasia of the overlying squamous epithelium. Recent evidence speaks against a myoblastic origin. 2. Chondroma of soft parts. A benign cartilage-forming tumour that shows no evidence of other cellular differentiation and is unassociated with the skeleton. Some of the smaller examples of this lesion are difficult to distinguish from chondroid metaplasia. 3. Osteoma of soft parts. A benign, bone-forming tumour unassociated with the skeleton and showing no evidence of other cellular differentiation. Osseous metaplasia and late stages of myositis ossificans may be difficult to distinguish from this entity. 4. Nasal glioma [ganglioglioma]. A malformation consisting of glial tissue occasionally admixed with ganglion cells, occurring as a subcutaneous mass at the base of the nose or as a polypoid lesion attached by a pedicle to the roof of the nasal cavity. The lesion probably consists of cerebral tissue of the frontal lobe growing through a defect in the cribri- �H i l t HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS form plate or the ethmoidal bone. A connexion with the brain may or may not be demonstrable a\ the time or removal. The absence of a fluidfined space distinguishes the lesion from an anterior encephalocele. 5. Pacinian tumour. A still ill-defined benign tumour, probably of neuro-ectodermal origin, containing structures resembling Pacinian corpuscles. Neurofibromas with Meissner-Wagner corpuscle-like structures and blue naevi should be distinguished from this tumour. 6. Adenomatoid tumour ized by irregular gland-like vacuolated mesothelium-like of the epididymis, spermatic mesonephric origin. of genital tract. A benign tumour characterstructures or spaces lined or associated with cells. The tumour predominates in the region cord, and Fallopian tube, suggesting possible * 41 cells surrounded and separated by thin-walled, cleft-like vascular spaces. Typically, many of the cells contain crystalline, diastase-resistant PASpositive material. This feature helps to distinguish this entity from paraganglioma. The tumour is often mistaken for a metastatic renal cell carcinoma. 2. Malignant granular cell tumour [malignant (nonorganoid) granular cell " myohlastoma "]. An exceedingly rare malignant form of granular cell tumour differing from its benign counterpart merely in its slight cellular pleomorphism, its mitotic activity, and its potential to develop metastases. 7. Myxoma. A benign but often infiltrating growth of unknown histogenesis characterized by rather small inconspicuous round, spindle, or stellate cells within a matrix containing abundant mucoid material, chiefly hyaluronic acid, a loose meshwork of reticulin and collagen fibrils, and scanty vascularity. The large muscles of the shoulder and thigh are the most common sites. 3. Chondrosarcoma of soft parts. An extraskeletal malignant nodular tumour consisting of cords, rows, and nests of chondroblasts within a mucinous matrix rich in sulfated acid mucopolysaccharides. There is evidence that chondrosarcomas of soft parts are less malignant than those that arise from the skeleton. They can be distinguished from mixed tumours of salivary or adnexal origin by the complete absence of glandular or ductal structures. 8. Melanotic progonoma [retinal anlage tumour, mdanotic neuroectodermal tumour of infancy], A rare benign tumour made up of irregular pigmented melanin-containing cuboidal cells forming nests and alveolar spaces accompanied by a dense fibrocollagenous stroma. The histogenesis is obscure, but the available evidence seems to give strong support to a neural crest origin. The .tumour has been observed in the head, mediastinum, shoulder, and testis, as well as in the maxilla. 4. Osteosarcoma of soft parts. An extraskeletal malignant tumour composed of atypical mesenchymal cells producing osteoid or bone. The irregular manner of bone formation, as well as the absence of other cellular differentiation, distinguishes the tumour from other forms of sarcoma showing foci of osseous metaplasia. It is important to distinguish this tumour from myositis ossificans and analogous benign bone-forming lesions of soft parts. 9. Fibrous fiamartoma of infancy. A benign and probably hamartomatous growth characterized by an organoid mixture of (1) well-defined trabeculae of dense fibrous connective tissue, (2) whorls or aggregates of loosely arranged stellate or spindle-shaped cells of immature appearance, and (3) mature adipose tissue. The lesion is always located between the epidermis and the superficial fascia and tends to occur in infants between birth and two years of age. The regions of the axilla, the shoulder, and the upper arm are most commonly involved. 5. Malignant giant-cell tumour of soft parts. An ill-defined malignant extraskeletal neoplasm of uncertain histogenesis, somewhat resembling a giant-cell tumour of bone. Transitions towards a fibrosarcoma-like pattern have been observed. The tumour is frequently associated with the fascial structures of the thigh. Distant blood-borne metastases are frequent. Superficial atypical fibroxanthomas should not be confused with this entity. B. MALIGNANT 1. Alveolar soft-part sarcoma [malignant organoid granular cell " myoblastoma"].1 A malignant tumour of unknown histogenesis characterized by small organoid aggregates of polygonal, coarsely granular • The term " malignant oon-chromaffin paraganglioma " has sometime* been applied to this tumour, but ft b eooriderad mdetirable since the etiolocr h "ill not clear. 6. Malignant fibroxanthoma [malignant histiocytoma]. An ill-defined, usually deep-seated malignant neoplasm probably of histiocytic origin. This tumour shows varying degrees of pleomorphism and is characterized by a focal cartwheel or storiform pattern, multinucleated giant cells of the Touton type, xanthoma cells, siderophages, and nests of chronic inflammatory elements. The collagenous fibrillar ground substance is unevenly distributed and is less abundant than in fibrosarcoma. Metastases may occur. This tumour will be illustrated in the volume dealing with skin tumours. �42 INTERNATIONAL fflSTOLOGICAL CLASSIFICA-nON OF TUMOURS HISTOLOGICAL TYPING OF SOFT TISSUE TUMOURS 7. Kaposfs sarcoma. A potentially malignant tumour made up of irregular vascular channels and spaces, formed and surrounded by slender spindle-shaped cells with prominent, deeply staining nuclei, superficially resembling leiomyoblasts. The lesions are usually multiple and may occur in the skin as well as in the viscera. Haemosiderin pigment is frequently found. The histogenesis is obscure. The tumour is occasionally associated with malignant lymphoma. 3. Juvenile xanthogranuloma [naevoxanthoendothelioma]. A benign cellular growth of childhood occurring as a tan-to-brownish nodule in the skin and deeper tissues, principally of the head, neck, and trunk. Characteristically, the lesion consists of a mixture of small, often lipid-bearing oval or spindle-shaped cells, presumably histiocytes, Touton-type giant cells and, in the superficial lesions, occasional eosinophils. The lesion is selflimiting and in the majority of cases disappears spontaneously. It is not known to be associated with elevated serum lipid levels. 8. CleoT'ceU sarcoma of tendons and aponeuroses. A rare malignant tumour of unknown histogenesis characterized by groups and short fascicles of uniform pale staining, rounded or fusiform cells, with vesicular nuclei and prominent nucleoli. The tumour affects chiefly young adults and tends to be firmly attached to tendons or aponeuroses; it is most common in the foot and knee region of young adults. XV. NON-NEOPLASTIC OR QUESTIONABLY NEOPLASTIC LESIONS OF SOFT TISSUES, OF INTEREST BECAUSE OF THEIR RESEMBLANCE TO TRUE NEOPLASMS A. XANTHOMA GROUP 1. Fibroxanthoma [fibrous ftistiocytoma]. A benign, unencapsulated and often richly vascular growth made up of histiocytes and collagenproducing fibroblast-like cells, which are arranged in a whorled or cartwheel pattern. Frequently, the growth contains lipid-carrying macrophages. It may occur anywhere but is most common in the dermis. a. Atypical fibroxanthoma. A probably benign growth, which is closely related to fibroxanthoma but shows a much greater degree of cellular pleomorphism with multinucleate giant cells and occasional giant cells of the Teuton type as well as numerous mitotic figures, including atypical forms. The relatively small size of the lesion (generally less than 3 cm), its prevalence in the sun-damaged or irradiated skin of elderly individuals, and the fact that it is usually well-circumscribed, help in the difficult differential diagnosis from malignant fibroxanthoma (XIV/B/6). 2. Xanthoma. A benign growth made up chiefly of xanthoma cells (lipid-carrying histiocytes), occasional Touton-type giant cells, and varying amounts of fibrous connective tissue. The lesion may be solitary or multiple and is often associated with high levels of serum cholesterol and phospholipids (hypercholesteraemic xanthomatosis). 43 4. Retroperitoneal xanthogranuhma (Oberling). A mixture of xanthoma cells, acute or chronic inflammatory elements, and varying amounts of fibrous connective tissue occurring as an infiltrating tumour-like lesion in the retroperitoneum. Lesions of similar histology may also occur at other sites. Xanthogranulomatous pyelonephritis may mimic the picture of a retroperitoneal xanthogranuloma. Differential diagnosis from liposarcoma may be exceedingly difficult. 5. Nodular tenosynovitis [giant cell tumour of tendon sheath] and pigmented villonodular synovitis. A slowly growing localized or diffuse process composed chiefly of histiocyte-like stroma cells, with or without deposits of haemosiderin, xanthoma cells, and multinucleated giant cells. Collagen is a constant feature of the lesion but variable in amount. The process may arise from either tendon sheaths or the synovial membrane of joints. It most commonly affects the fingers and the knee. Erosion of the underlying bone is occasionally observed. B. GANGLION. A more or less cystic, fluid-filled lesion, possibly resulting from mucoid degeneration of collagen. The lesion is frequently associated with aponeuroses or tendons, but seldom communicates with synovial cavities. The cystic space is not lined by synovial cells. The non-cystic parts of a ganglion may bear a close resemblance to a myxoma. C. LOCALIZED MYXOEDEMA. A tumour-like dermal accumulation of hyaluronidase-sensitive mucinous material, frequently but not always associated with thyroid dysfunction. D. MYOSITIS OSSIFICANS. A benign, pseudo-neoplastic, reactive process made up of a mixture of collagen-producing, cellular, fibrous connective tissue and osteohlastic tissue engaged in orderly osteoid and bone formation. Characteristically, the formation of mature bone is most prominent in the periphery of the lesion, and this is the main criterion for differentiation from an osteosarcoma. Mitotic figures are frequent. About half the cases give a history of preceding trauma. �• 14 * - - * „ . _ _ INTERNATIONAL HISTOLOOICAL CLASSIFICATION OF TUMOURS 5. PROHFERATTVE MYOSITIS. A rapidly growing, poorly circumscribed, probably reactive proliferation of fibroblasts and ganglion-cell-like giant iclls involving chiefly the connective tissue framework of striated muscle :issue. In contrast to myositis ossificans, a history of preceding trauma is infrequent and the lesion occurs chiefly in patients older than 45 years. Ihe lesion is benign and should not be mistaken for a rhabdomyosarcoma or some other malignant neoplasm. XVI. SOFT-TISSUE TUMOUR, UNCLASSIFIED Any primary tumour of soft tissue that cannot be placed in one of the categories described above. Fig. 1. Fibroma molle l/A/2 Female, scapular region No recurrence (4-year follow-up) H&E x 190 Abbreviations used in the captions to the colour photomicrographs reproduced on the following pages: H & E: AMP: FTAH: PAS: Haematoxylin-eosin • Colloidal iron (acid mucopolysaccharides) Phospbotungstic acid haetnatoxylin Periodic acid Schiff reaction The code references on the right-hand side refer to the various categories of the histokjgical classification given on pages 19-25. Fig. 2. Dermatofibroma Female, 27 years, shoulder region No recurrence (5-year follow-up) l/A/3 �"NO T i v N i w y ~3 ± fa" N 3 a y n a A a o a a d D i - s '/. 'e ' �SERUM DIOXIN (2.3.7.8 - TCDD) TESTING Testing for serum dioxin levels is a highly technical and exacting procedure with at least the following requirements: • Standardization and quality control in the collection, processing, and shipping of specimens; and • Specialized laboratory facilities for measurement of serum TCDD levels (i.e., High Resolution Gas Chromatography/High Resolution Mass Spectrometry or HRGC/HRMS). These two major areas of specimen collection processing and laboratory measurement will be discussed. 1) Specimen Collection and Processing Two major issues must be addressed in the collection and processing of blood specimens for serum dioxin (TCDD) testing: a) the amount of blood required for the assay, and b) the necessity of standardization and quality control of procedures. At the present time, given the state of the science for dioxin testing, one (1) unit of blood is required for the assay (see Patterson et al, 1987 for discussion). The requirement for this amount of blood places constraints on how it will be obtained. Blood must be collected by trained personnel, working under the direction of a qualified, licensed physician. The donor must be monitored and never left unattended during or immediately after the collection of the blood. Further, precollection screening must include a medical history to rule out hepatitis, AIDS, or other serious illnesses, and a physical exam to determine the temperature, pulse, blood pressure (below 180/100 is acceptable) and hematocrit (41 is acceptable for males and 38 for females.) These requirements for safe collection of the blood specimen rule out an in-home collection protocol even using trained personnel. Further requirements for standardization and quality control of specimen processing and shipping also rule out an in-home protocol. Specific specimen processing and shipping requirements include: �• • • • • • • collection bags must have no anti-coagulant; blood-pack must be allowed to clot at room temperature for 3 hours before spinning to separate serum; blood-pack must be spun down, using a Beckman Centrifuge Model #J-6M or equivalent; at 4,000 RPM for 10 minutes at 4 degrees C. serum is then transferred into a 300 ml transfer pack using a "Plasma Extractor"; serum is again centrifuged as above and transferred to (4) Wheaton bottles using a plasma transfer set; serum samples are stored at -20 degrees C or less until shipment; and samples are labeled according to specifications and shipped on dry ice to the laboratory via a 24hour delivery service (e.g., Federal Express). The full CDC protocol and specifications are attached. These very specific requirements for processing of specimens prior to shipment necessitate collection at central sites where processing and preparation for shipment could be carried out. A feasible and already tested system for specimen collection, processing, and shipment is to contract for service with the Red Cross. Most importantly, the Red Cross is currently performing this work for the Ranch Hand Study, is aware of the special requirements and the necessity for standardization and quality control, and has been performing satisfactorily according to CDC specifications. Further, Red Cross personnel are qualified and appropriately supervised for collection of a unit of blood and have the equipment and facilities for the required processing and shipment of the serum specimens. Contact with Ms. Natalie Gerace of the National Red Cross, Blood Operations Support Office indicated that the organization was willing and able to perform this work for the proposed study. Since the subjects for dioxin testing will most likely be dispersed throughout the country, it will be necessary to arrange for blood collection at a potentially large number of Red Cross offices. Ms. Gerace indicated that this could be arranged through service contracts with the regional offices (up to 56 service contracts may be required depending on geographic location of the subjects). In addition to negotiating service contracts, training of the Red Cross personnel in the special requirements of specimen collection,processing and shipping will be necessary to ensure standardization of procedures. Training of personnel at the �three Red Cross sites for the Ranch Hand Study was provided by CDC personnel from the Special Activities office. Brenda Lewis from this office indicated that CDC would prefer and would be available to provide this training of Red Cross personnel for the proposed study. However, unlike the Ranch Hand Study, use of a large number of collection sites is anticipated. Two alternatives for training personnel were considered: 1) providing centralized training at selected regional sites across the country; or 2) training several technicians who would,in turn, provide training at local collection sites. Because it is necessary to train all personnel who will be involved in any aspect of the protocol, and because several people may be involved at any one site, the first alternative is not feasible. Further, it has been CDC's experience that on-site training is most effective. Therefore, a "train the trainer" technique is proposed. A number of Red Cross technicians (number to be determined by the number of collection sites required) will be trained and evaluated by CDC staff from the Special Activities Office. These technicians will then train the local Red Cross personnel onsite, using the CDC protocol. To ensure standardization and quality control, it is further proposed that CDC personnel make on-site visits to randomly selected local collection sites to monitor implementation of the protocol during the course of the specimen collection period. 2) Serum Assay At the present time CDC has the only laboratory in the country capable of carrying out the serum dioxin assay. Housed in the Division of Environmental Health Laboratory Sciences, Center for Environmental Health, the Toxicology Branch has made its own analytical standards to provide an accuracy base for the assay, has three high resolution mass spectrometry machines, has programmed and debugged the system, and has established thorough quality control procedures. Since CDC is currently performing serum assays for TCDD and since it would take at least a year to set up a laboratory in another facility, it is both time- and cost-efficient to use CDC laboratory for the assays for the proposed study. �A detailed description of the assay is contained in the attached article by Patterson et al (1987) and therefore is not repeated here. An assay on an individual specimen takes 1 1/2 days to complete. Throughput is slow, related to the complex cleaning required for each specimen. At maximum capacity, CDC could complete 75 assays per week and more reasonably 60 assays per week. �RANCH HANDS PILOT STUDY FOR SERUM DIOXIN CASE 87-0006 DIVISION OF ENVIRONMENTAL HEALTH AND LABORATORY SCIENCES CENTER FOR DISEASE CONTROL Prepared: 11/14/86 �RANCHHAND PILOT STUDY FOR SERUM DIOXIN ANALYSIS I. PREPARATION OF WORK AREAS A. Materials Needed Per participant 1. 2. 15% aqueous soap swab 10% acetone in 70% alcohol ( : ) swab 19 3. Tincture of iodine solution swab A. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 1A. 15. Gauze, sterile, individually wrapped, 4"x4" Tourniquet 500 mL blood bag WITHOUT anticoagulant (Travenol) Fenwal centrifuge bag 300 mL transfer pack (Travenol Plasma extractor Plasma transfer set (Travenol) Hand scale or vacuum assist device Clamps Hemostats Pliers Preprinted labels II. COLLECTION OF BLOOD ***VERY IMPORTANT;*** Blood collection for serum differs in two ways from standard blood collection for plasma. 1. 2. A. Collection bags must have NO anti-coagulant. The blood-pack must be allowed to clot at room temperature for 3 hours before spinning to separate serum. Introduction Blood shall be collected from donors by trained personnel, working under the direction of a qualified, licensed physician. The donor shall never be left unattended during or immediately after collection of blood. Blood collection must be made by aseptic methods, utilizing a sterile closed system, and a single venipuncture. If more than one skin puncture is needed, another container and donor set must be used. B. Preparing Venipuncture Site 1. Blood should be drawn from large firm vein in area free from skin lesions. 2. Apply tourniquet, select vein. �-2- 3. Release pressure, prepare skin site. a. b. c. d. e. Scrub with 1ST. aqueous soap or detergent for 30 seconds. Remove soap with 10% acetone in 70% alcohol (1:9) and allow to dry. Apply tincture of iodine solution and allow to dry. Remove iodine with acetone/alcohol mixture and allow to dry. Cover the site with dry sterile gauze until ready to perform venipuncture. After skin has been prepared, it must NOT be touched again. C. Unit Collections (Large Volumes) IT IS IMPERATIVE THAT THE PHLEBOTOMY BE ..PERFORMED INTO BLOOD-PACKS WITHOUT ANTICOAGULANT. 1. 2. Check bag without anticoagulant for defects. Bag may be gravity filled or vacuum filled. If gravity filled, use a hand scale to monitor volume; if vacuum filled, a vacuum assist device is used. 3. The bags should be affixed with the label showing the participants ID number and identified "Blood Collection Bag". A. Select vein. Prepare skin site. Reapply tourniquet. 5. Remove cover from needle. Do venipuncture immediately. 6. Open tubing. If using vacuum assist device, turn on. 7. Tape tubing to hold needle in place. 8. Fill to desired amount. Release tourniquet. 9. Remove needle from arm. Cover with gauze. Apply steady pressure for about 15 minutes. 10. Check arm, apply bandage when bleeding stops. D. Care of Donor 1. Have donor recline in donor chair under close observation. 2. After a few minutes, allow donor to sit up. 3. If there is any adverse reaction to giving blood, the blood bank physician should be notified immediately. 4. At the first sign of adverse reaction during phlebotomy, remove tourniquet, and withdraw needle from arm. �—3— III. PROCESSING BLOOD A. Processing Units LET THE BLOOD-PACK CLOT AT ROOM TEMPERATURE AT LEAST 3 HOURS BEFORE SPINNING. 1. Use Beckman Centrifuge Model #J-6M or equivalent. 2. Place bag containing blood into Fenwal Centrifuge bag. A collection bag filled with water is used for balancing if only one bag of blood is processed. 3. Spin bags at AOOO RPM for 10 minutes at 4 °C. 4. Transfer serum into 300 niL transfer pack using a "Plasma Extractor". 5. Clamp tubing with 2 clamps about 1 inch apart. Cut between clamps. 6. Repeat steps 2 through 5. 7. Using the preprinted labels provided, label each of the Wheaton bottles as follows: Size/Type Bottle 4 4 6 10 8. oz oz mL mL Wheaton Wheaton Wheaton Wheaton bottle bottle bottle bottle Bottle Label 87-0006-0001-Sl-Serum 87-0006-0001-S2-Serum 87-0006-0001-S3-Lipid 87-0006-0001-S4-Serum Dioxin Dioxin Profile Reserve Use a plasma transfer set to transfer serum to Wheaton bottles. a. Insert the sharp end into one of the outlet ports in top of the bag. b. Close tubing with thumb roller on tubing. c. Press bag with "Plasma Extractor". d. Hold open end of tubing over open pre-labeled Wheaton bottles. e. Open tubing and put 5 mL in "S3" bottle, 10 mL in "S4" bottle and divide the rest into the 4 oz bottles. f. Extract only the serum being careful that cells do not ent°!r the bottle. g. Log in the serum samples and store at -20 °C or less until shipment. �-4- IV. SHIPMENT OF SPECIMENS TO CDC, ATLANTA, GA A. Beginning of Study and General Instructions 1. 2. For all shipments, do not pack shippers with frozen specimens and dry ice until just before shipment. 3. B. Maintain a supply of dry ice from a local supplier for transporting specimens to CDC. A block should be sawed at the plant into 1" slabs. Then each of these should be sawed lengthwise. A 7"xlO" slab would fit easily into the shipper without having to break the slab. (Large pieces are preferable to small chunks, since they do not volatilize as rapidly.) Telephone the laboratory at CDC the day the shipment is transported (404) 454-4300. Speak with Brenda Lewis. Specimen Shipping List 1. For each shipment, fill out a blank Specimen Shipping List provided by CDC. If the number of specimens in a shipment is too large to fit on one page, please use the continuation sheets provided. Please give the following information on the blank shipping lists. (See attached example of a completed Specimen Shipping List.): Page number -e.g. 1 or 4 Shipment Number - number shipments sequentially starting with I Number frozen shippers - total number of shippers (containing frozen serum specimens) which are in this shipment Type of Specimen - serum Number of Specimens - number of each type of specimen shipped Name, title, signature, and phone number of person sending shipment or initials as indicated on the continuation sheets Date shipped Specimen ID for each participant - e.g., 87-0006-0011 For each participant, check ( ) each individual / specimen type/aliquot included in this shipment Date Collected - e.g., 111886 Comments - Specify any deviations from collection, storage, and shipment protocols, and date of occurrence �-5- C. Frozen Specimens 1. Materials needed per shipper - 1 styrofoam shipper (each shipper will hold frozen specimens from approximately 1 participant) 3-4 Ibs. dry ice 4 bubble-pack bags 4"x7" Safety glasses or eye shield Strapping tape - 2. Gloves for handling dry ice and frozen specimens Sheets of bubble-pack packing material CDC "Specimen Shipping List" filled out Zip-lock bag Frozen serum specimens (4 serum bottles per participant) Packing procedure When packing the shippers, use gloves to handle the dry ice to avoid burning the hands. Glasses or an eye shield should also be worn if the dry ice cakes are to be broken into small pieces. Place a frozen serum specimen from each participant in one 4"x7" bubble bag and seal. Pack 1 set of filled bubble bags upright in the bottom of the shipper. If necessary, use sheets of bubble-pack, packing material to ensure the specimens vertical position. Put one layer of sheet bubble-pack material on top of the specimens. Fill the shipper with dry ice: Insert the completed "Specimen Shipping List" in a 12"xl2" zip-lock bag and secure to the top of the polyfoam lid with filament tape. Secure the outer carton lid on the shipper with filament tape. �-6- Shipping Procedure - Cover or remove previous address labels on all shippers. Label each shipper with the following: Preaddressed "FEDERAL EXPRESS" mailing label with the following address: Brenda Lewis Chamblee, Building 32, Room 1502 Centers for Disease Control 4770 Buford Highway Chamblee, GA 30341 HUMAN BLOOD - THIS SIDE UP label DRY ICE label ORM-A written on the box Call the Federal Express office at 1-800-238-5355 to arrange for pick-up. Federal Express requires a one-hour notice before the needed pick-up. Telephone the laboratory at CDC the day the shipment is mailed (404) 454-4300. Speak with Brenda Lewis or Sue Lewis. �RANCHLAND PILOT STUDY 87-0006 SERUM COLLECTION AND PROCESSING 1 600mL BLOOD-PACK UNIT WITHOUT ANTICOAGULANT LET CLOT AT ROOM TEMPERATURE AT LEAST THREE HOURS SPIN AT 4000 RPM AT 4°C FOR TEN MINUTES TRANSFER SERUM TO A TRANSFER PACK SPIN AT 4000 RPM AT 4°C FOR TEN MINUTES ALIQUOT INTO DESIGNATED BOTTLES r SI (4 07.. BOTTLE) "" • • " •'I S2 (4 ox. BOTTLE) S3 (6mL WHEATON) i ADD lOOmL • ADD lOOmL i a 1 FREEZE IMMEDIATELY AT -70° C AND STORE AT SAME TEMPERATURE . UNTIL SHIPMENT TO CDC ON DRY ICE ADD 5mL 3 S4 (lOmL M1EATON) BOTTLE) I ADD lOmL , �1 ):; -in ;-j.-n j • '-SOOO-/R? -COOO-/.8 XX-XX-XX ...... .-in :-nyc HNV • r"in:in.in.-id nan X X X X ~~ ~~ " vs cs zs X is XXXX-3000-iB ai jn : AH sn ni ["I'M." Nn-< i.vi'i 'INI-H.-IIH.? 10'Ud. .-rA" NO"! I .•jo X �UNIT NO. 272 , Gal. 1 AC8M16M AC870013Z V069 1015 870530 High-Resolution Gas Chromatographic/High-Resolution Mass Spectrometric Analysis of Human Serum on a Whole-Weight and Lipid Basis for 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin Donald G. Patterson, Jr.,* Larry Hampton, Chester R. Lapeza, Jr., William T. Belser, Vaughn Green, Louis Alexander, and Larry L. Needham t Division of Environmental Health Laboratory Sciences, Center for Environmental Health, Centers for Disease Control, Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services, Atlanta, Georgia 30333 We describe! an analytical method to measure 2,3,7,8-lelrachlorodlbenzo-p-dloxln (TCDD) and other TCDD Isomers In human serum; the method uses a highly specific cleanup procedure and high-resolution gas chromalography/hlgh-resolullon mass spectromelry. The 2,3,7,8-TCDD Is quantified by the Isotope dilution technique with [™C,2]-2,3,7,8-JCDD as the Internal standard. Other TCDD Isomers are estimated by using published, relative response factors. The 1.25 partper-quadrllllon (ppq) limit of detection for 200-g samples Is more than adequate for determining 2,3,7,8-TCDD concentrations In humarj serum specimens. The method Is modified for analyzing 50-g and 10-g serum samples. Analytical accuracy Is demonstrated by the results obtained In analyzing spiked samples. The method Is shown to be unaffected by a number of potentially Interfering compounds. A series of quality control material Is used to verify system performance. For 200-g samples containing 25.8 ppq of native 2,3,7,8TCDD, a coefficient of variation (CV) of 13.0% Is observed (n - 20). (For 10-g samples from a pool fortified with 2,3,7,8-TCDD (1.9 parts per trillion, n =' 22), a CV of 15.5% Is observed.1 Intense public health interest continues to focus on the polychlorinated dibenzo-p-dioxins and related compounds. Humans are exposed to many of these compounds from such sources as municipal incinerators (1) and automobile exhausts (2); other sources, such as the manufacture and use of compounds for which 2,4,5-trichlorophenol is a synthetic intermediate, givp rise primarily to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin (2,3,7i8-TCDD). The 2,3,7,8-TCDD congener, one of 22 tetra isomers, reportedly is the most toxic of these compounds. Studies have documented its toxicological properties, such as acute oral LDM (3), teratogenicity (4), carcinogenicity (5), and fetofoxicity (6) in selected animal species. However, human toxicity associated with exposure to 2,3,7,8-TCDD has not been as |vell documented. Findings of a recent study of the residents of a mobile home park in Missouri suggested that long-term exposure to 2,3,7,8-TCDD ia associated with depressed cejl-mediated immunity, although the effects did not result in 'an excess of clinical illness (7). However, in this study of health effects and in another (8), exposure was derived from self-rerjorted histories and not from body burden measurements. Such measurements are needed in these healthrelated studies. '' Polychlorinated dibenzo-p-dioxins are lipophilic and thus are found in body stores that are high in lipid content. Body burden measurements for 2,3,7,8-TCDD in humans have been determined in blood plasma (9), in human milk (10,11), and in adipose tissue (12-15). The primary disadvantage of the breast milk matrix in health-related studies is that the cohort is restricted to females within a limited age range. The primary disadvantage of adipose tissue is that the sample must be obtained surgically. Therefore, a biological specimen, such as blood or its components, that can be obtained with a less invasive procedure than adipose and that is available from all participants, is highly desirable. Other lipophilic xenobiotics, such as the chlorinated hydrocarbon pesticides and polychlorinated biphenyls, have been determined in both human adipose tissue and serum for years. Because the fat content of serum is much less than that in adipose tissue, these compounds are in higher concentrations in the adipose tissue. Consequently, a large volume of serum �.Gal. _ [0. 273 2 AC8M16M AC870013Z V069 1016 870630 's normally used when these compounds are determined in jumans. Because 2,3,7,8-TCDD is present at the picogramper-gram or parts-per-trillion (pptr) level in adipose tissue, any method for determining it in whole blood, plasma, or erum would have to be particularly sensitive as well as se—sctive. These criteria require methods based on gas chromatography/mass spectrometry (16). We report here a high-resolution gas chromatographic/high-resolution mass :pectrometric method for determining 2,3,7,8-TCDD in human *gerum; this method is an adaptation of our method for determining this xenobiotic in human adipose tissue (17,18). EXPERIMENTAL SECTION Safety. Chemists undertaking this work with 2,3,7,8-TCDD and other such toxic compounds must understand the potential 'lealth effects of such compounds (19) and prudent laboratory )ractices for handling toxic chemicals (20). Specific precautions *fcave been described (21,22). More recent Environmental Protection Agency (EPA) draft methods have emphasized specific ispects of protective equipment, training, personal hygiene, isolation of the work area, disposal of waste, laboratory cleanup, driaundry, wipe testing, problems in inhalation, and accidents. We have described safety precautions in the operation of our Chemical Toxicant Laboratory (23), and other laboratories have also decribed their'procedures (24). Materials! In addition to the materials already described (17, 18), we used ethanol (anhydrous reagent, J. T. Baker, Phillipsburg, "W), ammonium sulfate (certified primary standard, Fisher Scientific Co.', Fair Lawn, NJ), and sulfuric acid (Reagent ACS, Wisher Scientific, Fair Lawn, NJ). "'• _ Sample Preparation. Two hundred grams of serum is yeighed into a 600-mL Teflon bottle (Nalge Co., Rochester, NY). «Vn internal standard solution consisting of 240 pg of l3C-labeled 2,3,7,8-TCDD is added to the sample. The standard (maintained •\t room temperature) is accurately measured by using an electronic ligital pipet ,(Rainin Instrument Co. Inc., Woburn, MA) with •disposable microliter pipet tips. The disposable pipet tip is primed by dipping the tip 2-3 mm below the surface of the standard and operating the pipet for pickup and dispensing back into the tandard. A repeat operation is done for pickup and dispensing ^into the side, of the bottle containing the 200 g of serum. The sample is capped tightly and shaken vigorously with a wrist action shaker Model 75 (Bunnell Corp., Pittsburgh, PA) for 30 min. To he sample is then added 100 mL of aqueous saturated ammonium ^ulfate solution (50 mL to a 10- to 50-g sample), 100 mL of absolute ethanol (50 mL to a 10- to 50-g sample), and 100 mL of hexane (50 mL to a 10- to 50-g sample). The flask is then capped tightly md shaken vigorously for 30 min with the wrist action shaker.. J'he emulsion formed after shaking is centrifuged for 10 min at 1600 rpm. The top hexane layer is transferred to a 500-mL Teflon separatory funnel. To the bottom aqueous layer is added another 100 mL of heiane, followed by vigorous shaking, centrifuging, and combining of the two hexane extracts. The combined hexane extracts (200'mL) are then extracted with concentrated sulfuric acid with a 500-mL separatory funnel and a total of 200-mL of ixmcentrated bulfuric acid (70 mL for 10- to 50-g samples) in 20-mL aliquots. The first three extractions are not shaken vigorously Ho prevent the formation of an emulsion. The acid-washed hexane is then extracted with a total of 75 mL of deionized water in 25-mL idiquots. Thd hexane is then transferred to a 250-mL Erlenmeyer [lask, followed by the addition of 10 g of sodium sulfate and Evaporation under a nitrogen stream to ~76 mL. The sample Is then loaded onto the first chromatography column for part I ?f a two-part sample cleanup procedure (17,18), which is capable >f processing five samples unattended overnight. The sample from part I in toluene is then subjected to rotary evaporation at 65 °C under ~0.1-0.2 atm vacuum after 60 fil of dodecane (99%, Aldrich Chemical^o^Jnc^MilwauJtee^WIHs added. The toluene solutioitfcafefully taken to about 1 mLancf then blown to dry ness under a gentle streain of nitrogen. After the sample is reconstituted in hexane, it is ready for part II of the procedure (17). Before evaporation of the final extract to dryness, 1 /iL of dodecane is added to the conical sample vial. This sample extract is reconstituted to 6 nL with toluene just before analysis by high-resolution gas chromatography/high- 1 resolution mass spectrometry (17). Instrument Analysis. Our analytical instrument system consists of a VG ZAB-2F high-resolution mass spectrometer with a VG 2260 data system and a Hewlett-Packard 5840 gas chromatograph. Our analyses are conducted in an iaomer-specific mode, with a 60 M SP2330 capillary column. The injection is splitless with a 30-s purge. The injector temperature is 240 °C. The initial column temperature of 100 °C is held for 2 min, programmed to 250 °C at 15 "C/min, and held for 14 min. The average linear velocity of helium is 23 cm/s or about 2.9 mL/min flow rate. The mass spectrometer is operated in the high-resolution (static RP = 10000 at 10% valley) selected ion recording mode, with perfluorotributylamine used to provide a lock mass at m/z 314. Peak top jumping is accomplished by stepping the accelerating voltage after any necessary correction during the scan of the lock mass. Ions m/z 320 and 322 provide a measure of the native TCDD, and ions m/z 332 and 334 are monitored for the elution of the Jabeled internal standard. Five analytical standards that correspond to 1.25-25 ppq of 2,3,7,8-TCDD in a 200-g serum sample have been used to establish a linear calibration curve. The data for the standard curve are tabulated in Table I. The internal standard is the ["Cizl^.S^.S-TCDD at a concentration corresponding to 1.2 pptr in the original 200-g samples. The other TCDD isomers can be quantitated by using our published (25) response factors relative to 2,3,7,8-TCDD. The best precision in quantitation ;is obtained by using chromatographic peak areas and by using the sum of the two ions for the native TCDD and two ions for the internal standard. On a regular basis, isomer-specific chromatography la demonstrated by analyzing a standard containing the 22-TCDDs. Our serum Quality Control (QC) ppolsL and H contain, among other dioxins and furans, the 1,2,3$TCDD isomerthaTTa¥T)TuW to establish isomer specificity for 2,3,7,8-TCDD in analytical runs containing a sample from these QC pools (see Figure 1). The calibration curve is verified by analyzing an analytical standard during an 8-h, shift. Instrument resolution at 10000 RP, tuning, and other parameters are checked on a regular basis to ensure optimum sensitivity and specificity. Criteria for a positive TCDD determination are as follows: (1) signal/noise greater than 3/1 for both signals on ions 320 and 322; (2) signal/noise greater than 10/1 for both signals on ions 332 and 334 from the internal standard; (3) observed retention times within ±1 scan of each other on ions 320 and 322 and the relative retention time (RUT) (to lI3C,j]-2l3,7,8-TCDp) must be within 2 part-per-thousand of the RRT of the analytical standard; (4) the ratio of the intensities of the ion 320 to 322 and 332 to 334 is within the 95% confidence intervals established for these ratios (see Table II). �Spiked and nonspiked human serum y<J material has been prepared and characterized. Incorporating these materials in the analytical run sets control limits and provides a means for demonstrating that the analytical system is in cotitrol_RecQverY_data_ are calculated on the basis of the absolute^tmSjtfiounTs for m/T332 + 334 in thejsample vs. the standards. ^""^^ Serum Total Llplds. Cholesterol esters, triglycerides, and high-density jlipoprotein cholesterol (HDL) are determined in duplicate by'standard methods (26). Total phospholipids are determined in duplicate by a modification (27) of the Folch procedure (28). Free cholesterol is determined in duplicate by an enzymatic method (29). The summation method (30) estimates total lipids in serum. The agreement is excellent between this summation value and the corresponding estimate obtained through extraction and gravimetric analysis (30). QUALITY ASSURANCE (QA) PROGRAM Quality Control (QC) Materials. The main feature of the QA program is the use of matrix-based materials that are well characterized for TCDD concentration to ensure that the analytical system is in control. Human serum has been dispensed into various sized aliquots. Two of the pools have been spiked with various levels of dioxiris and furans, whereas the other pool has not been spiked. Three pools of material are available to be inserted into the analytical run. The spiked pools contain the following dioxins and furans in addition to those already present in human serum: 2,3,7,8-TCDD; 1,2,3,4-TCDD, 1,2,3,7,8-pentachlorodibenzo-p-dioxinV (PnCDD); 1,2,4,7,8-PnCDD; 1,2,4,6,7,9-hexachlorodibenzo-pdioxin (HxCDD); 1,2,3,6,7,9-HxCDD; 1,2,3,6,7,8-HxCDD; 1,2,3,7,8,9-HxCDD; 1,2,3,4,7,8-HxCDD; 1,2,3,4,6,7,9-heptachlorodibenzo-p-dioxin (HpCDD); 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD; oc-. tachlorodibenzo-p-dioxin (OCDD); 2,3,7,8-tetrnchlorodibenzofuran (TCDF); octachlorodibenzofuran (OCDF). QC Charts. QC Charts graphically document the analytical performance of the system. Figure 2 shows 4M* the QC chart for pool L, which was established during the development of this method; the statistical data are shown in Table II. Details of the Analytical Run. The status of the specimens being analyzed is unknown to the laboratory analysts. Samples are received and arranged in analytical runs of five (three serum samples, a method blank, and one QC sample from pool I or L). In every fourth analytical run, a QC sample from a different pool is substituted for the pool I or L QC sample. In addition, a serum sample selected at random from one of the four analytical runs will be analyzed in duplicate, providing that sufficient serum is available. The samples are then submitted for cleanup by a manual method (17) or an automated procedure (18) and then submitted to the mass spectrometery (MS) laboratory for analysis. The MS personnel are also unaware of the nature of the extract. To minimize the possibility for carryover or cross-contamination of samples and analytical standards, analysts use separate syringes for samples and for each analytical standard. The sample syringe is discarded periodically or when a serum sample that contains more than 75 ppq of 2,3,7,8-TCDD is analyzed. Between injections of a standard or a sample, the syringe is inserted through a Teflon-coated septum into a 16-mL vial containing 12 mL of toluene, and the barrel is filled and emptied 10 times. This process is repeated twice more with different 15-mL vials containing toluene. A final wash of the syringe is done by filling and emptying the barrel 10 times with aj fourth toluene wash solution. These wash solutions are discarded at the end of each working day. The final 5 nL of:toluene for reconstituting samples is then taken from a fifth Verified blank toluene source. The step-by-step procedure leading to an analytical result, the accompanying documentation, and the criteria for identifying TCDD and for reporting results have been reported previously (17). EVALUATION AND VALIDATION STUDIES i Interferences. We have previously described (IT) our studies to verify the elimination, by the cleanup process, of compounds that could interfere in the analysis for TCDDs. The results of these analyses indicated that these potentially interfering compounds, which are present at 103- to 10'-fold excess, are effectively removed during the multicolumn cleanup of the sample. Validation of 2,3,7,8-TCDD Analytical Standards. In a previous analysis of a series of 2,3,7,8-TCDD standards received from various laboratories and chemical suppliers, we found that the stocks varied from -65% to +35% of the stated concentration (17). Because.of these findings, we validated our stock solution against 2,3,7,8-TCDD that we had synthesized and characterized in our laboratory. At the time of the previous report, the National Bureau of Standards (NBS) had plans lo issue a Certified Reference Material for 2,3,7,8-TCDp, which is now available. Therefore, we have validated our stock standard solution that we used for our quantitative'measurements against CDC synthetic material and EPA and NBS analytical standards. The results of the measurements are given in Table HI. The agreement among these standards is very good and well within the stated uncertainity. j Recovery of 2,3,7,8-TCDD. Human serum samples (200 g, 50 g, 10 g) were spiked with 240 pg of |l3C,s]-2,3,7,8-TCDD and processed through the entire cleanup procedure described above and the entire five-column cleanup described previously (17, 18). These samples were analyzed by using {"CIJ2,3,7,8-TCDD as the external standard to give average recoveries of 69%, 54%, and 68%, respectively (Table IV). Recovery of the 22 TCDDs. A standard that contained the 22-TCDDs that had been processed through the fivecolumn cleanup procedure was compared with a standorjL analyzed directly by GC/ftS. TUe results, whTcrTTonged" from 95% to 124% recovery (17), were adequate for quantitating the 22 TCDDs. �Withln-Vlal Variability. Periodically, we need to rerun the mass spectral analysis of a sample because of a number of possible hardware or software problems such as electrical failure in the laboratory, poor signal-to-noise ratio, incorrect isotope ratios, high-voltage shut down, or data system crash. In addition, highly concentrated samples may sometimes saturate the detector and require dilution before a second analysis. We have examined the variability involved in a reanalysis from a sample vial (2 ^L of 3 nL) that was analyzed (2 pL of 5 jiL) the same day, one day earlier, and up to 27 days earlier (Table V). The data in Table V indicate that the samples may)be reanalyzed up to a month later with less than a 10% bias ^eing introduced. Method Performance. All 200-g serum samples examined • thus far have produced sufficiently strong signals (signal-tonoise ratio :> 3/1) to permit quantification. With regular routine maintenance, a limit of quantification of 5 ppq for a 200-g sample'may be readily achieved for routine samples from epidemiologlcal studies. We have previously defined our criteria (17) for reporting samples such as Q (quantifiable), NQ (nonquantifiable), and ND (nondetect). The accuracy of the method is demonstrated in part by the spiked recovery experiments; (Table IV). In these tests, three different calibrated aliquots of 2,3,7,8-TCDD were spiked into separate 200-g samples of pool I. This experiment was performed twice by two different analysts. The values obtained on analysis ' are in good agreement with the expected values. We have also conducted a series of experiments in which we combined vials of QC pool L to provide ~20-, 30-, and 40-g samples that were spiked' with 240 pg of 13C12-2378-TCDD and carried through the Analytical procedure. The expected and observed values (Table VI) are in good agreement. Another measure of system performance is the precision associated with characterizing the QC materials (see Table II). For spiked 10-g serum samples at the 1.9 pptr level, a coefficient of variation (CV) of 16% was observed. For 200-g unspiked serum samples at the 25.8-ppq level, a CV of 13% was observed. ! i Stabilityiof 2,3,7,8-TCDD in Human Serum. Samples of QC pools! and L were stored at -40 °C and analyzed at various times during the method development phase of this study. We have observed no apparent degradation of the 2,3,7,8-TCDp in these materials over a period of 1 year. RESULTS AND DISCUSSION Human erum Results. During and after the method developmen : phase of this study, we have successfully analyzed, for 2,3/7,8-TCDD, various individual samples of human serum, plasma, and whole blood, as well as pooled samples collected fnjm local and regional centers. These results, jumniarized' in Table VII, are the first reported levels of 2,3,7,8-l^pp in human serum taken from individuals in the general population with no known exposure to 2,3,7,8-TCDD. The arithmetic mean of the individual serum samples is 47.9 ppq (range of 13.6-211 ppq, n ** 22) on a.whole-weight basis and 7.66 pplr (range of 1.87-26.0 pptr, n = 21) on a lipidweight basis; These results in serum on a lipid-weight basis are in good agreement with results that we have published previously (14,15,17} relating to human adipose tissue, as well as with results in adipose tissue from other laboratories (12,13, 31-3$) as shown in Table VIII. Future Method Development. A key to substituting serum for the more difficult to obtain adipose specimen is to experimentally calculate the partitioning coefficient of 2,3,7,8-TCDD in these two matrices. We have begun a study of the distribution of 2,3,7,8-TCDD in paired serum and adipose tissue samples collected from the same individuals. The analysis of each blood sample for total and free cholesterol, triglycerides, HDL, and phospholipids will allow us to examine the distribution of 2,3,7,8-TCDD in the various lipid compartments of blood. ACKNOWLEDGMENT i he authors thank Quinis Long and Eileen S. Morgan for typing this manuscript. We also thank Thomas Bemert, Omar Henderson, and Wayman Turner for performing the Hpid analyses and James Pirkle for technical support. We also thank Brenda Lewis and Carolyn Newman for providing the materials and logistics for encoding, handling, and sample receiving. i LITERATURE CITED (1) Karasek,.F. W.; HuUlngor, O. Anal. Chem. 1986. SB, 633A-642A. (2) Ballschmjter, K.; Buchert, H.; Nlemczyk, R.; Munder, A.; Swerev. M. ChamosQhero, In press. ' I (3) Henck, I. M.; Now, M. A.; Koclba, R. J.\ Rao, K. 8. Toxlcol. Appl. Pharmacpl. 1981, S9, 405. ! (4) Tuchmanb-Duplossls In Accidental Exposure to Dloxlns, Human Health Aspects •' Collision, F.. Ed.; Academic: New York, 1983; p 201. 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B. 1949, 27. 159-163. (28) M ! Sloan Stanl ' - «y. Q- H. J. Blot. Chem. 1957. 226. (29) Cooper. Q. R.; Duncan. P. H.; Hazlehurst. J. 8.; et al. Selected Moth1.0 (30) - Oh. Chem. (Winston -Salem, NC.) 1969. i (31) Graham. M.; Hlleman F. D.; Wendllng J.; et al. Chtorocarbons hi AdlSn'rwi8?".9! JTni" ?' ^S8!"18"18t •"« 6lh Inlernatlonal Symposium y si I °17 1985 "* Compound8' BaV'e^' West Ger- (32) Ryan J. J.; Williams D. J.. Abstracts of Papers, 186th National Meeting hi « T-l'^UuCh«mlcal Soctety- Washington DC; American Cherril btry Soc ety: Washington DC. 1983; Environmental Chemistry Sec• Uon, Abstract 55, p 157. ' ' I ' "V, (33) Graham M; Hlleman F. D.; Wendllng J.; et al. Background Human Exposure to 2,3,7,8-TCDD. Presented at the 4th International Symposium on ChlorinatedI Dlpxlns and Related Compounds, Ottawa, Canada, uciooer 16-18, 1984; RECEIVED foil review January 6,1987. Accepted April 27,1987. Use of trade, names is for identification only and does not constitute endorsement by the Public Health Service or the U.S. Department of Health and Human Services. 10 tS 20 Run Number Figure 2. Quality control chart (or spiked human serum pool L (10-g samples). • �Table I. Estimated Concentration (Parts per Trillion in a 10 g Sample) and Linear Regression Parameter Estimates from Mail Spectrometry Calibration 95% control limits lower upper 0.0139 008 .34 0.0793 0.2438 0.4676 bias, % std dev coeff of variation, % 0.0243 0.0490 -3 -2 •0.0900 . 0.2687 0.4912 -10 7 -2 0.0053 0.0053 0.0054 0.0127 0.0121 22 11 6 6 2 calibrator concn 0.025 0.050 0.100 0.250 0.500 0.0346 0.0595 0.1012 0.2935 0.5148 obsd mean concn Intercept slope coeff of determinations 0.000816705 0.0241131 0.9941 INITIAL TABLE WIDTH IS DOUBLE COLUMN Table II. Statistical Data for the Human Serum QC Pools . . H, pptr* concn of 2,3,7,8rTCDD N (sample size, g) std dev (a) coeff of variation 99% control linns, upper 99% control limits, lower 95% control limits, upper 95% control limits, lower m/t 320/322 ratio N (sample size, g) std dev (a) \ coeff of variation 99% control limits, upper 99% control limits, lower 96% control limits, upper 95% control limits, lower m/z 332/334 ratio N (sample size, g) std dev (a) coeff of variation 99% control limits, upper 99% control limits, lower 95% control limits, upper 95% control limits, lower 6.83 8 (10) 0.64 9.4 8.48 5.18 8.08 6.57 86.7 8 (10) 2.6 2.9 93.3 80.1 91.7 81.7 77.6 8(10) 6.2 8.0 93.7 61.6 89.8 65.4 I, ppq' L, pptr« 25.8 1.93 20 (200) 22 (10) 3.4 0.30 13.0 16.5 34.4 2.70 17.1 1.16 32.3 ' 2.61 19.2 1.35 79.3 80.4 20 (200) 22 (10) 9.45 6.28 11.9 • 7.8 - ^ 103.7 96.6 " 64.9 64.2 97.9 92.7 60.8 68.1 77^1 76.0 20(200) 22(10) 5.12 4.04 6.6 6.4 90.3 85.4 63.9 64.6 87.1 82.9 67.0 67.1 •These pools spiked with dioxins and furans described in text. 'This pool unspiked composite serum from 67 individuals. INITIAL TABLE WIDTH IS SINGLE COLUMN Table HI. Validation of CDC Quantitation Stock Solution Against EPA and NDS Material for 2,3,7,8-TCDU reported concn* NBS' SRM 1614 EPA,- 7.87 ± CDC-A* CDC-B' CDC-C* 11 CDC-D11 CDC-E mean' 67.8 ± 2.3 78.7 ± 7.9 3.77 6.02 25.1 60.2 125.6 69.4 79.6 3.34 4.46 24.9 49.4 123.4 , CAS: *M«6-01-6 ! found 6 using CDC standard curve std^dev coeff of variation N 3.0 2.7 0.22 0.23 1.51 4.23 7.47 4.3 3.4 6.8 6.2 6.1 8.6 6.1 4 4 4 4 4 4 2 % bias +2.4 +1.1 -11 -11 -0.8 -1.6 -1.7 * Concentration in pg/pL. 'Each standard was made in duplicate and each vial was analyzed on two different days. 2400-pg of |I3C,,J2,3,7,8-TCDD was added to each vial as internal standard. After evaporation to dryness, the vials were reconstituted to 50 pL with toluene prior to mass spectral analysis of 2 tiL aliquots. 'A 25-fiL aliquot of this standard was added to ench vial. 'These standards were diluted 1:100 before 2->L aliquots were taken. 'These standards were prepared by an additional 1:10 dilution of the slock solution used to make CDC-C, D, and E. The increased bias for these two standards may reflect the extra 1:10 dilution of the stock solution required to prepare these two standards. INITIAL TABLE WIDTH IS DOUBLE COLUMN �Table IV. Recoveries of Internal Standard and Native 2,3,7,8-TCDD "Spiked" Human Serum found (200-g samples) aliquot added target* A B C 49.8 ± 6.1 72.2 ± 3.5 96.5 ± 6.9 ~ ~ 42.0 78.6» 75.6 2 39.0 65.6 73.6 32.0 74.0 90.0 mean obsd 3 1 64.2 80.9 112.5 bias, % 44.3 ± 12.0 74.7 ± 6.9 87.9 ± 15.6 -11.0 +3.5 -8.0 ["C,,1-2,3,718-TCDD (% recovery) i 200-g samples of human serum spiked with 240 pg of [l3Cia]-TCDD 60-g samples of human serum spiked with 240 pg of [13C,2]-TCDD 10-g samples of human serum spiked with 240 pg of iI3Cl2j-TCDD 66, 60, 84, 93, 48, 63, 81. 80, 66, 69, 76 68, 68, 63, 61, 64, 32 66, 68, 61, 64, 60, 100, 77 •The targe value was calculated by adding calibrated aliquots to the pool I (x = 25.8 ± 3.4 ppq). Aliquot A = 24.0 ± 3.8 ppq (N = 6); B " 46.4 ± 0.6 i ipq (N ** 3); C « 69.7 sk 6.0 ppq (N a 6). 'Undetermined amount of sample spilled. The internal standard ion counts were low. INITIAL TA&LE WIDTH IS DOUBLE COLUMN j Table V. Within-Vial Variability sample dayl I pg (pptr) day 1 pg J9.7 Jl.87) 19.8 (1.87) JU.7 (73.6)o 1 4.3 (21.6)a dayl eo.1 (6.77) 67.q (6.49) 71.9, (3.46) 48.0 (1.63) 78.0 (1.85) 18.9 21.0 13.6 4.4 (1.79) (1.98) (67.6)o (22.0)« day 2 PB 69.7 56.4 75.6 47.6 82.6 (6.62) (5.40) (3.62) (1.61) (1.96) maximum % bias 4.2 6.1 8.9 . 2.3 average % bias 6.4 maximum " • average % bias % bias 14.7 1.6 6.1 1.1 6.8 6.7. dayl 10 11 12 13 14 16 day 5 to 18 pg (pptr) maximum % bias average % bias 12.8 (64.2)" 6.6 (33.4)' 6.2 (26,2V 6.4 (27.0)« 39.6 (182)" 36.4 (6190)0 11.7 (68.7)o 6.4 (32.4)o 6.1 (25.7)o 4.6 (23.2)o 40.4 (186)o 41.8 (6960)o 9.4 3.0 1.9 16.4 2.0 14.8 7.9 dayl Pg 16 17 18 19 20 1 day 27 Pg maximum % bias average % bias 18.6 (1.76) 18.J6 (1.77) . 38.19 (1.85) 63.J9 (1.71) 76.3 (1.79) 18.7 (1.76) 13.7 (1.30) 41.8 (1.98) 61.6 (1.64) 76.7 (1.82) 0.6 36 7.0 4.3 1.7 9.9 Parts-per-'quadrillion. INITIAL TApLE WIDTH IS SINGLE COLUMN �J _ Table VI. Quantitatlon of Combined Aliquot* of QC Pool L ' 11 eipt expected* X ± aid dev Pg(PPt) level, g 20.6 (1.93 ± 0.29) 10.6 20.3 (1.93 ± 0.29) 10.53 21.06 40.6 (1.93) 60.7 (1.93) 31.45 42.fr 81.3 (1.93) 21.116 ' 40.8 (1.93) 61.4 (1.93) 31.795 81.8 (1.93) 42.369 20.3 (1.93 ± 0.29) 10.525 20.984 40.5 (1.93) 31.587 61.0 (1.93) 81.4 (1.93) 42.162 obsd Pg (PPt) 18.6 (1.76) 18.6(1.77) 38.9 (1.85) 63.9 (1.71) 75.3 (1.79) 44.4 (2.1) 69.5 (1.87) 105.2 (2.48) 21.1 39.1 69.1 88.5 (2.0) (1.86) (2.19) (2.1) % bias -9.1 -8.6 -4.3 -11.2 -7.4 +8.9 -3.0 +28.6 +3.9 -3.4 +13.3 +8.8 •See Table II for QC pool L data. INITIAL TABLE WIDTH IS SINGLE COLUMN Table VII. Concentration of 2,3,7,8-TCDD in lluman Plasma, Whole Blood, and Serum Samples pooled serum, no. of persons concentration sex race age whole weight" 10 11 8 3 ! j [ 42.0 29.0 9.5 21.0 12.2 22.2 25.8 29.6 19.8 d d d d 'f \ I f I I f f f f f M F M F M M M F M M F M F F M M M M F F F F F M F F F W W W W B W W B W W B W B W W .W W. w w w w •w w w w w w 28 69 27 30 61 68.2 26.8 18.9 49.9 23.9 40.9 23.1 33.6 68.6 68.0 69.5 35.4 70.0 37.0 48.6 43.2 63.6 37.4 45.2 48.1 40.5 31.3 c c c c 14.0 64.5 48.0 61.0 26.6 67 78 107 c 19.6 31.9 10.9 12.8 3 e e e lipid weight 6 c c c c c 37.6 63.5 18.8 63.0 13.5 34.6 21.7 39.1 45.4 83.1 28.8 24.2 211 142 30.0 17.2 68.8 45.8 22.0 24.1 24.5 16.0 - c c c c c 4.2 c c c 10.2 2.77 8.7 1.87 4.88 3.04 5.74 7.08 12.0 4.91 3.07 26.0 21.9 4.10 4.93 9.43 11.94 4.44 4.22 4.72 2.88 •Concentration In ppq. 'Concentration in pptr. 'Percent lipid not determined. Plasma sample from 4 different individuals. 'Whole ' blood sample1 (lysed cells) from 5 different individuals. 'Serum sample from 22 different individuals. INITIAL TABLE WIDTH IS DOUBLE COLUMN �Table VIII. Concentration of 2,3,7,8-TCDD in Human Serum and Adipose Tissue from Individuals with No Known TCDD Exposure N mean, pptr 21 7.6 present study: human serum on lipid-weight basis S 7.4 human adipose, Patterson et al. (14) 57 35 7.1° human adipose, Patterson et al. (15) 7.2" ' . '.;.•; rjuman adipose, Graham et al. (31) 35 7.5 . • • • ' . ( > '-\' • human adipose 61' 6.4 25 .:' .'•' > '• .'•••! if M11"080 ^ipoae, Schecter et al. (12) 7.2 8 '^''•''^'j^l^'-^V-^'''''-:^^'^'^ ' •"'•' |46c '• •Geometrlo mean. * Combination of results from 13, 32, and 33. Three results from persons known to have chlorophenol [were excluded. 'ND, not detected. ^ INITIAL TApLE WIDTH IS DOUBLE COLUMN The number, of words in this manuscript is 4034. ••' • • • ' '-• !i • ' -. . The manuscript type is A. . Aulhor Index Entries Patterson, Jr., D. Q. Hampton, L. Lapeza, Jr.-, C. R. Belser, W. T. Green, V. UNIT NO. 283 .Gal. 12 AC8M16M AC870013Z V059 1015 Alexander, L. Needham, L. L. Public Domain Indicator Pr»*«nl Text Page Size Estimate =• Graphic Pa'ge Size Estimate = 3.5 Pages 2.6 Pages i Total Page.Size Estimate = 6.1 Pages 870630 range, pptr 1.9-26.0 1.4-20.2 2.7-19 1-15 ND,' 2.0-13 1.4-17.7 hod exposure to 2,4,5-tri- � Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 069 Folder The folder containing the original item. 1851 Series The series number of the original item. Series III Subseries III Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource McKinlay, Sonja M. Description An account of the resource Corporate Author: New England Research Institute, Inc., Watertown, Massachusetts Title A name given to the resource Women's Vietnam Veterans Health Study Protocol Development, Study Design and Protocol, Appendices, Deliverable D Subject The topic of the resource Women Vietnam Veterans Health Study PTSD congenital birth defects VA ao_seriesIII https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/3d65f5f778163ad86ac725d0cfa113b9.pdf 6defcc309622f23b4d558c2074923644 PDF Text Text Item ID Number 0185 Author McKinlay, Sonja M. Corporate Author ^ew England Research Institute, Inc., Watertown, Mass RBDOrt/ArOClO TltlO ° Women s ' Vietnam Veterans Health Study Protocol Development, Study Design and Protocol, Deliverable D Journal/Book Title Year 000 ° Month/Day Color n Number of Images 98 DeSCrlptOfl Notes Contract No. V101(93)P-1138; includes handwritten margin notes. Wednesday, July 11, 2001 Page 1851 of 1870 �WOMEN VIETNAM VETERANS HEALTH STUDY PROTOCOL DEVELOPMENT CONTRACT NO. V101(93)P-1138 STUDY DESIGN AND PROTOCOL DELIVERABLE D SUBMITTED BY NEW ENGLAND.RESEARCH INSTITUTE PRINCIPAL INVESTIGATOR SONJA M. MCKINLAY, PH.D NEW ENGLAND RESEARCH INSTITUTE, INC! 42 Pleasant Street Watertown, Massachusetts 02172 (617)923-7747 �TABLE OF CONTENTS INTRODUCTION 1 SECTION 1: BACKGROUND 2 SECTION 2 : STUDY APPROACH 3 2.1 3 2.1.1 Historical Cohort Study 3 2.1.2 Case/Control Study of Reproductive Outcomes 8 2.1.3 Sub-Study of Post Traumatic Stress Disorder 11 2.1.4 Validation Sub-Studies 2 .2 DESCRIPTION OF THE STUDY DESIGN 12 RATIONALE FOR THE PROPOSED DESIGN 17 2.2.1 Historical Cohort Design 17 2.2.2 Case/Control Study of Reproductive Outcomes 18 2.2.3 Case/Control Study of Cancers 18 2.2.4 Sub-Study of PTSD 19 2.2.5 Cell-Mediated Immune Function Sub-Study 19 2.2.6 Validation Sub-Studies 20 SECTION 3: VARIABLES 21 3 .1 EXPOSURE VARIABLES 21 3 .2 OUTCOME VARIABLES 24 3. 3 CONFOUNDING VARIABLES 26 SECTION 4 : HYPOTHESES 28 SECTION 5: ELIGIBLE POPULATION AND SAMPLING FRAMES 31 5.1 POPULATION DEFINITION 31 5. 2 SAMPLING FRAMES 32 �SECTION 6: SAMPLES SIZES 40 6.1 ASSUMPTIONS 40 6.2 RESPONSE RATES 40 6. 3 OUTCOME RATES 43 6.4 SUB-STUDY SAMPLE SIZES 44 6.4.1 Reproductive Outcome Study 44 6.4.2 PTSD Sub-Study 46 6.4.3 Nurses Sub-Study 49 6.4.4 Validation Sub-Studies 50 SAMPLE SIZE ADEQUACY 52 6.5 SECTION 7: DATA COLLECTION 7 .1 53 53 7.1.1 Full Cohort Study 53 7.1.2 Reproductive Outcome Study 56 7.1.3 PTSD Sub-Study 57 7.1.4 Validation Studies 58 7.1.5 Rationale for Individual In-Person Measurement 60 7.1.6 Special Issues in Data Collection 7.2 STRATEGIES 60 QUALITY CONTROL AND DATA MANAGEMENT 61 SECTION 8: ANALYSIS 64 8.1 FULL COHORT STUDY OF VE EXPOSURE 64 8.2 REPRODUCTIVE OUTCOME CASE/CONTROL STUDY 65 8.3 PTSD SUB-STUDY 66 8.4 NURSES SUB-STUDY 68 8. 5 VALIDATION SUB-STUDIES 70 8. 6 COMPARISON WITH OTHER DATA SETS 70 �SECTION 9: HUMAN SUBJECTS 9 .1 72 INFORMED CONSENT 72 9.1.1 Verbal Consent 73 9.1.2 Access to Medical Records 73 9.1.3 Consent to In-Person Measurement 74 9.1.4 Consent for Offspring Examination 76 9. 2 CONFIDENTIALITY 76 9. 3 REPORTS TO RESPONDENTS 77 SECTION 10: SCHEDULE AND WORK LOAD 79 10.1 TASKS 79 10.2 SCHEDULE 82 10. 3 WORKLOAD 84 10. 4 ORGANIZATION 84 SECTION 11: UNRESOLVED ISSUES 88 BIBLIOGRAPHY 92 �TABLES AND FIGURES TABLE 1 •TABLE 2 SUMMARY OF SPECIFIC HYPOTHESES 30 ELIGIBILITY FOR VIETNAM SERVICE RIBBON 33 TABLE 3 CONTROL SAMPLE NUMBERS FOR THE VA MORTALITY STUDY.. 36 TABLE 4 ESTIMATED RATES FOR SELECTED HEALTH AND REPRODUCTIVE OUTCOMES 41 EXPECTED SAMPLE SIZES FOR THE ENTIRE STUDY AND NURSES SUB-STUDY (ARMY NURSES ONLY) 45 COEFFICIENTS OF VARIATION FOR SELECTED VALUES OF cx' AND [3 , ASSUMING A TWO-SIDED TEST 47 SMALLEST DETECTABLE RELATIVE RISK (GREATER THAN 1) FOR c< = .05 (TWO-SIDED), VARYING SAMPLE SIZE, AND 51 TABLE 8 DATA COLLECTION WORKLOAD 85 FIGURE 1 OVERLAP OF MORTALITY STUDY AND PROPOSED STUDY SAMPLES 38 SCHEDULE OF TASKS 83 TABLE 5 TABLE 6 TABLE 7 FIGURE 2 �INTRODUCTION This document describes and justifies a proposed design and protocol for the study of women Vietnam veterans. Following a brief overview of the background to this study (Section 1), the general approach is outlined and justified (Section 2). Section 3 then presents the major variables for exposure, outcome and confounding effects, including a discussion of measurement approaches. The hypotheses relating these variables are specified in Section 4, while Section 5 describes and justifies the populations and sample sizes selected for the study. Section 6 then documents the adequacy of the proposed sample sizes to detect and estimate the smallest Relative Risks corresponding to each hypothesis. Section 7 outlines the proposed data collection strategy, including quality control and data management requirements. Section 8 outlines the analytic approaches required to address the hypotheses specified in Section 4, while Section 9 presents human subjects protection requirements, in terms of informed consent and confidentiality. Section 10 proposes a schedule for implementing the study, including set up of data management systems, staff recruitment and training, data collection, processing and analysis as well as estimated effort and project organization. A final Section 11 outlines some unresolved issues as of June, 1987 which may affect aspects of this design and protocol. �1. BACKGROUND A comprehensive literature review, conducted in preparation for this study, has indicated clearly that there is a need for this congressionally mandated investigation of the impact of the Vietnam Experience (VE) for women in the military. Women have served in other wars this century, primarily as nurses. In this role they have been wounded and killed by enemy fire, lived under similar conditions to combat troops and have been held as prisoners of war. Yet no study of the impact of this experience on these women has yet been conducted. The Vietnam Experience was similar to prior war experiences for nurses with respect to: risk of injury or death; exposure to tropical diseases and the prophylactics or preventatives to combat them (drugs, repellent sprays, insecticides); difficult, primitive living and working conditions; and the lack of public acceptance of the valid contribution of such women to the war effort. The Vietnam Experience was (at least potentially) different from prior war situations in: the use of phenoxy herbicides as defoliants; lack of a definable front-line and constant presence of the Viet Cong in or near U.S. installations; lack of a clearly articulated rationale for the presence of U.S. troops in Vietnam and the concommitant lack of public support in the U.S.; and the fact that this largely guerilla action fought over several years, was never officially declared a war, which was won or lost. Exposure to any of these aspects of the Vietnam conflict (singly or in combination) constitutes a unique "Vietnam Experience," the effects of which, in terms of subsequent physical and mental health are to be assessed in this study. �2. STUDY APPROACH 2.1 DESCRIPTION OF THE STUDY DESIGN Four components are proposed for the study design. They are: Historical Cohort Study; Case/Control Study of Reproductive Outcomes; Sub-study of Post Traumatic Stress Disorder (PTSD); and Validation Sub-studies. Each of these is described in the following subsections. 2.1.1 Historical Cohort Study The proposed study has a basic historical cohort design with two cohorts, one exposed to the Vietnam Experience (Cohort A) and one not exposed (Cohort B). This design is similar to a prospective observational study, in that comparison groups are defined on exposure, but both exposure and outcome occur before the point of data collection. For each cohort, several outcomes will be included, in the areas of general health, reproductive function (normal cyclic function in the absence of conception) and reproductive outcomes. The exact variables proposed (exposure, outcome �and potential confounding factors) are described in detail in the following section. Included in Cohort A will be all women in the Armed Services (Army, Air Force, Navy and Marines) who served in Vietnam (See Section 5 below for a definition). This group consisted primarily of nurses (approximately 85%), other line officers and some enlisted personnel (about 15%, combined). An equivalent sample of women in the Armed Services who did not serve in Vietnam, frequency matched on service, and occupation with Cohort A will constitute Cohort B. These Vietnam-era veterans were eligible for Vietnam service but did not actually serve in Vietnam. Variations to this basic cohort study are also proposed, defined by the inclusion or exclusion of selected cohort members. These variations will produce four primary data sets for analysis as described below. Data Set 1 (Entire Cohort). This will comprise all eligible members of Cohorts A and B, including those who died subsequent to the exposure period of service on which eligibility is defined. Deceased participants (approximately 100 expected in each cohort) are included in this data set for analyses of outcomes which could result in death (e.g., heart disease, selected cancers, attempted suicide, alcohol consumption). Because key exposure and confounding information may not be obtainable from proxy interviews for deceased participants, it is recognized that this data set will be used for a limited range of analyses. �Data Set 2 (Entire Live Cohort) This data set is equivalent to Data Set 1, but excludes deceased members. Because information is expected to be complete for this set, this is the data set on which the majority of analyses addressing the overall impact of VE on military women will be based. Data Set 3 (Nurses Sub-Study) Although this is a study assessing the effects of VE in women veterans the cohorts are very skewed in terms of VE exposure, both by service and by occupation. Approximately 80% of all women in Cohort A served in the Army and about 85% of these were nurses of officer rank. In other words, 0Ut 70% Of all WOmen l-fJuTIMl VP^*"*8"*8 Maya a-rwy Other line officers and enlisted personnel, in all the Services, were few in number and primarily in support occupations in or near Ho Chi Minh City (formerly Saigon). Their exposure to the various elements of VE was, therefore different from nurses in field hospitals. Nurses in the Air Force and Navy were distinct from Army nurses in at least the following major respects: • These nurses were more likely to be career military and therefore older and more likely to remain in active service for several years after the war; 1 Unlike Army nurses, these women had to serve a full tour of duty (one year) before overseas assignment; Navy nurses worked in stable teams and were not exposed to phenoxy herbicides or combat, except at �the on-shore base at Da Nang, relatively late in the period; Air Force nurses were minimally exposed to phenoxy herbicides and to the trauma of dealing with major wounds, as they were on evacuation flights, but worked essentially alone with considerable responsibility. Army nurses were assigned individually to hospital units on an as needed basis, were typically within one year of graduation from nursing school (except for the relatively few senior officers, mostly veterans of World War II or the Korean Conflict), were least likely to remain in a military career, and were most exposed to "in country" combat areas and other related trauma. This is, therefore, a relatively homogeneous group with respect to age, education and VE exposure and comprises the majority of Cohort A. The equivalent group in Cohort B was variably exposed to the trauma of nursing wounded veterans, who were evacuated from Vietnam, usually within a few days. In contrast to their Vietnam veteran counterparts, they were exposed to the extraordinary nursing demands of major sepsis of all wounds and to the emotional problems of readjustment experienced by the wounded veterans. It is important to note that this unique nursing exposure was also experienced by many Vietnam veteran nurses from Cohort A, either before or after their Vietnam tour of duty and is therefore not unique to Cohort B members. Because of the varying degrees of exposure to nursing of the wounded veterans experienced by nurses in Cohort B, it is therefore proposed to include a third cohort of nurses not exposed to either VE fiE the nursing of recovering �wounded veterans. The cohort proposed is the subset of Air Force nurses included in Cohort B, who did not nurse wounded veterans and were not Flight nurses. This sub-group will include almost all Air Force nurses in the cohort as comparatively few Air Force personnel were wounded and returned to CONUS Air Force hospitals. Moreover, any wounded Air Force veterans were nursed separately in Casualty Staging Units, primarily by corpsraen. Nurses had little contact with these patients in the Air Force CONUS hospitals until they were relatively recovered. This data set will therefore consist of three comparison cohorts (including subsequently deceased members) : V, *P Vietnam veteran Army Nurses only from Cohort A (5>. Vietnam-era Army Nurses from Cohort B Vietnam-era Air Force Nurses (excluding those who nursed wounded veterans) , from Cohort B. Some age and/or nursing service adjustments in either sampling for the third cohort oj: analysis will be required to reduce any age and nursing service differences between Army and Air Force personnel. Data Set 4 (Live Nurses Sub-Study) This data set is equivalent to Data Set 3 but excludes those nurses who died after the exposure period (as in Data Set 2). This data set will be the basis for most of the analyses addressing the effects of combat-related stress. �The Air Force nurses will serve as a control group, subject to the routine stresses of a military nurse. The Cohort B Army nurses will serve as an intermediate group variably exposed to additional stresses of caring for wounded veterans during recovery. The Cohort A Army nurses were all exposed to VE and variably to the caring of wounded veterans during recovery. 2.1.2 Case/Control Study of Reproductive Outcomes An increased rate of adverse reproductive outcomes (including congenital abnormality and spontaneous abortion) has been associated with exposure to the dioxin TCDD in animals, and with exposure to phenoxy herbicides and/or to TCDD (the highly toxic contaminant in the production of the phenoxy herbicide 2,4,5-T and hexachlorophene) in humans (see Literature Review). Less than one percent of live births in a general population will produce a major diagnosed congenital abnormality, while multiple spontaneous abortions are likely to occur in less than 3% of fertile women given a 15% rate for a single conception (Kline et al, 1981). Spontaneous abortion is defined here as loss in less than 20 weeks gestation. These reproductive outcomes are, therefore, relatively rare. This sub-study will investigate the set of hypotheses relating TCDD exposure to subsequent adverse reproductive outcomes: that rates of major congenital malformation and multiple spontaneous abortion will be higher in the exposed cohort (HPF, HpL in Table 1, Section 4, below). Cases will be defined as all women (from Cohort A) who are alive at the time of study and either report at least one pregnancy resulting in a congenital abnormality; or. �report two or more spontaneous abortions not clearly attributable to an identified cause. Excluded causes are: • Unequivocal karyotypic abnormality; • Uterine abnormality (fibroid tumors; other intrauterine pathology; congenital, Mullerian anomalies). All remaining causes of repeat spontaneous abortion will be included as cases. Possible causes included in this group are: Lupus anticoagulant, immunologic abnormalities, luteal phase insufficiency, hypothyroid abnormality, DES exposure, maternal diabetes, and recurrent infection. Controls also from Cohort A, will be pair-matched on the following variables: • maternal age at birth for the index pregnancy resulting in abnormality (or for the first such pregnancy in the case of multiple abnormalities) or maternal age at first spontaneous abortion; and • order of the index birth/pregnancy (first or subsequent); For example, if a participant in her second child, born when she matched control will have at least the second child born when she was has a major abnormality was 28, then an ideally two live children, with also 28. In practice, an age match within five year age ranges will be adequate for women aged < 35 years at the time of the index birth or fetal loss. For women aged > 35 at the event, matches will be sought within 2 year ranges to accommodate the rapidly escalating risk of a fetal �abnormality beyond this age (NCHS, 1978). Age ranges within which a match will be defined are: 15 20 25 30 35 37 3 9 41 43 - 19 years at last birthday - 24 - 29 - 34 - 36 - 38 - 4 0 - 42 - 44 etc. Birth order is included as the other variable known to affect the rate of abnormality (NCHS, 1978). The major difference in rates is between first and subsequent live births. Matching will be on first or subsequent birth with exact matching on birth order only if the pool of potential matches is sufficient. There will be no additional matching for cases of spontaneous abortion. Matching on parity, gravidity or any other potential confounder, such as paternal exposure to TCOD is not considered, to avoid over-matching and the problems of unmatchables (McKinlay, 1974; Schlesselman, 1982). Measurements will include blood (serum) TCDD determinations on all cases and controls. Currently, the half life of TCDD in human tissue is being investigated on the Ranch Hand II Study. Depending on the results of this investigation, it may be possible to extrapolate from current TCDD body burdens to the TCDD level at the date of the index pregnancy to provide an estimate of TCDD exposure at the time of conception. 10 �2.1.3 Sub-Study of Post Traumatic Stress Disorder The extent to which PTSD may be related to other neurobehavioral problems and/or phenoxy herbicide exposure is not clear from research to date, although PTSD has been related to war stress among male veterans of the Vietnam conflict as well as of prior wars, albeit under other labels (see Literature Review) . A sub-study is therefore proposed, within Data Set 4, of live Army nurses, to investigate these relationships. Equal samples of Army nurses will be randomly selected from the following five groups: 1. Cohort A, classified with acute PTSD from the quesionnaire; 2. Cohort A, classified with delayed PTSD from the questionnaire ; 3. Cohort A, classified with chronic PTSD from the questionnaire ; 4. Cohort A, with no evidence of PTSD from the questionnaire; and 5. Cohort B, with no evidence of PTSD from the questionnaire ; Each will be eligible for an extensive battery of memory and related neurobehavioral tests as well as determinations . Army nurses are proposed as subjects from Cohorts A and B because of their uniformly high level of educational attainment (required for several tests) as well as for their relative homogeneity of socio-economic background. This group is also, a priori, more likely to be exposed to phenoxy herbicides, hexachlorophene and/or war-related stressors than other women veterans. 11 �2.1.4 Validation Sub-Studies Because the majority of the data collected will be by interview (or self-administered questionnaire), and therefore self-reported, several key items will require independent validation. This is particularly true of items relating to the index service period (up to 24 years earlier, assuming data collection in 1988-89). The following validation studies are proposed, based on currently available knowledge. One or more may be deleted or replaced, depending on the results of on-going research. Six such studies are briefly described below. (a) Reproductive Outcomes Both reported congenital abnormalities and reported multiple spontaneous abortions will be verified, wherever possible, by independent (blind) abstraction of medical records and pathology reports. Participants will be asked to identify hospital or physician records most likely to document the abnormality, diagnosis or spontaneous abortion, and written releases will be obtained for future acquisition of the record. This will be attempted for all cases in the case/control study of reproductive outcomes. It is recognized that access may be refused by some participants, while others may not remember where records exist. For still other cases, the records may no longer be available (a hospital may have closed or may no longer retain records; a physician may have died, moved or destroyed old records). Additionally, for all live, accessible offspring, a pediatric examination is proposed, following the protocol used on the Ranch Hand Study, for both cases and controls in the case/control study of reproductive outcomes (see 12 �Appendix). This examination will be performed by a single pediatric neurologist or physician qualified in an equivalent specialty and trained to perform the examination blind to the participant's self-reported status. This is considered feasible, given the relatively small number of families involved, over a two year period. If there is 90% agreement or better between the participant's self-report and the examination or medical record documentation (where available), then all cases will be included based on self-report. If the agreement is less than 90%, then only those cases verified by at least one independent data source will be included as cases. (b) Validation of Selected Disease Diagnoses The following diagnoses will be verified by independent (blind) abstraction of appropriate medical records: • soft-tissue sarcomas (STS). liver cancers, nonHodqkin's lymphoma. Hodgkin's Disease and any other cancer of an internal organ likely to be misclassified when it is actually STS (Percy et al, 1981). For each of these cancers, copies of the hospital record, pathology report and the slides themselves will be requested for validation, following protocols already developed (See Appendix). Only verified cases will be included. • myocardial infarction, sudden death, cerebrovascular accident. For these outcomes, medical records will be requested, including EC6 tracings, CK (and CK-MB) enzyme determinations. In the case of sudden death (which generally occurs out of hospital) an interview with next-of-kin may be required. Protocols for this validation have already been well 13 �developed by projects funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute (see Appendix). Only verified cases will be included. • randomly-selected sample of reported cases of breast cancer, benign breast tumors or cysts, cervical or endometrial uterine cancer, endometriosis, fibroids or ovarian tumor (benign, malignant gy other cyst). Agreement between self-report and medical record in this sample of 90% or better will result in acceptance of all self-reported cases. If a lower rate of agreement is obtained, then the possibility will be considered, funds permitting, of verifying all cases and including only verified cases in analysis. Surgical notes will also be used to verify endometriosis, where available. • randomly selected sample of reported cases of depression or related psychiatric diagnoses (including PTSD). For a sample of these selfreported cases, records will be obtained from a hospital, physician or psychologist making the diagnosis. As above, if agreement is 90% or better, all self-reports will be included. If less than 90%, all cases may require validation for inclusion in analysis. Even for those diagnoses to be sampled for verification, it is proposed that written release (and possibly a copy of the record itself) be obtained for all reported diagnoses, in anticipation of possible further study. Also, where regular hospital records may no longer be available, key laboratory reports (pathology, ECG, enzymes, etc.) may be accessible in the original, which is usually independently filed by the department or laboratory responsible, and retained over longer periods. 14 �(c) Validation of Other Health Events Apart from key diagnoses, certain events and surgical procedures will also require validation. • jtysterectomy/Oopherectomy; medical records and (where available) pathology reports will be reviewed for a sample of surgeries reported to involve removal of the uterus, with or without removal of at least one ovary. As above, the 90% agreement criterion will be used to determine inclusion of cases. • Prolonged amenorrhea (12 consecutive months) with no obvious cause (e.g., pregnancy and/or lactation) in women under 40 years will result in a check of hormone levels for all cases, especially gonadotropins from two venous blood samples of at least 5 ml of whole blood each, drawn 20-30 minutes apart, using a standardized kit, and obtained between 7:00 am and 10:00 am. Elevation of FSH in particular (> 30 mlU) is an indicator of permanent ovarian failure (as in natural menopause). • Attempted Suicide will be verified from hospital records, where available. • Tropical Diseases will be verified for a sample of nurses in Cohort A by comparing with the Chief Nurse's Monthly Report (where available). The 90% criterion for inclusion of all self-reports will be used. 15 �(d) Validation of Phenoxv Herbicide Exposure Based on the pending results of the CDC validation studies, an index of exposure may be constructed on the basis of the "Service Herbs" tapes for all Vietnam veterans in Cohort A. Minimally exposed groups include Navy and Air Force Nurses as well as line officers and enlisted personnel who were based primarily in or near Ho Chi Minn City. Most vulnerable to exposure were Army nurses. If an index is constructed for potential analysis, then the subgroups on which TCDD body burden is determined will provide validation of that index. The criterion for determining validity (magnitude of correlation) will be determined using CDC results. Validation of VA Lists for Cohorts A and B (Data Set 1 The completeness of these lists to be used as the sample list for the proposed study (see Section 5 below), will be determined by asking each participant to name one other woman serving with them: • For Cohort A, during their (longest) Vietnam tour; and • For Cohort B, during a sampled tour of duty in the exposure period. This name will then be checked against the Cohort A list (for Cohort A) or against the appropriate morning report (for the Army), computerized personnel files (Air Force, Navy and Marines), and/or the Cohort B listing (for Cohort B). 16 �This approach is a simple capture-recapture experiment, with the list of names reported by participants as the initial "marked" sample, and the lists within which these names should appear as the second "mixed" sample. List completeness will be estimated directly as the proportion of the "marked" names successfully matched (see, for example, Seber, 1973). The success of this estimation method will of course depend on the memories of participants, completeness of existing lists (such as morning reports) and the availability of sufficient information on each "marked" sample name to ensure an accurate match. Only one name will be solicited to reduce the impact of recall bias among subjects on the probability of name selection. This important validation study is proposed as a substitute for the originally specified Pilot Study in the Planning Contract No. V101(93)P-1138. This task was deleted from the initial contract because of problems of feasibility and overlap with activities in the concurrent mortality study being conducted by the VA. 2.2 RATIONALE FOR THE PROPOSED DESIGN This section reviews the issues considered in selecting the four components of the study design described above. 2.2.1 Historical Cohort Design This design has already been used in CDC's major VE exposure study which is on-going (CDC, 1987). It is the most appropriate design for a study of women veterans as VE (the primary exposure) is clearly defined but the important 17 �outcomes are uncertain. It is this uncertainty of several health and reproductive outcomes in women which has been a major motivation for the study. An alternative case/control design would only be appropriate if a single, salient outcome had been identified for specific study. 2.2.2 Case/Control Study of Reproductive Outcomes This small case/control study is included because the potential impact of phenoxy herbicide/dioxin exposure on women has not yet been investigated using reliable methodologies (as documented in the Literature Review). At the same time/ there is suggestive evidence that increased incidence of these major outcomes may be related to such exposure in women (See Table 3, p.60 of the Literature Review). The expected number of cases (see Section 6 below) is sufficiently small and the exposure measurement (TCDD blood sample determination) sufficiently expensive to obtain, that such a case/control study is clearly the design of choice for this limited set of hypotheses. 2.2.3 Case/Control Study of Cancers An equivalent case/control study of selected cancers was also considered and rejected for at least the following reasons: • the number of cases of clearly relevant cancers (STS, Hodgkin's Disease, Non-Hodgkin's Lymphoma) would be marginally sufficient for sttiayr"as less than two cases of STS are expected/across both cohorts and less than 30 cases of HD or NHL are expected, based on SEER registry rates (NCI, 1987) see Table 4 below; 18 �there is no clear rationale for including other cancers as potential outcomes of VE exposure; even if sufficient numbers of cases were available, several may be deceased or too ill for further study; exposure to chemotherapy and/or radiation therapy in many cases will have compromised the immune system; and cancer treatment and/or the disease itself may have resulted in such a depletion of adipose tissue in some cases that TCDD determinations will not be feasible (even if the subject was well enough for the sampling of a unit of blood). 2.2.4 Sub-Study of PTSD This is proposed for a sub-group of women in Cohort A (and B) who are not included in the case/control study of reproductive outcomes. The motivation for this study is to investigate whether or not PTSD (as diagnosed from interview) is related to neuro-behavioral function and/or to phenoxy herbicide/dioxin exposure. 2.2.5 Cell-Mediated Immune Function Sub-Study Following the suggestive findings of Hoffman et al., (1986) on residents of a trailer park on TCDD contaminated ground, and animal study results, (see Literature Review) inclusion of immune function tests in the cancer case/control study was proposed. The hypothesis was that cell-mediated immune function would be compromised in those 19 �highly exposed to TCDD and would increase the risk of subsequent cancer development. With deletion of the cancer case/control study, this hypothesis could no longer be tested in the proposed study design. However, if the TCDD values obtained in the two proposed sub-studies of reproductive outcomes and PTSD are sufficiently varied to indicate a relatively wide range of exposures, the possibility of performing appropriate immune function tests on these women may be considered later in the study, time and funds permitting. There is insufficient evidence of a strong association to justify a costly substudy of immune function at this point. 2.2.6 Validation Sub-Studies As a general principle in any study, given heavy reliance on self-report, validation sub-studies should always be included. Such studies are particularly important for the proposed investigation because: • recall is required over the entire period of adult life and in particular the period since Vietnam exposure (up to 24 years); • the political climate in which this study will be conducted makes it particularly vulnerable to reporting bias (subjects will over- or underemphasize certain symptoms, behaviors, events); and • the fact that this is the first such study of women veterans, and the cohorts will consist of entire populations of certain groups or relatively large samples of others, implies a need to complete as comprehensive and thorough a study as possible at this time. 20 �3. VARIABLES This section describes the major (groups of) variables to be included in study hypotheses. The two primary groups of variables are: exposure and outcome. A third group of potential confounding variables will also be considered briefly. 3.1 EXPOSURE VARIABLES As specified in the original RFP for the current planning and development contract, the primary exposure of interest in this study is: exposure to the "Vietnam Experience" This general exposure includes variable exposure to any of the following elements for women veterans; • phenoxy herbicides; • insecticides; • prophylactic drugs, repellents etc. to combat tropical diseases; • combat (confrontation with the enemy); • pervasively vulnerable and primitive living conditions associated with serving in Vietnam; and • difficult demobilization in an (increasingly) hostile political climate in which this action was fought. 21 �Clearly, not all women military serving in Vietnam will have been exposed to all of the above elements. At the same time, some of these elements will have been different enough from prior or subsequent experience to qualify as "unique". Apart from considering this total experience as a single, invariant exposure, some limited measurement of individual elements of this exposure are proposed. (a) Phenoxy Herbicide Exposure Based on the on-going Agent Orange study being conducted by CDC, an index of probable exposure could be constructed, using information on assignments and movements of women from such sources, as morning reports, Chief Nurses' Monthly Reports and self-reported recall in combination with, primarily, Service Herbs tapes of perimeter and other ground spraying operations. Because of wide-spread, incomplete or missing data, primarily in reports of perimeter sprayings (Report of the Agent Orange Working Group Science Subpanel on Exposure Assessment, 6/3/86), construction of such an index is not proposed for this study, at this time. Alternatively, as a validation of exposure, TCDD body burdens will be measured on sub-samples of Vietnam veterans, as this is a contaminant of concern in the production of the phenoxy acid 2,4,5-T, the most widely used phenoxy herbicide in Vietnam. These measurements will be made in the two substudies proposed (of reproductive outcomes and PTSD). 22 �(b) Insecticides Although the exposure to insecticide spraying is insufficiently documented for reliable inclusion in this study, participants will be asked to recall the use of skin repellents during their Vietnam tour. Details on type of repellent or frequency of use will not be obtained as recall of this information is unreliable up to 25 years later. (c) Tropical Diseases Illness due to such diseases among nurses was documented in the Chief Nurses' Monthly Reports which will provide a validation of participant recall for nurses. (d) Prophylactic Drugs Anti-malarials (Chloraquine-Primaquine and Dapsone) were routinely prescribed but not generally taken because of the frequently severe side effects of gastric upset (stomach cramps, diarrhea). Self-report of use will be the measurement included. (e) Combat/Contact with the Enemy This measure will include care of Viet Cong and North Vietnamese casualties, exposure to direct rocket/mortar fire or other enemy attack and service before/after the TET offensive. To the extent available, the first two exposures will be validated from the Chief Nurses' Monthly Report, which is likely to include such information. This exposure applies primarily to nurses. 23 �(f) Workload (nurses onlvl The volume of casualties per day, divided by the number of nursing staff (including corpsmen) per shift will be used to construct an index of (potentially stressful) workload for veteran nurses. Such data are provided in the Chief Nurses' Monthly Report, which will be used directly with Data Sets 3 and 4 (described above) for Vietnam veterans. Reports from CONUS hospitals will be used for nurses in Cohort B. 3.2 OUTCOME VARIABLES The original RFP specified the following categories of health outcomes: • general physical health; • general mental health; • reproductive function;and • specific reproductive outcomes. \ Each of these categories is addressed below. (a) General Physical Health will be assessed primarily by considering all major disease diagnoses including cancers and hospitalizations or other institutionalizations (e.g., rehabilitation facility) for physical complaints in the study period. Excluded here are elective hospitalizations for procedures such as elective abortions, tubal ligation or 24 �tooth removal which are not the direct result of an acute health problem. Selected diagnoses and other events will be validated as described in Section 2 above. Women with births resulting in congenital abnormality may be more likely to have tubal ligation and likely to have it earlier than other women. However, as an elective procedure for contraceptive purposes, this surgery, as well as elective abortions, would not be included as a major health outcome. Additionally, current health and prescription drug use will be assessed. (b) General Mental Health is similarly defined as all major psychiatric diagnoses, (including PTSD) hospitalizations and institutionalizations for mental health problems-in the study period. Aspects of status to be assessed from the questionnaire will include presence of (delayed/chronic) post-traumatic stress disorder (PTSD), history of acute/delayed PTSD, depression and general mood state. Neurobehavioral assessments of mental functioning will be conducted in the PTSD sub-study. Indirect measures of mental health (adjustment) will also be assessed from the questionnaire, including: alcohol and other drug consumption; arrests for driving under the influence of alcohol; family problems; job history; and marital history. (c) Reproductive Functioning includes menstrual history (menarche, menopause, regularity, flow, fertility, and prolonged amenorrhea). These aspects of health will be assessed from the onset of menarche. 25 �(d) Reproductive Outcomes will be assessed from a complete pregnancy history, including all recognized fetal loss (spontaneous and induced), still births, reasons for fetal loss or still births (including fetal abnormality), and live births. For all live births, major congenital abnormalities will be documented. It is important here to distinguish between aspects of health related to reproductive function (reproductive health) and outcomes of reproduction which are, by definition, outcomes of conception (pregnancies). Reproductive outcomes may have an impact on maternal health, but are themselves not health outcomes. 3.3 CONFOUNDING VARIABLES In planning an observational study, all known risk factors for specific outcomes should be considered potential confounders, with actual confounding status to be determined in the analysis. The potential confounders included here are not an exhaustive list of candidate variables, but rather indicate the types of variables to be considered. For example, personal lifestyle characteristics will include such key variables as: smoking, alcohol use, other recreational drug use (including marijuana, cocaine), and other drugs not for specificmedical indication (including oral contraceptives in particular). This category could also include such dietary supplements as vitamins. Environmental characteristics will include residential or occupational toxic exposures, other occupational exposure (to stress, for example) and (for reproductive outcomes) 26 �paternal toxic exposures. This category will also include exposure to the medical care system (in terms of the .rpi«anr«Y r»f iit-jlization of medical services) . This last variable is of particular importance in interview studies relying heavily on self -reported data for aspects of health. Those who use the medical care system more frequently are more likely to have conditions diagnosed and treated (McKinlay and McKinlay, 1986; Roos, 1983). Moreover, it is plausible that utilization rates will vary by exposure to service in Vietnam (especially given the increasing public interest in the health consequences of this experience) . For nurses, this category will also include important chemical exposures, particularly hexachlorophene which was widely used until the late 1970 's and anesthetic gas exposure. The third important set of potential confounding variables are socio-demographic. For example, date of birth, which is probably associated with exposure severity (in terms of pre- or post- TET offensive service), also determines risks to certain outcomes (such as number of pregnancies, or certain cancers). Similarly race, educational attainment and related socio-economic indicators may be associated with differing exposure and/or outcome. Because some of these factors pre-date military service, they may not be confounders as defined above. Rather they may be external variables which determine (are causally related to) exposure variables and thence to outcomes, but have no direct association with outcomes. It is appropriate to include these variables as potential confounders in the proposed study design. 27 �4. HYPOTHESES The following can be stated as the basic hypothesis of the proposed study (in the null form): General Hypothesis (H0): That exposure to the Vietnam Experience (VE) has no subsequent effect on physical or mental health, reproductive function or reproductive outcomes in women veterans, followed for up to 24 years after exposure. Specific hypotheses can then be considered in two groups: • those hypotheses relating VE to specific outcomes; and • those hypotheses relating elements of VE to specific outcomes - to be considered in sub-studies only. These hypotheses are summarized in Table 1. Each column of this table represents an exposure element, with the first column representing the total VE exposure. Each row then corresponds to a specific set of outcomes. Each cell entry corresponds to the hypothesis so formed with the exposure subscript listed first. For example Hy^ can be specified as: That exposure to VE has not resulted in an increased rate of menstrual disorders. 28 �It is anticipated that the proposed study design will allow testing of all hypotheses relating to the general VE exposure (all with subscript V). The power to detect small relative risks of certain outcomes (e.g., specific cancers) may not be adequate. This is discussed further in Section 6 below. The hypotheses relating to Phenoxy Herbicide exposure (P) will only be tested in the Case/Control Study of Reproductive Outcomes (HpF and Hpl\ and in the sub-study of PTSD (HpN and Hps). Finally, hypotheses relating exposure to the wounded veterans (W) to health outcomes will only be considered for Data Sets 3 and 4. Moreover, it should be noted that Army nurses in Cohort B were also exposed to this element to varying degrees. Therefore, a third comparison group of no exposure, consisting of comparable Air Force nurses in Cohort B is included. Hypotheses in this column will compare all three groups in two stages as follows: Stage 1; Army nurses exposed to wounded veterans, regardless of Vietnam service, will be no different in outcome from Air Force nurses not exposed to war wounded. Stage 2; Among Army nurses exposed to wounded veterans, differences in outcome are related (if at all) to degree of exposure, ipdependentlv of Vietnam service. 29 �TABLE 1 SUMMARY OF SPECIFIC HYPOTHESES EXPOSURES OUTCOMES VIETNAM EXPERIENCE (V) PHENOXY<b) HERBICIDES/TCDD (P) EXPOSURE T WAR WOUNDED (W) GENERAL HEALTH • Cancers (C) Hvc H1WC • Cardio-vascular Disease (H) H1VH HWH • PTSD (acute/chronic/ delayed) (S) HVS HPS • Neuro-behavioral function (N) HPN • Accident/Suicide (attempted) (A) H•WS HVA H, WA • Infertility (I) » VI H, WI • Menstrual Disorder (M) H-VM H, WM REPRODUCTIVE FUNCTION REPRODUCTIVE OUTCOME • Fetal Loss (F) HVF HPF 1 H,WF • Congenital Abnormality in Live Born (L) HVL HPL H, WL (a) Assigned subscripts are indicated in parentheses for each variable. (b) This set of hypotheses will be addressed only for the subsamples measured for TCDD body burden depending on the pending CDC results. (c) This set of hypotheses will be addressed in Data Sets 3 and 4 (Nurses only, three comparison groups in Nurses Sub -study). (d) Measured in sub-study of PTSD only. 30 �5. ELIGIBLE POPULATION AND SAMPLING FRAMES 5.1 POPULATION DEFINITION This study involves the comparison of two basic groups of women military personnel: • the Exposed Group - those who served in Vietnam (Vietnam Veterans); and • the Non-Exposed Group - those who were eligible to serve in Vietnam at the same time but who did not (Vietnam-era veterans). Because service in Vietnam was acknowledged by the Armed Forces through the award of a special y^y--h-n«Tn ^jbbon. and eligibility for this award is specified on all military records (whether or not the ribbon was actually requested by the veteran), this award is used to define Vietnam veterans unambiguously. All those who served in Vietnam, its water, airspace, or in neighboring Thailand, Laos or Cambodia between July 3, 1965 and March 28, 1973 were eligible for this award. •.•. ... Apart from service "in country" in Vietnam, on evacuation flights, or on hospital ships (the u.s.S. Sanctuary and U.S.S. Repose1, the only other women military eligible for the award were a small number of primarily Air Force support personnel stationed in Thailand (estimated at approximately 100). This small group would be included in Data Sets 1 and 2 only. Another group, inclusion of which is also questionable, includes all women military personnel stationed in Guam, the Philippines and Japan. These women, as Vietnam-era veterans, 31 �are eligible for inclusion in the non-exposed group but were exposed to tropical diseases in these South West Pacific islands. The nurses in these stations were exposed to war wounded in first-line evacuation hospitals. After discussion, it was decided to include these women in the study as, apart from the tropical living conditions, their experience is not different from nurses in other hospitals on the evacuation routes from Vietnam and their living and working conditions were comparable to state-side assignments. Even if excluded for analysis from Data Sets 1 and 2, they certainly should be included in Data Sets 3 and 4. Finally, the few women military "advisors" - primarily nurses- serving in Vietnam before July 3, 1965 are excluded from the study. Their numbers were very small (estimated at less than 100 - see Holm, 1982), they were much less likely to be exposed to herbicide spraying or risks of rocket or mortar fire, and they were not exposed to the nursing work conditions experienced once the fighting began. Eligibility for service in Vietnam generally required that basic training and an initial tour of duty in the United States had been completed, although there were exceptions. Those who had not completed this in time to complete a minimum tour of duty in Vietnam to qualify for the Vietnam service award before March 28, 1973, are not eligible for the study. Table 2 summarizes these criteria. 5.2 SAMPLING FRAMES The obvious sampling frame for the population defined above would be a list of all women on active duty in the Armed Forces and eligible to serve in Vietnam in the period 32 �TABLE 2. ELIGIBILITY FOR VIETNAM SERVICE RIBBON Personnel Basic Training Length Enlisted 12 weeks Medical Officer Branch 5 weeks Latest Service Entry Date for Eligibility Various centers depending upon MOS 1/2/73 Fort Sam Houston Academy of Health Services 2/20/73 Fort Benjamin Harrison, Ind. 12/5/72 6 weeks Lackland A.F.B. 2/13/72 3 weeks Sheppard A.F.B. Wichita Falls Texas 3/6/72 Officer Candidate School 12 weeks Lackland A.F.B. 1/2/72 Enlisted 8 weeks Orlando, FL. 1/30/72 Medical Officer Army 4 weeks Newport , R.I. 3/13/72 16 weeks Newport, R.I. 12/5/71 Officer Candidate School u> Location * Air Force Enlisted Medical Officer * U.S. Navy Officer Candidate School 16 weeks * Dates reflect necessity to do one year CONUS tour of duty before overseas assignment by Air Force and Navy. �7/3/65 - 3/28/73. Such lists, however, only exist in accessible, computerized form for the Air Force, Navy and Marines, which together comprise a relatively small proportion (less than one third) of all women military personnel (Holm, 1982). No readily available listing of women serving in the Army is available. Rather, morning reports of the various units on active duty during the appropriate period must be screened for women assigned to them, and personnel records abstracted at the National Personnel Records Center in St. Louis, Missouri. Even then, current name, address and vital status (as of January 1987, say) will not be available from these sources. Alternative listings considered include: available lists of those completing training at the few training centers for women; and lists of those claiming a variety of veteran's benefits (educational, medical, pension) and current Reserve lists. The first type of list has the following major disadvantages: • these lists do not exist sufficiently far back in time to include all women seeing their first war-time service in the period 1965-1972; • they do not include women who were on the Reserve lists from World War II and Korea; • they do not include current (or recent) name and address; and • they are not computerized. The second type of lists will not include those still on active duty as of the start of the study (projected for 1988 - 1989). This proportion may be as high as 15%, although it 34 �is almost certainly decreasing rapidly up to 24 years after Vietnam-era service, as career military personnel reach retirement. Some advantages of these lists are: • computerization; • recent or current name and address; and • vital status. The primary disadvantage, however, which outweighs these advantages, is their lack of completeness (not all discharged veterans will have claimed educational or medical benefits). Finally, current reserve lists, although complete, may not be up-to-date with respect to vital status, current name and address. The labor required to obtain complete listings with current name, address and vital status is such that constructing a complete sampling frame is not feasible. Currently, the VA is conducting a mortality study of women Vietnam veterans for which they have nearly completed construction of a list of the approximately 5000 women Vietnam veterans, with current name, address and vital status, at least as of January 1, 1986. Work is just beginning on the sampling of computerized personnel lists and Army morning reports to construct an equivalent sample of Vietnam-era veterans. Given the costs of producing these lists, it is reasonable to use them to provide the basis for the proposed study sample. Because nurses were disproportionately assigned to Vietnam service, the sampling of Vietnam-era veterans is being frequency matched by service and personnel category to corresponding numbers of Vietnam veterans. Sampling fractions are therefore being adjusted to provide a Vietnam-era sample as similar to the Vietnam cohort as possible in terms of occupation and 35 �TABLE 3; CONTROL SAMPLE NUMBERS FOR THE VA MORTALITY STUDY ESTIMATED JUNE. 1986 BRANCH OF SERVICE TARGET SAMPLE OF ELIGIBLE CONTROLS ARMY Nurses Other Officers Enlisted Personnel AIR FORCE Nurses Other Officers Enlisted Personnel NAVY Nurses Other Officers INITIAL SAMPLE OF POTENTIAL CONTROLS 3800 4940 210 750 273 975 450 (500) 585 (1,000) 250 100 325 130 450 585 20 26 25 20 33 26 MARINES Officers (no nurses) Enlisted Personnel TOTAL 6,075 (6,575) 36 7,898 (8,898) �service distribution. In particular, almost all Vietnam-era Army Nurses will be sampled for the Mortality Study Comparison group and, therefore, for Cohort B of the proposed study. Estimates of eligible women required, in each service, as of June, 1986, are provided in Table 3, based on then available estimates of Vietnam veterans. Currently (June, 1987) the number of Vietnam veterans is approximately 5000, after removal of ineligibles (by year, gender) and duplicates (by name or from different branches of the service). The large initial sample of potential controls is inflated to compensate for losses from ineligibility, duplicates and untracables. Two points should be made concerning the sampling of the control group for the Mortality study. • The sampling period is 1964-1972 inclusive for the initial sample, with application of the dates 7/4/65 - 3/28/73 for period of service to define final eligibility. Personnel joining after 12/31/72 will not be eligible for inclusion. * Women who separated from the Air Force before July 1, 1969 were not sampled as their social security numbers were not available in the record. This item was required for tracing purposes. Approximately 34% of officer and 53% of enlisted records were not sampled for the three years 1966-1968 as a result. This will introduce a bias towards longer service in those sampled in years 1966-1968, as they had to be on active service as of July 1, 1969. Figure 1 diagrammatically represents overlap between those included in the Mortality Study and those eligible for 37 �FIGURE 1. CALITY STUDY AND PROPOSED STUDY SAMPLES (VIETNAM AND VIETNAM-ERA) MORTALITY STUDY INCLUDED Women not eligible according to Table 2, but on active duty through 12/31/72. PROPOSED STUDY Women eligible according to dates in Table 2, with Social Security, numbers and on active duty through 12/31/72 Supplementary sample of Air Force Nurses CONUS only* oo EXCLUDED Untraceables Air Force Personnel separating before 716 / / 9 and eligihles joining after 12/31/72 Duplicates and other ineligibles �the proposed study. Given the dates in Table 2, it is clear that all those eligible for the proposed study will be included in the Mortality Study sample, with the exception of the supplementary sample of Air Force Nurses for the third comparison group in the Nurses Sub-Study and a very few Army enlisted and nursing officer personnel. Not depicted in Figure 1 is the potential identification of women in the Mortality Study control group who are eligible as Vietnam veterans according to the proposed criteria even though they did not serve a full tour of duty in Vietnam. Crossover between Mortality study cohorts is expected for a few subjects, in defining cohorts for the proposed study. Current estimates of eligible women in each service, for the Vietnam and Vietnam-era groups in the Mortality Study are provided in Table 3. The sample of Vietnam-era Air Force nurses will be augmented by the number in parentheses for the proposed study (Cohort B), although they are not required for the Mortality study. Figure 1 provides a diagrammatic representation of how the defined Cohorts A and B for the proposed study overlap with the Mortality Study lists. 39 �6. SAMPLE SIZES 6.1. ASSUMPTIONS In calculating expected sample sizes and assessing their adequacy to detect relative risks and/or differences, the following assumptions are made: 1. The expected total number of Vietnam veterans (Cohort A) eligible for study is 5000. 2. The expected total number of Vietnam veteran Army nurses (Cohort A) eligible for study is 5000 x .7 = 3,500. 3. The expected numbers of Vietnam-era veterans (Cohort B) eligible for study is as in Table 3 above. 4. Response rate to initial telephone survey for all subjects (or proxies) is 85%. 5. Response rates to any in-person protocol is 90% of those responding to the initial interview. The numbers expected for the overall study and the Nurses Sub-Study (Army nurses only) are provided in Table 5, based on the above assumptions. 6.2 RESPONSE RATES Two response rates must be considered: (a) Response to the initial telephone interview; and 40 �TABLE 4. ESTIMATED RATES FOR SELECTED HEALTH AND REPRODUCTIVE OUTCOMES OUTCOME YEAR BASE POPULATION RATE (per 100) A. GENERAL HEALTH • Malignant Neoplasm Incidence'3' (white women, age adj.) 1983 • Malignant Neoplasm Mortality^' (white women, 35-54 yrs, age adj.) 1984 " 0.14 • Incidence of Hodgkin's Disease'a' and Non-Hodgkin's Lymphema (white women, age adj.) 1984 " 0.013 • Incidence of Soft tissue Sarcomas(a' (incl. Head)(all women, age adj.) 1980-84 " 0.002 • Heart Disease Prevalence^0) (all women,< 45 yrs) 1985 " 3.71 • Heart Disease Mortality^) (white women, 35-54 yrs, age adj.) 1984 " 0.08 • Cerebrovascular Disease Prevalence^0) (all women,< 45 yrs) 1985 " 0.14 • Cerebrovascular Disease Mortality'**) (white women, 35-54 yrs, age adj.) 1984 " 0.02 • PTSD (chronic and/or delayed)(d) 1980+ Civilian pop., U.S. U.S. Veteran pop. 0.31 3.0+ B. REPRODUCTIVE FUNCTION • Infertility Rate<d) (30-39 yrs) 1982 41 Currently married women, U.S. 10.0 �TABLE 4. Continued YEAR OUTCOME BASE POPULATION RATE (per 100) C. REPRODUCTIVE OUTCOME • Major Congenital Malformation'*) 1973-74 • Multiple Spontaneous Abortion^) (< 20 wks gestation) 1980 Pregnancies (approx) 3.00 • Fetal Mortality^) (>20 wks gestation) 1984 Live births to fetal deaths, U.S. 0.81 • Infant Mortality^) ( <• I yr) 1984 Live births, U.S. 1.10 Sources: Live births, U.S. 0.82 (a) NCI: 1986 Annual Cancer Statistics Review. NIH Pub. No. 87-2789. (b) NCHS: Health, United States, 1986. DHHS Pub. No. (PHS) 87-1232, PHS, Washington, D.C., U.S. Govt. Printing Office, Dec. 1986. (c) NCHS: Current Estimates Survey, U.S. 1985 No. 160 DHHS Pub. D.C., U.S. Govt. form the National Health Interview Vital & Health Statistics Series 10. No. (PHS) 86-1588, PHS Washington, Printing Office, Sept. 1986. (d) Literature Review, VA Contract V107 (93) P-1138, 1987. (e) Mosher, W.D. Reproductive Impairments in the U.S., 1965-82, Demography (1985) 22:415-430. (f) NCHS: Congenital Anomalies and Birth Injuries among Live Births: U.S., 1973-74 Vital & Health Statistics Series 21. No.31 DHHS Pub. No. 79-1909, PHS, Washington, D.C., U.S. Govt. Printing Office, Nov. 1978. (g) This is estimated using a basic rate of 15% spontaneous abortion/pregnancy quoted by Kline et al., 1981. �(b) Response to in-person measurement. The response to the initial interview, given interest in the study and prior experience with similar studies (including CDC's VE study), is expected to be 85% of eligible subjects. Maintenance of this response rate will depend on attention to some of the special issues mentioned below (Section 7.1.6). Response to in-person protocols, conditional on response to the telephone interview, is expected to be at least 90%, provided the participant burden is minimized and protocols are completed locally, at the participant's convenience (wherever possible in the participant's home). This projection is based on the contractor's own experience with other on-going research. Because the response rates are expected to be relatively high, no major bias from non-response is anticipated. Some data from service records will be available on non-respondents, from the Mortality Study, with which to check evidence of potential bias. These data include: date of birth, length of service, veteran status (Vietnam or Vietnam-era), highest rank attained, branch of service and occupation. 6.3. OUTCOME RATES Table 4 presents rates for key study outcomes for female populations. These rates are used to approximate outcome rates for Cohort B subjects (control population). Wherever possible, rates are presented for the most recent year for which data are available. It is clear from this table that, except for some death rates and cancer 43 �incidence rates, outcome rates are generally near or greater than 0.1%. Moreover, for congenital malformation rates, calculated on a base of live births, conservatively twice the number of births are expected in the cohort for the number of women (NCHS, 1986), effectively doubling the available sample size. Age ranges approximating that of the cohort were used for rates where large age differences are observed. Assuming the minimum age at potential VE exposure was 20 years in 1973 and the maximum age in 1965 was 40, the age range of the cohort in 1989 will be approximatley 35-64 years, with the majority in the range 35-49 years. 6.4 SUB-STUDY SAMPLE SIZES This section provides estimates of expected numbers for the sub-studies. 6.4.1 Reproductive Outcome Study As noted in Section 2 above and Table 4, the rate of major congenital abnormalities is approximately 1/100 live births, while the rate of two or more spontaneous abortions per woman is estimated at no more than 3%. An average of two live births per woman is assumed, using live births, by age of mother (NCHS, 1986), averaged and deflated slightly to yield a rate of 2.0 live births/woman. This lower rate is used on the assumption that veterans were less likely to marry (or marry early) than other women of the same age. (This trend was suggested from pre-testing and focus group experience during the planning of this study. No data are presently available to confirm it.) Certainly, use of a conservative rate of live births will result in a conservative lower bound for expected sample size. The rate of congenital abnormality (assuming two live births/woman) is therefore: �TABLE 5. EXPECTED SAMPLE SIZES FOR THE ENTIRE STUDY AND NURSES SUB-STUDY (ARMY NURSES ONLY) COMPONENT STUDY COHORT A Entire Study 4,250 5,164 4,165 5,062 2,975 3,230 COHORT B Entire Study (Alive Only <b)) Army Nurses Sub-Study (a) Total eligible x 0.85 (b) Assuming a death rate of .02 in both cohorts (based on 100/5000 deaths identified in Cohort A for the Mortality Study), 100 deaths in Cohort A and 120 expected deaths in Cohort B are deducted from eligible numbers before multiplication by Response Rate (0.85). 45 �.07 X 4,165 X 2 - 83, using live Cohort A subjects only (Table 5). Assuming a 3% rate of repeat spontaneous abortions/woman and that 50% (conservatively) have no obvious cause (Dr. A. Haney, personal communication), the number of women with unexplained habitual abortion is estimated as: .03 X .5 X 4,165 = 62. Provided no woman reports both adverse reproductive outcomes, the expected number of cases in Cohort A is: 83 + 62 = 145. An equal number of controls will be selected from the remaining 4020 subjects in Cohort A (a ratio of 28:1 of available: required matches). With a 90% in-person response rate, approximately 260 subjects (and offspring) will be available for this study. 6.4.2 PTSD Sub-Study The numbers required for this sub-study involved additional assumptions. From Lezak (1983) (see Appendix) it appears that the outcomes of the neurobehavioral tests are either scores (which can be considered continuous) or consist of proportions (numbers) of successes/failures. For the tests producing scores, the ratio of S.D. to mean, 46 �TABLE 6, Coefficients of variation (CV) for selected values of oC and 0 , assuming a two-sided test 0.05 0.01 0.001 0.30 0.40 0.32 0.26 0.20 0.36 0.29 0.24 0.10 0.31 0.26 0.22 47 �S.D./mean < 0.25, in all cases. Assuming a meanjbi, in the control group, a minimum meaningful difference in scores A = 0. lju, and population S.D. =<r, the required sample size (n), assuming equal sample sizes, is: n - 2<r 2 /[*Ol| /L 2 x CV-2(D)], - 2(.252)/[.01 X CV2(D)], where CV(D) « S.E.(D)/£. and is pre-specified. Table 6 demonstrates the relationship between CV(D) and the power for detecting pre-specified differences, which indicates that CV(D) < .30 is sufficient to provide adequate power. Solving for n with CV(D) «= .3 yields a minimum sample size of 139. Assuming a 90% in-person response rate for the neurobehavioral tests, an initial sample of 155 subjects, identified from the telephone interview, will be required for each of five groups (a total of 775 subjects) to yield 698 completed responses. An alternative sample selection design which will retain equivalent power for combined comparisons but use fewer subjects is as follows: Acute PTSD 52 Delayed PTSD 52 Chronic PTSD 52 PTSD Combined = 156 Control (Cohort A) « 78 Controls Combined =156 Control (Cohort B) - 78 Total Sample t 312 �This alternative uses 45% of the subjects (312/698) and reduces cost accordingly. Comparisons between sub-groups of PTSD and controls will have reduced power in this design. However, it should be noted that, for many of the tests, OXu. < .15. For these tests, n < 50 is sufficient to maintain CV(D) < .30. The alternative design (total sample selected «= 312) is therefore proposed. 6.4.3 Nurses Sub-Study All available Army nurses will be included in this substudy (Table 5). It remains to determine the number of Air Force nurses from Cohort B for the third comparison group. From available available Study and Table 3, 450 eligible Air Force nurses will be for use in Cohort B. This subgroup will be as the third comparison group in the Nurses Subis restricted to Air Force nurses who are: • not on flight status at any time during the entire exposure period; and • not exposed to any measurable extent to care of wounded Vietnam veterans during the entire exposure period. Assuming an 85% response rate, 382 will be available, of whom an estimated 75% will meet the above criteria (this is a conservative guess, as statistics are not readily available for these factors). In other words, only 287 (estimated) will be available for the third comparison �group. This small number is further compromised by the bias towards longer service in the early years of the exposure period. In order to increase this number by 500 (to approximately 790), an additional 500 f 0.75 ~ 0.85 = 785 eligible Air Force nurses will be required. As in the Mortality Study, this is increased by 30% to ensure enough potential subjects in the initial sampling. In other words, approximately an additional 1000 Air Force nurses will need to be selected from the computerized Air Force listings for this study (over and above those selected for the Mortality Study). 6.4.4 Validation Sub-Studies The criterion for acceptance of self-reports, based on verification of a sample, is 10% discrepancy or less. Reliable estimation of the proportion (p) of discrepant reports is defined by (Cochran, 1977): CV(p) = (l-p)/np. Assuming a maximum CV(p) of .3, as above, and solving for n, n - 100 In other words, random samples of 100 self-reported cases should be sufficient to provide precise estimates of the proportion validated. 50 �FORC* = .05 (TWO-SIDED). VARYING SAMPLE SIZE^ j (* AND p SAMPLE SIZE 5000 3000 780 0.001 3.72 4.95 12.79 0.01 1.65 1.87 3.03 8.56 0.05 1.28 1.36 1.78 3.38 0.10 1.20 1.26 1.54 2.60 0.001 4.35 5.93 16.26 81. 14 0.01 1.77 2. 04 3.48 10. 67 0.05 1.32 1.43 1.92 3.93 0.10 1.23 1. 30 1.64 2.94 d. 130 0.20 68.37 p - o.io (a) Sample size is the size of the control sample (see Schlesselman, 1982) (b) p is the outcome rate in the control population 51 �6.5 SAMPLE SIZE ADEQUACY Table 7 presents the smallest detectable Relative Risks for various pertinent sample sizes, outcome rates and two values of (i (0.10, 0.20). The significance level ( ( is o) assumed constant at 0.05, for two-tailed tests. The entire sample will detect relative risks less than 4.0 with 80% power, for outcome proportions as small as 0.001. These numbers are clearly adequate to detect meaningful risks for major health outcomes except rare cancers (STS in particular - see Table 4). The Nurses Sub-Study will detect risks of less than 3.0 with adequate power for proportions of .01 or higher, assuming that the Air Force control group contains at least 780 subjects. For comparisons involving Army nurses only, the minimum detectable risks are less than 2.0, for p > .01. For the Reproductive Outcome Case/Control Study, oddsratios (relative risks) of 3.5 or less will be detectable for exposure rates of .05 or higher (assuming TCDD exposure can be meaningfully dichotomized). 52 �7- DATA COLLECTION This section outlines the major data collection strategies proposed, with rationale, and a discussion of special issues (7.1), followed by quality control and data management requirements (7.2). 7.1 STRATEGIES The various data collection strategies are described here for each study component. 7.1.1. Full Cohort Study This study involves collection of data by telephone interview with each subject (or with a next-of-kin for deceased subjects). (a) Telephone Interview Because participants will be scattered throughout the U.S. and other countries, the primary mode of data collection must be feasible, cost efficient and produce data of acceptable quality. Telephone interviews were chosen over mailed selfadministered questionnaires (SAQ's) for the following primary reasons: • Respondent Burden (SAQ's take longer to complete.) • Data Quality (Even short, simple SAQ's result in skipped questions and/or missing or ambiguous items which are not random but are related to educational level and,-independently, to health status.) 53 �• Bias (Respondents have less opportunity in a telephone interview to discuss the questions and their responses with others, compared to a SAQ which can be shared with colleagues, family or friends, before or after completion.) • Response Rate (The considerably lower perceived burden and direct interaction with an interviewer will increase response rates - especially among those with less education.) • Accurate Completion (Assurance is obtained that the correct person provides the information, without prompting or consultation.) Given the complexity of the interview, which includes occupational, contraceptive and reproductive histories and requires 1.75 - ?.Q hours to computer-assisted telephone interviewing (CATI) was not considered feasible. Once a respondent's memory is activated in one area, responses may be corrected in another area, many pages and skip patterns earlier. Moreover, CATI discourages interviewer comments which will be most valuable in this unique study. It is expected, on the basis of pre-test experience, that the majority of interviews will be completed in one call. Interrupted interviews (because of family or other intrusions into respondents' time) must be completed as soon as possible (generally within 24 hours) . Given the nature of the study and the sensitivity of the topics, the use of professional interviewers with considerable experience is required. Data from the openended questions will be post-coded to standardized 54 �categories, thus eliminating the potential for interviewer error and delay, when presented with the long answer lists required for certain close-ended questions. Much of the coding of medical data will require professionals trained in the use of ICD-9 codes and surgical procedures. In-person interviews for those without telephones or with unlisted numbers will be conducted - estimated at 10% of the sample. (b) Proxy Interview For already identified deceased subjects, the next-ofkin listed on the death certificate will be contacted in order to identify the best person(s) with whom to complete a proxy interview. For subects dying after list compilation, the informant providing this information will be the initial contact. The best proxy will meet the following criteria: (a) knew subject immediately prior to the death; and (b) of those meeting criterion (a), knew her the longest. It is expected that in most cases the informant will be a parent, sibling, offspring or spouse in that order, unless living with the spouse for at least 10 years. For the veterans under study, lower rates of marriage and/or less stable marriages than average may require heavy reliance on parents or siblings for proxy interviews. As for subjects, in-person interviews with proxies will be conducted in the absence of an accessible telephone. 55 �7.1.2 Reproductive Outcome Study This study will involve in-person measurement of the subject (blood sampling for TCDD determination) and of the approximately 170 offspring of women reporting a major congenital abnormality. Hospital record review will be required to validate the 60+ habitual abortion histories. Each of these strategies is discussed below. (a) Blood Sampling for TCDD Determinations Because a unit (450 mis) of whole blood is required (see Appendix), to be obtained under strictly sterile, controlled conditions, it is proposed that this collection be completed by regional Red Cross offices under subcontract. Individual collection kits which are free of chemical contaminants will be required. These will be delivered to the designated Red Cross office, and Red Cross staff will be trained in their use by project staff. The assays must be completed in a laboratory with the capacity already established as the assay is highly complex to set up successfully (Patterson et al, 1987 - see Appendix). Currently only CDC has this capability in the U.S. For this sub-study, a maximum of 260 assays will be required. This number may be reduced if a subject is too sick or has an unacceptably low hematocrit for sampling of a unit of blood (see Section 9). Data regarding deferrals for low hematocrits are not consistently tabulated by the Red Cross. However, the national office estimates that approximately 4% of women donors are deferred for hematocrit 56 �levels less than 38 (personal communication, Red Cross, Blood Operations Support, 1987). (b) Pediatric Examination It is proposed to follow closely the protocol developed for the Ranch Hand Study, with all examinations to be completed by a single, trained physician. This should be feasible as approximately 80 families will be eligible (170 children) to be examined over 24 months. This is equivalent to 7 examinations ( 3 - 4 families) per month. The protocol for this examination, following closely that used on the Ranch Hand Study being conducted by the Air Force, is in the Appendix. (c) Medical Record Verification In those cases for which a pediatric examination is not possible (the offspring is deceased, ill or living in another country), the physician performing the examinations will review available hospital and medical records to verify the abnormality. All repeat abortions will have records reviewed to rule out the excluding causes listed above. A panel of three physicians specializing in reproductive medicine will independently review these records and determine eligibility for inclusion. A majority (2/3) determination will be sufficient for a decision. 7.1.3 PTSD Sub-Studv (a) Neuro-behavioral Testing All 312 women consenting to participate in this substudy will complete a battery of tests as presented in the 57 �Appendix, following closely the test protocol used on the CDC VE study. This battery will be completed by one of a small number of trained project staff with appropriate backgrounds in psychological testing. Depending on the availability of a quiet room, without interruption in the participant's home, the testing will be completed either in the subject's home or in an appropriate room (for example hotel conference room) rented nearby. TCDD Determination All 312 subjects will also be eligible for blood sampling for TCDD determinations. These will be collected as proposed in Section 7.1.2 above. 7.1.4 Validation Studies Apart from the validation of cases described in Section 7.1.2 above, three types of validation are proposed: • medical record review; • review of pathology slides; and • blood testing. Each is described briefly below, (a) Medical Record Review For each case (including fatal and non-fatal diagnoses) a panel of three physicians, including at least one internist and at least one specialist in the appropriate area, will independently review each case and determine the 58 �diagnosis. A majority (2/3) will be sufficient for a decision. The major exception to this procedure will be suspected cases of myocardial infarction, sudden death and stroke, for which an established diagnostic algorithm is available (Gillum et al, 1984) and a protocol developed and tested (see Appendix). (b) Pathology Slide Review To verify oopherectomy, slides will be independently reviewed by a panel of three gynecologists (reproductive specialists). A majority (2/3) will be sufficient to confirm the surgery. To verify cancer type, a panel of three oncologists/pathologists including specialists in Kodgkins Disease and Non-Hodgkins Lymphoma will independently review pathology slides (if available) or records. In the case of STS, suspected cases will be reviewed using the WHO criteria (Enzinger et al, 1969) (see Appendix). (c) Hormone Blood Testing To confirm premature menopause (12 months of consecutive amenorrhea without obvious cause in a woman under age 40), FSH and LH levels will be checked using two venous blood samples, of at least 5 ml whole blood each, drawn 20-30 minutes apart, between 7:00-10:00am. Blood specimens will be collected in the subject's home. Samples will be centrifuged and serum shipped to a well-established 59 �endocrine laboratory for analysis, standardized "kits" are available for these assays. 7.1.5 Rationale for Individual In-Person Measurement It is proposed to collect all blood samples and complete all in-person measurement individually, either in the subject's home or at a locally convenient site, rather than at a nationally central site (as in the CDC VE study) for the following primary reasons: respondents are likely to have family responsibilities making travel to a pre-determined location difficult; requiring travel of a respondent increases perceived burden, increases broken appointments, and decreases response; and it is more cost-efficient to complete protocols in the home, in terms of project staff time and required travel costs especially given the relatively small number (less than 600 subjects) involved. 7.1.6 Special Issues in Data Collection The following concerns will require special consideration in the conduct of the study: • the impact of publicity external to and prior to the study; • the most effective publicity (especially sponsorship) to enhance response rates on the study; 60 �the maintenance of interviewer/examiner blindness to veteran status (Vietnam veteran or Vietnam-era veteran); and participant networking which may increasingly affect response rate and/or response bias among subjects interviewed later during the study. These and related issues must be addressed in data collection and/or analysis. 7.2 QUALITY CONTROL AND DATA MANAGEMENT To the extent possible, as few project staff as possible should be involved in data collection. This is a particular concern for in-person protocols, for which direct supervision may not be possible. The following sub-sections address minimum quality control requirements for telephone interviewing and in-person measurement as well as minimum requirements for a data management system. (a) Telephone Interviewing Quality Control Telephone interviewing quality control should consist of at least the following: • regular monitoring of interviews by a supervisor; • call-back and edit checks, by a supervisor, of 10% of all final dispositions (including ineligibles, refusals, and completed interviews); and 61 �• regular review of refusal and production rates of all interviewers. (b) In-Person Protocol Qualtiy Control Because specialists and subcontractors will be employed for most of the in-person protocols, random visits by the Project Director (or other senior project staff) during scheduled data collection should be completed (on at least 5% of all scheduled appointments). Another 10% of subjects/ subcontractors should be called after the scheduled data collection to ensure timely accurate completion of protocols. (c) Data Management Requirements A responsive, automated data management system is required to complete the following tasks: • produce regular (weekly) production reports; • provide for immediate entry, verification and editing of all data within 2 weeks of acquisition; • assist in efficient scheduling of project staff/subcontractors and subjects for in-person protocols; • provide range and logic checks for data entry/editing; • monitor protocol completion (including integration of laboratory results, multiple physician diagnoses, etc. into the data base); 62 �produce automated form letters and record release requests; produce automated reports on in-person measurements for subjects and (optionally) for their physicians; and produce periodic summary reports of aspects of data collection, including production statistics and quality control check statistics. 63 �8. ANALYSIS The analytical approach for this study will vary depending on the hypotheses and sub-study of interest. The recommended analytic strategies are outlined in this section for each of the component studies and with reference to the hypotheses presented in Section 4 above. 8.1 FULL COHORT STUDY OF VE EXPOSURE The overall investigation of the effect of VE on various health related outcomes will be completed on Data Sets 1 and 2 of the two cohorts (A and B) . Hypotheses addressed include all those in the far left-hand column of Table 1 above. As is clear from Section 3 and Table 4, all of the major health or reproductive outcomes can be considered as dichotomies (present/absent) . It will therefore be possible to derive, directly, estimates of relative risks of these outcomes by exposure from the historical cohort design. The primary issue in deriving these estimates will be effective adjustment for potential confounding variables (age, length of service, smoking, alcohol consumption, etc.). It is recommended that a logistic approach be employed to estimate the contribution of potential confounding variables and that the final estimates of relative risk be adjusted for those effects which contribute significantly and consistently. In other words, for an outcome proportion p^, log[pi/(l-Pi)] - logit(pi) -ofi + Zfj 64 �where x^j is the jth covariate (potential confounding variable) associated with the ith outcome. Given the estimation of multiple equations from the data set, the following restrictions on the analysis are recommended: • the significance level for inclusion of a variable in the logistic model should be set, strictly, at 0.01; • interaction terms should only be considered if all lower order terms involving these variables are included in the model; • consistency of models with biological mechanisms and findings from other relevant studies (on veterans, nurses, etc.) should be checked; and • the stability of models should be investigated by some form of jack-knifing (using, say, several random samples of 50% of each cohort for repeat estimation). References for this type of analysis include Bishop et al (1974) and Kleinbaum and Kupper (1978). 8.2 REPRODUCTIVE OUTCOME CASE/CONTROL STUDY Because the outcome variable (TCDD body burden) is essentially continuous, mean differences may be considered. Assuming that pair-matching is effective, differences in TCDD levels between pairs will be observed and the mean of these differences calculated. 65 �The effectiveness of the pair-matching should be checked by comparing the variance of the mean of paired differences (<%2) with the variance of the difference of two means calculated from the observations as if from independent samples (on2 - X ). If these two variances are _ x, equivalent and produce the same test statistic, then pairmatching was ineffective. 4 Mean differences can be adjusted for continuous covariates using analysis of covariance (Snedecor and Cochran, 1972). For dichotomous or other categorical confounders, post-stratified estimates of mean paired differences can be estimated. Such adjustment methods are described further by Schlesselmann (1982). 8.3 PTSD SUB-STUDY This study will be relating TCDD levels and results of neuro-behavioral tests to PTSD, diagnosed from a version of the Diagnostic Interview Schedule (DIS - see Appendix). The hypotheses addressed are those specifically relating PTSD and neuro-behavioral functioning to TCDD exposure (see Table 1). As is clear from the Appendix, most of the neurobehavioral tests have scores, which can be treated as essentially continuous data. The remaining tests use number or percent of "successes" or "failures" as the primary outcome (approximating Poisson-distributed "count" variables). As noted above, TCDD is also measured continuously in parts per quadrillion. For continuous outcomes, therefore, using the initial PTSD groupings as blocks or strata, analysis of variance 66 �(covariance) techniques can be employed to investigate differences in test results, adjusting for TCDD levels. See Snedecor and Cochran (1972) for further discussion of covariance adjustment. For "count" data, a square root transformation can be used (see, for example, Tukey, 1977) and analysis of covariance performed on the transformed data. For dichotomized results of neuro-behavioral tests, the equivalent approach is logistic regression, comparing PTSD groups pair-wise. If this approach is used, the following set of comparisons should be made: PTSD Groups; 1. Acute PTSD 2. Delayed PTSD 3. Chronic PTSD 4. Cohort A control 5. Cohort B control Comparisons: (a) 1 + 2 + 3 V. (b) 1 v. 4+5 (PTSD v. no PTSD) 2+3 (c) 1 + 2 v. 3 (Acute v. delayed or chronic PTSD) (Acute or delayed v. chronic PTSD) (d) 4 v. 5 (Cohort A v. Cohort B controls or VE v. no VE exposure) 67 �Finally, using experience from the CDC VE study, principal components analysis or other equivalent multivariate techniques may be used to construct one or more composite indices from the neuro-behavioral tests (Cureton and D'Agostino, 1983). These indices may then be used in place of individual test scores in analyses of variance. 8.4 NURSES SUB-STUDY The analytic approach to this sub-study will be similar to that for the entire cohort and will address hypotheses in the right-hand column of Table 1. Two distinct features of this study are: 1. An index of exposure to wounded veterans can be constructed based on nursing workload, proportion of veterans treated, and department or ward assigned. 2. Three comparison groups are available representing a continuum of exposure to nursing of wounded veterans. With respect to the first feature, an index of exposure must first be constructed. The variables from each tour of duty to be included in the index are: • workload (average hours worked per day x average number of patients/average number of nurses); • average proportion of patients who were Vietnam veterans; and • ward, department or type of hospital unit assigned for all or most of the tour. 68 �Index values will then be summed across all tours of nursing duty during the exposure period. Clearly the Air Force control group from Cohort B will have uniformly low values, based primarily on a regular workload and no nursing care of Vietnam veterans, while Army nurses serving at least one full tour in Vietnam and additional tours in CONUS hospitals will have the highest scores. Logistic models will then be constructed for health outcomes, using this index and other covariates (including age and length of service prior to exposure) and ignoring comparison group designation. Apart from this comprehensive analysis, the following group comparisons should be investigated: Comparison Group; 1. Army nurse, Cohort A 2. Army nurse, Cohort B 3. Air Force nurse, Cohort B Comparisons; (a) 1 + 2 v. 3 (b) 1 v. 2 69 �8.5 VALIDATION SUB-STUDIES This distinct set of studies involves relatively straight forward estimation of the proportion of selfreports not verified by other independent information sources. The proportion will be estimated and a one-sided test of significance used as follows: H0: p < 0.10 H^: p > 0.10 The significance level, because of multiple testing, will be set at 0.01 (one-sided), so that the test criterion will be 2.33 standard errors above 0.10. An estimate (p) above the test criterion will result in rejection of unvalidated selfreported outcomes for inclusion in analysis. 8.6 COMPARISON WITH OTHER DATA SETS Sections of the questionnaire (see Deliverable C) to be administered in the telephone interview have been deliberately designed for equivalence with data from the following national surveys: • National Health Interview Survey (NCHS: on-going); • National Health and Nutrition Examination Survey III (NCHS: Scheduled to begin the first 3-yr. sample, October, 1988); • National Survey of Family Growth (NCHS: Cycle IV, 1987). 70 �To the extent that data from these surveys will be available, comparisons on important health outcomes and major confounding variables will be feasible with national, civilian samples of women, surveyed approximately concurrently with this study. 71 �9. HUMAN SUBJECTS This section reviews requirements for informed consent (9.1) and confidentiality (9.2) in the proposed study, as well as reports to respondents (9.3). 9.1 INFORMED CONSENT Four types of informed consent will be required from the subject (or next of kin). They are: • verbal consent to a telephone interview; • written consent to access medical records; • written consent to in-person measurement; and • written consent for examination of offspring. The basic procedures to be followed in obtaining all of these consents include: • providing full and accurate information, verbally and in writing; • answering all subjects' questions; and • providing subjects with sufficient written material and appropriate contact names and telephone numbers, so that remaining concerns can be adequately addressed even after informed consent is obtained. 72 �Each of the types of consent is discussed below and consent forms are provided in the Appendix. 9.1.1 Verbal Consent Subjects (proxies) should be mailed, immediately before telephone contact (wherever possible), a letter describing the study, its purpose and sponsorship, inviting participation and alerting the subject to a subsequent telephone call. The letter should contain local and/or tollfree telephone numbers which the subjects can call to verify the legitimacy of the study, as well as the telephone number for the contractor completing the study. At initial telephone contact, the interviewer will describe, clearly, the following: • the length of the interview (1.75-2.0 hours); • the fact that refusal to participate or to answer specific questions will not jeopardize their status with respect to the VA or related services; and • the complete confidentiality of the information given (even the VA will only have data by ID number, with no way to identify actual individuals by name). Completion of part or all of the telephone interview will constitute implicit consent. 9.1.2 Access to Medical Records A written consent form will be mailed, with an accompanying letter, to all subjects (proxies) volunteering the name and address of hospitals or physicians to verify 73 �procedures or diagnoses. A consent form, specifying the name of the hospital/physician source, the name of the subject and the date (as accurately as possible) for the record will be sent to the subject for each procedure/diagnosis. The subject will check the accuracy of the form, sign and date it, and return each form to the contractor. The accompanying letter, to be retained by the subject (proxy), will list all requests made and describe how these requests will be used. Copies of these written consents will then be sent by the contractor to the hospitals or physicians with covering letters requesting copies of the named record. Follow-up telephone calls to these sources may be required, as well as fees for pulling and copying records. 9.1.3 Consent to In-Person Measurement For sub-studies requiring in-person measurement, the subject will be asked to read and sign an informed consent form which will be witnessed by a project staff member or subcontractor. The staff member will be trained to answer all questions concerning the procedure, including risks and benefits, before obtaining the subject's signature. Such consent will be required as follows: (a) TCDD Blood Sampling The subject will be informed of her eligibility for this measurement by project staff (by telephone, confirmed by mail). Signed consent will be obtained and witnessed by a Red Cross staff person, who will be trained by the contractor for this study. The original of this consent will be sent to the contractor, a copy being retained by the Red Cross Regional Office. 74 �The risks of giving a unit of blood will be fully explained. The benefits of the TCDD determination will be indirect, involving increased knowledge of the potential effects of this exposure. Blood will not be drawn from subjects with a low hematrocrit who are taking anticoagulants, who have a blood clotting disorder, who are too ill or have a chronic condition (e.g., diabetes) which increases risk of adverse effects from drawing this amount of blood. (b) Hormone Blood Sampling For the few women with suspected early natural menopause, a project staff member (or subcontractor) will, in the subject's home, draw two venous blood samples (5 mis each), 20-30 minutes apart, between 7:00am and 10:00am. The purpose, risks and benefits will be explained, first on the telephone when the appointment is scheduled, and more fully in-person before informed consent is obtained and witnessed. Exclusions from this blood sampling are as in (a) above, except for hematocrit level and chronic condition. (c) Neuro-Behavioral Testing As in (a) and (b) above, initial telephone contact will be made by project staff to explain the procedure and schedule an appointment. This will be confirmed in a followup letter. The tester will provide, in-person, more detailed explanation and will obtain and witness informed consent. There are no real risks from these tests (except some fatigue) and only indirect benefits in terms of knowledge accumulation. 75 �9.1.4 Consent for Offspring Examination For offspring who are legally minors (under 18 years of age), written consent must be obtained from a legal guardian (usually a parent). For children who are over 12 years of age, or who request it, direct written consent will also be obtained from them, if feasible. For offspring who are legally adults and able to give informed consent, written consent will be obtained directly. If an adult offspring is unable to give informed consent, it will be obtained from the legal guardian. These procedures and the purpose of the examination will be explained to the subject (mother) by telephone and an appointment confirmed by mail, including the examining physician's name and contact telephone number. At the appointment, the physician will provide a more detailed explanation, answer questions, and obtain and witness informed consent. In cases in which the subject (mother) is not the legal guardian, efforts will be made to obtain consent of the guardian by mail before the appointment is scheduled. 9.2 CONFIDENTIALITY Minimum requirements for maintaining confidentiality of all data collected, include the following: • clear separation of all personal identifiers from data collected: and • strict file security with restricted access to master files which link personal identifiers with ID numbers. 76 �All forms, including telephone contact records and informed consent forms, which include ID numbers and personal identifiers must be separately filed in a securely locked file, with access restricted to designated project staff. Similarly all such computerized files must be maintained under a secure password system. If contact information is obtained for future follow-up of subjects, this information must be maintained independently and not made available for possible merging with the resulting data sets until such time as a contract is awarded for follow-up data collection. 9.3 REPORTS TO RESPONDENTS The promise of a final report of findings has been found to be an important motivator to participate in such a study and effective in maintaining high response rates. If a follow-up of participants beyond this study is planned, such a report would have to be carefully prepared to avoid contaminating subsequent data collection. But further data collection should not be a sufficient reason not to send a report. Finally, participants consenting to any test or measurement should have the option of receiving results of these tests and/or having them sent to a physician. While some tests may be difficult to interpret, most participants will value receiving results. A report should, therefore, at least describe what tests are completed, provide interpretable results wherever possible, and interpret them for the participant. If abnormal values indicate possible underlying pathology, this should be indicated with a recommendation to have a physician check these results. 77 �In particular, two rare events require special attention. First, women with abnormally high TCDD levels, indicating high prior exposure, should be informed of this in a telephone call by project staff, followed by the report itself. The project staff should be prepared to answer respondent questions concerning this result and make appropriate referrals, gecond, if an abnormality, not [previously diagnosed, is identified in an offspring in the course of a pediatric examination, this information should |be conveyed to the respondent by the examining physician rerbally, before a report is sent. The examining physician should also be prepared to talk to the offspring's own physician concerning this diagnosis. 78 �10. SCHEDULE AND WORKLOAD This section outlines the schedule, tasks and workload for completing the proposed study, as well as required project organization. 10.1 TASKS The following tasks and sub-tasks are identified: • preparation (recruitment, training, printing of forms, set up of data-management and quality control procedures); • sampling and tracing of 1000 additional Air Force nurse records; • abstraction of Chief Nurse reports; • data collection on cohorts (telephone interviews, in-person measurement, record abstraction, quality control); • data entry, editing and analysis; and • final report. 10.1.1 Preparation This should not be a lengthy task, but provides time to recruit and train staff, set up any subcontracts, set up the data management system and quality control procedures and have all required forms printed. 79 �Although instruments are already developed and tested, they will require formatting and printing by the contractor, in accordance with formatting conventions used by the contractor. Staff will require training in protocols and some staff may require recruitment. 10.1.2 Acquisition of Air Force Nurse Supplementary Sample This task involves working closely with the VA and the Environmental Support Group (ES6) to sample 1000 records of non-Vietnam veteran Air Force nurses. The most recent name and address for each will then be traced using available record systems including the VA benefits records, active duty records, pension records and reserve listings. 10.1.3 Abstraction of Chief Nurse Reports These are non-computerized paper reports which are archived in or near Washington D.C. They will require manual abstraction of information at the archive site for subsequent computerization. The maximum number of relevant reports for the exposure period is estimated at 92 months x 100 hospital units/facilities = 9200 reports. The actual number will be less, as not all hospital units operated for the entire 92 months (especially in Vietnam). 10.1.4 Data Collection on Cohorts This includes obtaining final dispositions on approximately 11,700 names and addresses (including the Air Force supplement), resulting in approximately 9,900 completed interviews. It is estimated that 1000 interviews will be completed in-person, because of no telephones or unlisted numbers and the remainder will be completed by telephone. A 10% sample will be recontacted and dispositions reviewed for quality control. 80 �Apart from the basic telephone interview, the following activities must also be completed: • abstraction and diagnosis verification of approximately 1000 medical records, including review by three physicians of each of 700 of these records; • pediatric examination to verify congenital anomalies in approximately 80 families (160 examinations); • administration of a battery of neuro-behavioral tests to 312 subjects; • sampling and processing of a unit of blood for TCDD determinations on approximately (260 + 312) x 0.95 «= 540 subjects, assuming about 5% will not be eligible to have this amount of blood drawn. • sampling and processing of blood samples for no more than 50 subjects requiring FSH/LH levels (approximately 1% of an estimated 3000 subjects under 40 years of age). 10.1.5 Data Entry Editing and Analysis This task will overlap with data collection and involves construction of clean, edited and documented data sets for analysis. The following data sets will be constructed for analysis: • data sets 1, 2, 3 and 4 as described in Section 2 above for the main study and nurses sub-study; • data sets for the Reproductive Outcome and PTSD substudies ; 81 �• validation data sets for all major outcome groupings as defined in Section 2 above, including selfreported data and equivalent data from all independent sources accessed, for each validated record; • data set of Chief Nurses' Reports, to be linked by hospital code and dates to individual service records of subjects (data sets 1-4). 10.1.6 Final Report It is assumed that a draft Final Report will be submitted for comment in time to allow reanalysis and other revisions before submission of a Final Report. 10.2 SCHEDULE Assuming a three year study period, the schedule of tasks described in 10.1 above is summarized in Figure 2. Only three months is provided for preparatory tasks as described above. Sampling and tracing of the Air Force Nurse Supplement should be completed in one year, beginning in the first month, so that sufficient time is available (15 months) for data collection on this supplementary sample. Abstraction and computerization of the Chief Nurse Reports can occur in parallel with data collection as it is an independent activity. Twelve months is allowed for this task so that the data set is available for pre-testing of linkages with a preliminary data set from telephone interviews with subjects. 82 �FIGURE 2. SCHEDULE OF TASKS PROJECT YEAR TASK 1. Preparation 2. Air Force Nurse Supplement 3. Chief Nurse Reports Acquisition 00 4. Data Collection on Cohorts 5. Data Entry, Editing and Analysis 6. Final Reports �All data collection is to be completed in 24 months. Collection activities will, of course, be staggered, with in-person measurement and record abstraction occurring up to three months after interview completion. Data entry, editing and analysis is planned to occur in parallel with data collection. For the Reproductive Outcome, PTSD and validation substudies, data from the telephone interview must be computerized before eligibility is determined. This design constraint requires timely editing and computerization of all telephone interviews as they are completed. 10.3 WORKLOAD Table 8 summarizes the volume of work required for all data collection tasks and indicates the level of effort required in full-time equivalents (FTE's) per month, based on 20 work days per month and the indicated completion rate per FTE per day. The completion rates include time for paperwork and travel as well as vacation and sick leave allowances. The rates are estimated from other, similar data collection tasks completed by the contractor. 10.4 ORGANIZATION The project director or principal investigator should be an epidemiologist (Ph.D. or M.D.) with an appropriate background in reproductive, chronic disease and/or occupational epidemiology. Other senior project staff should provide complementary epidemiologic expertise. Project leadership will require at least 0.5 FTE (comprising one or more individuals). 84 �TABLE 8. DATA COLLECTION WORKLOAD Data Collection Task; Volume Completion/ FTE/day No. FTE's per month 1« Interviewing 4 5.5 1.5 1.5 (a) Acquisition/Abstraction 1,000 2 1.0 (b) Diagnosis verification 8 260 consultant physician days 1 (family) 0.5 (physician) (a) Telephone 10,530 (b) In person 1,170 2. Record Abstraction(a) 700 3. Pediatric Examination 80 4. Neuro-Behavioral Testing 312 1.0 5. TCDD Blood Sampling(b) 545 1.5 plus Red Cross 6. Chief Nurses* Reports 9,600 (max) 16 7. Air Force Nurses Supplement 1,000 2.5 2.0 continued next page 85 �Table 8. continued (a). Records will be abstracted as follows: Habitual Abortion Selected Cancer Diagnoses 62 60 (30 cases STS, HD, NHC X2) Heart Disease and Stroke Other Cancer (sample) Depression, PTSD (sample) Hysterectomy and oopherectomy Death certificates TOTAL 380* 100 100 100 200 1002 * Approximately 300 of these will not require physician review. Application of a standard algorithm will be sufficient. (b). The total number required is calculated as follows: Reproductive Outcome Sub-Study 260 PTSD Sub-Study 314 TOTAL 574 5% eliminated 29 545 86 (130 each cases and controls) �Apart from project direction, the following supervision and technical effort is required: • Interviewing; Supervision of 7 FTE interviewers; • In-Person Measurement; Supervision of 4 FTE's for record abstraction, pediatric examination (physician), neuro-behavioral testing and training for TCDD blood sampling, as well as liaison with Red Cross Regional Offices and laboratories; • Data Set Acquisition; Supervision of the acquisition of the Air Force Nurses Supplementary Sample and Chief Nurses' Reports; • Data Management; Supervision of programmers and data entry personnel to ensure adequate support to the data collection effort and timely completion of data files for analysis; • Data Analysis; Senior statistical expertise to direct statistical programmers in the analysis. • Physician Panel; A panel of internists, oncologists, cardiologists, pathologists and reproductive specialists is to be retained for record review; • Other Technical Consultants; Additional resources to be available to the project should include (but are not limited to) consultants on military and veteran issues, the Vietnam conflict, occupational risks in nursing, and phenoxy herbicide/TCDD effects. 87 �11. UNRESOLVED ISSUES As of June 30, 1987, some key issues remain unresolved, related to on-going research which may have an impact on study design, data collection and/or analysis. For most of these issues, data will be available later in 1987 or early in 1988, in time to inform the approach before data collection begins. (a) Diagnostic and Statistical Manual Revision A new version, with revised criteria for PTSD is currently being finalized. This will have a direct impact on the Diagnostic Interview Schedule (proposed to measure PTSD), which is also under revision to reflect these changes. The questionnaire should include questions to allow coding by either DSM-III or by the revised version in order to permit comparisons with other already completed studies which used the current version (DSM-III). (b) Neuro-Behavioral Testing A full-day, comprehensive battery of tests has been included in the VE study currently being conducted by CDC and is proposed for this study (see Appendix). The analysis of results on these tests should identify an optimal subset, which can be administered in a home setting to women veterans. Currently there are no appropriate data sets available on which to base such a determination. If possible, based on CDC VE study results, the battery of tests should be shortened to a subset which can be completed in 3 hours or less. 88 �(c) Agent Orange Exposure Determination The index constructed for use in CDC's current Agent Orange Pilot Study relied very heavily on the "Service Herbs" tapes documenting perimeter and other ground sprayings/contamination. Unfortunately, this data set is very incomplete as documented in the Report of the Agent Orange Working Group Science Subpanel on Exposure Assessment (June, 1986). Even though the movements of female personnel were much more restricted than combat troops and, therefore, more reliably documented, a preliminary review of available data indicates that the highly variable quality of spraying data makes construction of a valid, reliable index problematic. It is, therefore, proposed that inclusion of an index of exposure to phenoxy herbicides/TCDD be contingent on the results of CDC's Agent Orange pilot study which validates the index against TCDD body burden. A report of these results is due July 31, 1987. The results of the pilot study may also modify the approach to analyzing TCDD data proposed for this study. (d) Obtaining Medical Records The contractors are unaware of any prior study which has successfully obtained medical (particularly hospital) records up to 25 years prior to contact with a respondent. Extensive follow-up of Framingham Study respondents over 20 years or more, to obtain hospital records, is currently underway. Preliminary results from this effort should be available early in 1988, with which to inform the feasibility of this proposed activity to validate health events and diagnoses. 89 �Depending on the Framingham Study experience, validation studies proposed here, may require modification. (e) PTSD Diagnosis Dr. Lee Robins of University of Washington, St. Louis, Missouri, has recently developed a shorter version of the DIS used for diagnosing PTSD as well as other disorders. This instrument will be available by early fall, 1987, after thorough pre-testing and validation and is specifically designed for telephone administration. It is proposed that this instrument be considered to replace sections of the current questionnaire for the following reasons: • it is relatively short (no more than 30 minutes); • has been thoroughly tested and validated; and • permits discrimination of acute, delayed and chronic PTSD. (f) Future Follow-Up of Participants It is proposed that comprehensive contact information be obtained from all study participants to facilitate possible further follow-up for both mortality as well as selected morbidity (including selected cancers and heart disease.) Given the cost of the NHANES I Follow-Up Study (NCHS), in which participants were traced at great expense after 10 years with no contact information available, it is strongly recommended that the same error not be made in this important study. The proposed study includes a follow-up since exposure of, at most, 24 years. The majority are still premenopausal, and have not reached the age at which cardiovascular events increase. Important cancers (STS, in particular) may have long latency periods of 30 years or 90 �more. Funding for further follow-up is therefore recommended, and the collection of contact information is proposed with that in view. 91 �BIBLIOGRAPHY Bishop, Y.M., Fienberg, S., and Holland, P. Discrete Multivariate Analysis; Theory and Practice (1974) MIT Press, Boston, HA. Cureton, E.E. and D'Agostino, R.B. Factor Analysis. An Applied Approach (1983) Erlbaum Assoc., Hillsdale, N.J. Center for Disease Control, "Postservice mortality among Vietnam veterans," JAMA (1987) 257:790-795. Gillum, R.F., Fortmann, S.P., Prineas, R.J., et al. "International diagnostic criteria for acute myocardial infarction and acute stroke," Am Heart J (1984) 108:150158. Hoffman, R.E., StehrGreen P.A., Webb Evans G., et al. "Health effects of long term exposure to 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin," JAMA (1986) 255:2031-2038. Holm, J. Women in the Military. (1982) Presidio Press, Ca. Kleinbaum, D.G. and Kupper, L.L. Applied Regression Analysis and Other Multi-variable Methods (1978) Duxbury Press, N. Scituate, MA. Kline, J., Levin, B., Stein, Z. et al. "Epidemiologic detection of low dose effects on the developing fetus," Environmental Health Perspectives (1981) 42:119-126. McKinlay, S.M. 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Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 068 Folder The folder containing the original item. 1850 Series The series number of the original item. Series III Subseries III Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Creator An entity primarily responsible for making the resource McKinlay, Sonja M. Description An account of the resource Corporate Author: New England Research Institute, Inc., Watertown, Massachusetts Title A name given to the resource Women's Vietnam Veterans Health Study Protocol Development, Study Design and Protocol, Deliverable D Subject The topic of the resource Women Vietnam Veterans Health Study PTSD congenital birth defects VA ao_seriesIII https://www.nal.usda.gov/exhibits/speccoll/files/original/e23e69f81d857badac418c4763799a6e.pdf c36984c637ca87c195c68f7cf37690d2 PDF Text Text ItemDNonDBT 01749 Atthor CVpOnitB Author Center for Environmental Health and Injury Control, CD RttMTt/ArUCto TltlO Health Status of Vietnam Veterans, III. Reproductive Outcomes and Child Health, The Center for Disease Control Vietnam Experience Study Joffnd/BookllUo JAMA Yuan 1988 May 13 DescrlptonNitBs Monday, June 11, 2001 Pago 1750 of 1793 �Itcpiinttxi trutn ./AM/111 Tim Jouimtl i>t l/io Aiiuiiican Modicn May 13, I9B8, Volume ?r>!) Copyright 1088. Amaitvun Moilical Association Health Status of Vietnam Veterans Ml. Reproductive Outcomes and Child Health The Centers for Disease Control Vietnam Experience Study The Vietnam Experience Study was a multidimensional assessment of the health of Vietnam veterans. From a random sample of enlisted men who entered the US Army from 1965 through 1971, 7924 Vietnam and 7364 non-Vietnam veterans participated in a telephone interview; a random subsample of 2490 Vietnam and 1972 non-Vietnam veterans also underwent a comprehensive medical examination. During the telephone interview, Vietnam veterans reported more adverse reproductive and child health outcomes than did non-Vietnam veterans. However, children of Vietnam veterans were not more likely to have birth defects recorded on hospital birth records than were children of nonVietnam veterans. The rates of total, major, minor, and suspected defects were similar among children of Vietnam and non-Vietnam veterans (odds ratios, 1.0, 1.1,1.0, and 0.9, respectively). These results are consistent with the findings of three epidemiologic studies conducted since 1981 on the relationship of Vietnam service and birth defects in children of male veterans. (JAMA 1988:259:2715-2719) THE CENTERS for Disease Control has undertaken a congressionally mandated health study of Vietnam veterans called the Vietnam Experience Study (VES). In the VKS, the health of a sample of male US Army Vietnam veterans See also pp 2701 and 2708. was compared with that of a similar group of Vietnam-era veterans who served elsewhere. This is the third of three reports in this issue of THE JouttNAL summarizing the results of the VES. In it, we present data on reproductive outcomes and child health, including adverse pregnancy outcomes, birth defects, major childhood health from Iho Contcr tor Environmental I IcalHi and Injury Control, Contors for Disease Control, Public Health Sorvico, Department of I loallh and I luinan Services, Atlanta. Rfiprml ranuost to Corners for Disease Con)ml 1600 Clifton Hci(r 16), Allanla, GA 30333 (riifjcniat Calli*, PhD) JAMA, May 13, 19B8- Vbl 259, No. 18 problems, cancer, and mortality. The first report1 focuses on the psychosocial characteristics of the veterans after discharge from the army and the second report1* describes their physical health. SUBJECTS AND METHODS Data Collection and Study Participants [n the VES, we identified a random sample of men who met certain eligibility criteria based on data from military records, traced them to their present locations, conducted telephone interviews, and invited a random sample of interviewees to participate in an extensive physical, laboratory, psychological, and neuropsychological examination. Subj cct so I ection, participation rates, and comparability of the study cohorts arc described in the first article.1 Two sources of data were used to examine reproductive outcomes and child health: reports by veterans during the telephone interview and hospital birth records of selected veterans' children. During the telephone interview, veterans were asked questions about their offspring covering the following areas: (1) pregnancies that ended early, including miscarriages, induced abortions, and tubal pregnancies; (2) date of birth, sex of child, and status for all births (live birth or stillbirth); (3) types of birth defects; (4) types of major health problems or impairments occurring in the first five years of life; (5) leukemia or other type of cancer; and (6) infant and child mortality. The 15288 veterans who completed the telephone interview reported fathering 28724 pregnancies, 24 698 of which resulted in a birth (Table; 1). Reported pregnancies that were conceived before the veteran was assigned to Vietnam or another duty location are not included in Table 1 or in the analyses presented herein. An interim analysis of preliminary VES interview data showed differences in the rates of total birth defects and cercbrospinal malformations (CSMs) (anencephaly, spina bifida, and hydrocephalus) between children of Vietnam and non-Vietnam veterans. As a result of these findings, two substudies wen; added to the VES at the time of the interim analysis. The objective of the main substudy was to compare! the rates of total birth defects recorded on hospital birth records for children of Vietnam and non-Vietnam veterans to verify the; reported cohort differences found in the interview data. All veterans whose medical examinations were scheduled from Jan 1,1986, to Sept 30,1986, were asked to participate in this substudy. The interview results were not used in selecting veterans or offspring. In addi- Ci )C Vietnam Exporionco Study— Reproductive Outcomes 2715 �Tablo 1.—Numbers of Veterans, Eligible Pregnancies and Births, and Birth Records Received Population No ol veterans No. of eligible pregnancies No ot eligible births No. of uliglbln live births Vietnam Interview study Non-Vietnam Total 7924 7364 15288 15009 13716 28724 12788 11910 24698 12659 11777 24436 Birth Defects Substudy Ne. of veterans No. of eligible births Ne. of birth records received 1237 1045 2282 1045 1738 3683 1791 1575 3366 Corabrosplnal Malformations Substudy No. of eligible births No of birth records received 154 140 294 127 94 221 tion to studying total birth defects, wo used this population to examine other outcomes, such as birth weight. Of the 4462 veterans who participated in both the interview and the medical examination components of the VES, 2282 were examined after Jan 1, 19H6, and were asked to give detailed birth and hospital information for each of their children (live; born and stillborn) so that birth records could be obtained. The 2282 veterans reported a total of 4122 offspring (Table 1). We tried to obtain birth records for all reported offspring to confirm reported birth dates and determine eligibility for inclusion in the final substudy population. Of the 4122 reported offspring, #81 were conceived before the veterans' assignments to Vietnam or other primary duty locations, 41 were 18 years of ago or older at the time of record retrieval (veterans' adult children were considered ineligible), six were not the biologic children of the veterans, and 11 were miscarriages (birth weight, <500 g). When these ineligible offspring were omitted, the population for the main substudy of total birth defects was 8683 (1945 offspring of Vietnam veterans and 17J18 offspring of non-Vietnam veterans). In a second substudy, hospital birtb records were sought for a small, select group of offspring with possible CSMs. Eligible offspring for this substudy were obtained from the entire VES interview population. Hirth records for throe types of children wore sought: those with a reported CSM, so stated by the veteran; those with a reported condition that suggested a possible CSM; and all children reported as stillborn. These children wore; selected in an attempt to identify all CSM cases in the offspring of interviewed veterans and to verify those cases by using hospital birth records. Of the children reported during the interview, 403 met one of the three criteria listed above for inclusion in the; 2716 JAMA, May K), 1908—Vol 259, No. 1ft CSM substudy. Veterans were recontacted by telephone; and asked for additional birth and hospital information about these children so that records could be obtained. Of the 408 reported children, 58 were conceived before the veterans' assignments to Vietnam or other primary duty locations and 51 were miscarriages (birth weight, <500 g), resulting in an eligible group of 294 potential CSM cases (Table? 1). For both substudies, hospitals were asked to send a copy of the child's entire medical record, covering the birth and associated hospital stay. Medical records were abstracted by a team of nurses and physicians, and the quality of the abstraction process was closely monitored throughout the; study. To minimize bias, staff members who obtained and abstracted medical records were blinded to the mili tary history status of all veterans. Hospital birth records were obtained for more than 91% of the 3683 births that were eligible for inclusion in the main substudy of total birth defects (Table 1). Among offspring of Vietnam veterans, 1791 birth records (92.1%) wore obtained; among offspring of nonVietnam veterans, 1575 birth records (90.6%) were obtained. In the substudy of potential CSM cases, the success rates for retrieving hospital records varied considerably by cohort status (Table 1); records were obtained for 127 eligible children of Vietnam veterans (82.5%) mid for 94 eligible children of non-Vietnam veterans (67.1 %). Non-Vietnam veterans were more difficult to locate and contact and much more likely to refuse participation than wen; Vietnam veterans. Definitions of Birth Defects bbr all analyses, a birth defect was defined as a condition that was coded within the range of 740.0 to 759.9 of the ninth revision of the; International (Hassification rfDitteaxex.3 In addition, we classified the birth defects documonted on hospital records as major or minor, using the general method of Krickson et al/ A third class, suspected defects, was used when a defect was described in the record as "suspected" or "rule out" but was not otherwise confirmed by available records. Details of this classification system are presented elsewhere.'1 Analysis Crude; rates of outcomes amemg veterans' offspring were computed. The denominator of the; rates varied, depending on the outcome; teital pregnancies, total births, and live births were the denominators most often used. The; primary measure used to assess the associaliem eif the Vietnam experience with reproductive outcomes was the odds ratio (Oil), The precision of the; Oil estimate was evaluated by computing 95% confidence intervals (CI). Odds ratieis were adjusted simultaneously for the; fe>lle)wing veteran characteristics by using multiple; logistic regression methods'1: age of the veteran at the birth of the child (or at the time; of the adverse pregnancy outcome), rae:e;, year of entry into the army, enlistment status, genoral technical aptitude test score, primary military occupational specialty, and number e)f years between enlistment anel the; birth of the child (e>r the time of the adverse pregnancy outcome). Two additiemal covariates were; ine;luded in analyses of record-based outcomes: maternal age; and gravidity. Interactions between Vietnam service and each eif the covariates were assessed.'' If an interaction was found, a standardized OR was computed by using the covariate distribution of berth cohorts combined." Since many veterans reported more than one pregnancy or child, we had to evaluate the possible impact of ejeirrelation among offspring within a family. We compared the results of the standard logistic regression method with results of a modified logistic method that aercounted for ewrrclation among the offspring/''1" These ceimparisons indicated that intrafamily correlation had virtually no effect on our estimates of the regression coefficients or their SKs; consequently, standard logistic rcgressiem techniques are; presented herein. RESULTS Birth Defects During the telephone interview, Vietnam veterans reported significantly more birth eie;fects in their children than did nem-Victnam veterans; the CDC ViRtnam Cxpononco Study —Roproductivo Outcomes �Table 2.—Birth Defects Reported in the Interview Study Among Children ol Vietnam and Non-Vietnam vbtorans Children of Veterans Non-Vietnam (N = 11910) Vietnam (N = 12788) Organ System (/CO-9 Codes") Ratef 646 Total anomalies (740-759) No. Ratef No. Odds Rallot 95% Confidence Interval 826 495 590 1.3 1 2-1.4 ?6 33 1.1 13 2.3 1 .2-4.5 Anoncophary (740.0) 0.2 3 00 0 Spins bifida (74 1.0-741 .9) 0.7 5 1.7§ 0.6-5.0 0.9 9 11 0.4 Hydrocophalus (742.3) 0.2 2 5.1 § Eye (743) 1.6 20 1.1 13 .3 0.7-2.8 09-28 Nervous (740-742) 1.1-23.1 Ear, faco, and nock (744) 2.9 37 1.0 22 .6 Circulatory (745-747) 6.7 86 61 73 1 0.8 1 .6 Respiratory (748) 1.2 15 0.8 10 .5 O.G-3.R Digostivo (749-751) 8.4 108 3.8 81 .2 0.9-1.6 Genital (752) 2.7 35 2.3 27 .3 0 8-2.2 Urinary (753) 3.6 46 2.4 28 1.4 0.9-2.3 426 259 309 12 1.1-1 5 Musculoskeletal (754-756) 33.3 Integument (757) 32 41 1.4 17 2.2 1.2-4.0 Chromosomal (756) Othor unspecified (759) 0.8 10 1.0 12 0.8§ 0.3-1.8 1.6 20 0.8 10 1. 7 0 0-3.9 *ICD~9 indicatos International Classification of Disoasos— Ninth Edition; tho rango of codos includes all the fourth digit codes contained within thai range. rCrudo rates por 1000 total births. ^Adjusted for veterans age at birth, race, year of entry into the army enlistment status, general technical lest score, primary military occupational specialty and number ol years between entry and birth. §Crudo odds ratio presented because tho number of cases is not sufficient for multivariato modeling. Tablo 3.—Birth Defects Noted on Hospital Birth Records Among Children of Vietnam and Non-Vietnam Veterans Children of Veterans Non-Vietnam (N = 1575) Vietnam (N = 1791) Type of Defect Rate* No. Rate" 0.7-1.8 1.0 0.7-1.5 13.3 21 0.9 0.5-1.7 71.1 112 1.0 08-1.4 51 23.5 32.4 58 343 11 7 72.6 21 130 95% Confidence Interval 1.1 28.5 Minor Suspected Odds Ratlot 54 Major Total No. 37 'Crude rates por 1000 total births. tAdjustod for veterans ago at birth, race, year of entry into the army, enlistment status, general technical tost score, primary military occupational specialty years between entry and birth, maternal ago, and gravidity rates for each cohort arc 64.fi and 49.5 per 1000 total births, respectively, and the adjusted OR is 1.3 (95% (II, 1.2 to 1.4) (Table 2). The excess is present for virtually every major organ system and docs not seem to be explained by a single type (or category) of defect. The ORa for nervous system anomalies, hydrocophalus, anomalies of the integument, and musculoskelctal deformities are significantly greater than 1.0. While there* was a positive association between Vietnam service and reported birth defects among children of both white and black veterans (adjusted Oils, 1.3 and 1.2. respectively), the reverse was true for children of Hispanic veterans and veterans of other races (OR r.o.TX In the main substudy, the rates of JAMA, May 10, 1908 Vbl 2!j9. No 11! total birth defects recorded on hospital birth records were similar in the two cohorts. As shown in Table 3, the crude rates per 1000 total births are 72.6 and 71.1, respectively, and the adjusted OR is 1.0 (95% CI, 0.8 to 1.4). When defects were classified as major, minor, or suspected, the adjusted Oils are 1.1, 1.0, and 0.9, respectively. An analysis of total, major, minor, and suspected defects stratified by nice; shows that Oils vary considerably/' The; adjusted OR for total defects among offspring of black veterans is 8.3 (95% CI, 1.5 to 7.5) compared with 0.9 (95% CI, 0.7 to 1.3) for offspring of white veterans and 0.4 (95% CI, 0.2 to 1.3) for offspring of Hispanic veterans and veterans of other races. This variability in the OH also is present for major and minor defects. The Oil is statistically significant for total and minor defects among offspring of black veterans. We examined the types of abnormalities in black infants more closely.'' No single type of major defect occurred more than once; in either veteran group. None of the infants with major defects had identical anomalies or any patterns <»f multiple anomalies suggestive of a syndrome. Of the 13 infants of black Vietnam veterans with minor defects, four had polydactyly (two of whom were siblings) and two other siblings had supernumerary nipples. No other minor anomalies occurred more than once. The analysis of potential CSM cases was done separately for stillbirths and live births in each cohort (Tablo 4). Among reported stillbirths, birth records documentedfive-CSMs in offspring of Vietnam veterans and six in offspring <»f rion-Vietnam veterans. Ten of these 11 cases had no report of a defect by the veteran during the interview. Among live-born offspring, birth records documented 21 CSMs in children of Vietnam veterans and six in children of non-Vietnam veterans. Because record retrieval rates varied considerably by cohort status and because negative responses were not verified, we did not calculate or compare rates of OSM cases in the two cohorts; the results an; expressed as numbers of verified case's. Low Birth Weight-Hospital Birth Records Substudy Rates of low birth weight (<2500 g) were similar in offspring of Vietnam and non-Vietnam veterans (5.6% and 5.5%, respectively; adjusted Oil -1.1; 95% CI, 0.8 to 1.4). The mean birth weights <jf offspring of Vietnam and non-Vietnam veterans were* 3366 g and 3370 g, respectively. Other Pregnancy and Child Health Outcomes—Interview Study Vietnam veterans were; more likely to report having fathered a pregnancy that ended in a miscarriage than were non-Vietnam veterans (adjusted Oil = 1.8; 95% (31, 1.2 to 1.4). This relative excess appeared regardless of the trimester in which the miscarriage was reported to have occurred, and the magnitude of the ORs varied little across trimesters. The other reproductive outcomes examined—pregnancies ending in an induced abortion, tubal pregnandos, and stillbirths—were no more likely to be reported by Vietnam veterans than by non-Vietnam veterans/' Among children of Vietnam and nonVietnam veterans, 25 and 17 cancers were reported, respectively (adjusted OR = J.C; 95% (31, O.H to 2.8). When CDC Vinrnam Cxporinncn Study Reproductive- Outcomes 2717 �Table 4.- -Corobrospinal Malformations Noted on Hospital Birth Records Among Children of Vietnam and Non-Vietnam Veterans Uvo Births With a Reported or Possible CSM* All Stillbirths Total Vietnam No. reported in interview No. of birth records rocoivod GSM on rocord, No. Anencephaly Splna blflda Hydrocophalus Total Non-Vietnam Vietnam Non-Vietnam 114 55 Non-Vietnam 26 Vietnam 99 154 140 70 74 49 20 127 94 3 4 r 3 10 7 1 0 8 2 9 2 1 2 6 1 7 3 5 6 21 6 26 12 *CSM indicates cerebrospinal malformation. childhood cancers were; examined by site, the preponderant typo reported among both groups of veterans was leukemia, with 12 cases among children of Vietnam veterans and seven eases among children of non-Vietnam veterans (crude OR -1.6; 95% CI, 0.0 to 4.1). More than half of the reported childhood health problems were attributed to respiratory diseases (mostly asthma and pneumonia) and diseases of the ear (primarily otitis media). The adjusted OK for all reported conditions is 1.3 (95% CI, 1.2 to 1.4). For most disease categories, Vietnam veterans reported more health problems in their children than did non-Vietnam veterans/1 Analyses of reported infant mortality (the proportion of all live-born children who die before reaching their first birthday) and child mortality (the proportion of children surviving until 1 year of age who subsequently die) showed no appreciable differences between children of Vietnam and non-Vietnam veterans/' COMMENT For most reproductive and child health outcomes studied, Vietnam veterans were more likely to report an adverse event than were non-Vietnam veterans. The exceptions to this pattern were induced abortions, tubal pregnancies, stillbirths, and mortality. The tendency to report more; adverse events for their children is consistent with the Vietnam veterans' reporting more adverse events with regard to their own health status/'" For the many reproductive and child health outcomes (other than birth defects) examined in the interview, verification on this large sample; using objective data sources was not feasible. Consequently, the possibility of differential recall and/or reporting must be considered when interpreting the interview results. For birth defects, a second source of information not subject to differential reporting was available for a subgroup 2718 JAMA, May 13. 1988- Vbl 259, No. 10 Table 5.—Observed and Exported Numbers of Corebrospinal Malformations Among Children of Vietnam and Non-Vietnam \fotorans No. of Cerebroaplnal Malformations Vietnam Malformation Anoncophaly Spina bifida 1 lydrocephalus Total Observed 10 9 7 26 Non-Vietnam Expected4 S.0-9.0 7.2-12.2 6.1-11 2 18.3-32.4 Observed 7 2 ;j 12 Expected'" 4.6-8.4 6 7-1 1. 4 57-105 17.0-30.3 * Expected numbers aro based on total rates from tho nationwide Birth Uofocts Monitoring l>rogram (lowor estimates) and race-specific rates from the Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (upper estimates).14'11"' of children who were included in the main birth records substudy. This sut>study had 80% power to detect a relative risk of 1A for total birth defects in the subgroup of children for whom birth records were received. However, the substudy was not large enough to assess cohort differences for specific birth defects. For all races combined, then; were no differences between children of Vietnam ami non-Vietnam veterans in the prevalence- of total, major, minor, or suspected birth defects documented in hospital birth records. This finding supports the explanation of differential reporting in the interview and the conclusion that (at least for birth defects evident at birth) children of Vietnam veterans were; not at increased risk. The; reasons for the apparent racial variation in the association between Vietnam service and total birth defects found in the; hospital records substudy are unclear. rrhe findings in black offspring may be explained, in part, by the multiple occurrence of polydactyly and supernumerary nipples in two families; both have been suggested to have a strong genetic component, most likely autosomal dominant inheritance.Ir Also, the results arts based on small numbers of offspring among black and Hispanic veterans and may be due to sampling variability/' r !Tie veterans in the main substudy of total birth defects were selected from those veterans who completed the; physical examination. Detailed analyses of the examination participants relative to the telephone interview participants did not show different characteristics or health histories.ln In addition, participation in this substudy was high in both cohorts, and, moreover, the two cohorts were similar with respect to various demographic and military covariates/' 'ITius, there is no evidence of selection bias or participation bias in this substudy. Also, the selection of participants in this substudy was independent of interview reports and, consequently, was unlikely to be biased by potential differential reporting among the two veteran cohorts. One limitation of these studies is the lack of data about the mothers of the children studied. Only limited maternal information (age and gravidity) was uniformly recorded in the hospital birth records. Other maternal behaviors and exposures, such as tobacco, alcohol, and drug use, may be important for a more complete assessment of the outcomes studied. However, given the similarity of sociodemographic and behavioral characteristics between the fathers in the two cohorts, it seems unlikely that maternal characteristics would differ greatly. While we have extensive information on paternal characteristics in CDC Violnarn Experience Study— Reproductive Outcomes �this study, little is known about the association of paternal behaviors or exposures and birth defects in thoir children. The CSM substudy was designed to identify possible CSM cases, based on interview reports, and to verify them using birth records. No attempt was made to verify negative; responses (ie, children with no reported CSM) because these defects are rare, occurring at a rate of only 1A to 2.5 per 1000 total births. " pls The total number of verified OSMs in the Vietnam cohort is simikir to the number that would be expected in the interview population on the basis of rates of these defects from two US birth defect surveillance systems (Table 5).''ur' In contrast, the number of record-based CSM cases among children of non-Vietnam veterans is much lower than would be expected. This suggests a deficit of ascertained CSMs among children of non-Vietnam veterans rather than an excess among children of Vietnam veterans. These data may reflect true differences between the cohorts or may be due to differences in the opportunity to identify and verify probable CSM cases. There is evidence to suggest the latter explanation, since; selection of participants for this substudy way based on fathers' interview reports and, hence, was subject to differential reporting in the two cohorts. Also, there were appreciable differences in participation rates in this substudy: Vietnam veterans were much more likely to participate than were non-Vietnam veterans.1' Our results for total birth defects can be compared with three previous epidumiologic studies of Vietnam service and reproductive outcomes of male veterans. The first two, conducted by the Australian government111 and the Centers for Disease Control/'1' were large case-control studies of children born with congenital malformations. In the first study,"1 defects were: identified through hospital and cytogcnetic laboratories; in the -second,4'17 through a population-based registry. The third study was a cohort follow-up study of air force personnel who conducted the defoliation missions in Vietnam and a comparison cohort of cargo-mission personnel who Hew to Vietnam but were not involved in spraying operations. "* Information about reproductive outcomes in this study was obtained mainly through spouse interviews. Both the Australian study and the Centers for Disease Control study showed no difference in the odds of Vietnam service among case and control fathers for all types of defects combined (OKs-1.0 and 0.97, respectively). However, even these; largoJAMA, May 13. 1988—Vbl 259, No. 10 scale studies could not adequately address whether Vietnam veterans, or a subgroup of Vietnam veterans, wen; at increased risk of fathering babies with specific rare malformations. In the air force cohort, follow-up study, there was a significant excess of total reported birth defects among children of personnel conducting the defoliation missions. This reported excess prompted the collection of birth and medical records for all children, an effort that is currently ongoing. In summary, Vietnam veterans reported more adverse reproductive; and child health outcomes in the telephone interview than did non-Vietnam veterans. Howe;ve;r, results of a substudy of birth defects de>cumented on hospital birth records showed that Vietnam veterans were not at increased risk of fathering children with birth elefects evident at birth. These results are; consistent with the; findings of three opidemioleigie: studies conducted since 1981 on the re;latiemship e>f Vietnam service and birth eiefe4e:ts in children of male veterans. This report was prepared by tho following: Eugenia E. Calle, PhD; Muin J. Khoury, MD, PhD; Linda A. Mover, RN; Coloon A. Boyle, PhD; M. Riduan Joesoef, Ml), Phi); and Robert.!. Dolaney. The VKS Reproductive and Child Health Team includes the following: Coleen A. Boyle, PhD; Ku genial1'., Callo, PhD; Elizabeth A. Cochran; Robert J. Dolaney; Patricia llolmgrecn, MS; Martha I. Hunter; M. Riduan Joc-soef, MI), PhD, Miiin J. Khoury, MI), PhL); TbrrylJ. Meranda, MS; Linda A. Moyer, RN; Mark J. Scally, MPA; and Robert M. Worth, MI), PhD. Other VKS staff members include the following: Charles L. Adams, MI'11; Joseph L. Annest, PhD; Dnif! II. Barrett, MA; Andrew L. Baughman, MPII; Edward A. Brann, MT); Karen S. Colberg; Pierre Uccouflc, ScT); Frank DoStefiino, MD, MPII; Owen J. Dcvinc, MS; Robert C. Diefenbach; Barbara Dougherty; Sandra S. Emrieh; W. Dana Flanders, MI), DSc; Anthony S. Fowler; Robert ft. Gorman; John M. Karon, PhD; Mareie-jo Krosnow, MS; Heather I). McAdoo; Bronda R. MiU-he.ll; Robin I). Morris, PhD; Thomas It. O'Brien, MD, MPII; Joseph B. Smith; Nancy K. Ktroup, Phi); and Scott F.Wetterhall.MD. Current and former Centers for Disease Control staff members who also made important contributions include the following: John J. Drcscher; J. David Eriekson, DDS, PhD; Melinda L. Flock, MSPH; John J. Gallagher; Jerry (3. Gentry, MSPH; Marilyn L. Kirk; Michael K. Kafrissen, MD; Peter M. Layde, MD, MSc; Maurice K. LeVois, PhD; Peter McCumiskey; Daniel L. McCJoe, PhD; Daniel A. Pollock, MI); Melvin W. Ralston; Philip IT. Rhodes, MS; Richard K. Rudy, MD; TVul D. Simp son, MS; and Dennis M. Smith, MD. Many other individuals and organizations have provided valuable support to the study. Those include the following: the A#ent Orange Working Group and its Science Panel; tho (Congressional Office of Technology Assessment; the Army Reserve Personnel Center; US Army and Joint Service* Environmental Support Group, Department of Defense; Kquifax Inc; tho General Services Administration; the Internal Revenue Service; Love lace Medical Foundation; the National Personnel Records Center, National Archives and Records Administration; the National Center for Health Statistics; the Institute of Medicine, National Academy of Sciences; Research IViangle Institute, the Social Security Administration; the Veterans Administration; and other staff members of the Centers for Disease Control and outside consultants. Leaders of Veterans Service Organizations provided important input and support to the study, and participation by Vietnam-era veterans made the study possible. References 1. Centers for Disease Control Vietnam Experience Study: Health sUtus of Vietnam veterans: I. Psychosoc.ial characteristics. JAMA 19fW;259:2701-2707. 2. Centers for Disease Control Vietnam Experience; Study: Health status of Vietnam veterans: II. Physical health. JAMA 1988;269:2708-27I 4. 3. Manual, tjfthe International SM.ifitica.1 Claxsificalion ttf' Diseases, Injuries, and Causes if Death. Geneva, World Health Organization, 1!)77, vols 1 and 2. 4. Ericksoii JD, Mulinare J, McClain PW, et al: Vietnam Veterans' itiskx for Fathering Habiex With Hirtlt Defur-ta. Atlanta, Centers for Disease Control, 1984. 5. Centers for Disease Control Vietnam Experience Study: Health Shiiux ^'Vietnam Veterans: V. Keprodurlive Outcomes and Child Healtlt,. 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Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 065 Folder The folder containing the original item. 1749 Series The series number of the original item. Series III Subseries III Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Description An account of the resource Corporate Author: Center for Environmental Health and Injury Control, CDC, Public Health Service, DDHS, Atlanta, Georgia Source A related resource from which the described resource is derived JAMA Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource May 13 1988 Title A name given to the resource Health Status of Vietnam Veterans, III. Reproductive Outcomes and Child Health, The Center for Disease Control Vietnam Experience Study Subject The topic of the resource Vietnam Experience Study study protocol congenital birth defects ao_seriesIII Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 079 Folder The folder containing the original item. 2050 Series The series number of the original item. Series III Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1984 Title A name given to the resource Australian Newspaper Clippings on Australian Royal Commission Hearings, August - September 1984. Subject The topic of the resource Australian Royal Commission Hearings popular press compensation congenital birth defects ao_seriesIII Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Alvin L. Young Collection on Agent Orange Description An account of the resource The Alvin L. Young Collection on Agent Orange comprises 120 linear feet and spans the late 1800s to 2005; however, the bulk of the coverage is from the 1960s to the 1980s and there are many undated items. The collection was donated to Special Collections of the National Agricultural Library in 1985 by Dr. Alvin L. Young (1942- ). Dr. Young developed the collection as he conducted extensive research on the military defoliant Agent Orange. The collection is in good condition and includes letters, memoranda, books, reports, press releases, journal and newspaper clippings, field logs and notebooks, newsletters, maps, booklets and pamphlets, photographs, memorabilia, and audiotapes of an interview with Dr. Young. For more about this collection, <a href="/exhibits/speccoll/exhibits/show/alvin-l--young-collection-on-a">view the Agent Orange Exhibit.</a> Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Box The box containing the original item. 079 Folder The folder containing the original item. 2047 Series The series number of the original item. Series III Subseries IV Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 1984 Title A name given to the resource Australian Newspaper Clippings on Australian Royal Commission Hearings, August 1984. Subject The topic of the resource Australian Royal Commission Hearings popular press compensation congenital birth defects ao_seriesIII