An official website of the United States government.

Official websites use .gov
A .gov website belongs to an official government organization in the United States.

Secure .gov websites use HTTPS
A lock ( ) or https:// means you've safely connected to the .gov website. Share sensitive information only on official, secure websites.

Genetic Modulators of 3-np Neurotoxicity

Objective

3-­nitropropionic  acid  (3-­NP)  is  a  well-­documented  naturally  occurring  potent  neurotoxin  produced  by  certain plants  and  fungi  causing  livestock  as  well  as  human  poisonings.  3-­NP  irreversibly  inhibits  succinate dehydrogenase  (SDH),  the  main  constituent  of  the  mitochondrial  respiratory  chain  complex  II,  leading  to impaired mitochondrial bioenergetics and neuronal cell death, predominantly in the striatum. In recent years, a new  generation  of  fungicides  that  act  via  inhibition  of  mitochondria  complex  II  succinate  dehydrogenase  has been introduced into the markets. Although occupational exposure or general consumption of either livestock, raw  produce,  or  processed  food  contaminated  with  inhibitors  of  SDH  may  not  pose  a  serious  health  risk  to healthy individuals, even low amounts might influence the clinical and pathological manifestation in individuals already  predisposed  to  neurodegenerative  diseases  where  mitochondrial  function  is  compromised. Mitochondrial  dysfunction  occurs  in  the  aging  brain  as  well  as  in  a  number  of  neurodegenerative  disorders, including  the  alpha-­synucleopathies  Multiple  System  Atrophy  and  Parkinson?s  Disease,  the  polyglutamine disorders Huntington?s Disease and Machado-­Joseph Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Alzheimer?s Disease.  Both  environmental  factors  and  genetic  modifiers  are  thought  to  play  essential  roles  in  these  and other neurodegenerative disorders. The long-­term objective of this work is to identify genetic modifiers of 3-­NP neurotoxicity using inbred BXD mice for the mapping of loci that contribute to susceptibility or resistance to 3-­NP-­induced neuronal cell death. Our preliminary data indicate that the parental strain C57BL/6J is susceptible whereas  DBA/2J  is  resistant  to  3-­NP-­induced  neuronal  injury,  justifying  the  use  of  BXDs  for  our  purposes. Identifying  genetic  pathways  that  provide  neuroprotection  to  3-­NP  will  be  invaluable  for  uncovering  potential genetic  modulators  of  3-­NP  neurotoxicity,  shedding  light  on  mechanisms  of  susceptibility  associated  with exposure  to  this  neurotoxin.  In  addition,  our  findings  will  provide  further  understanding  of  the  disease processes in neurodegenerative disorders associated with mitochondria dysfunction, and lead to new lines of research on prevention and therapeutics.     

Investigators
Dragatsis, Ioannis
Institution
University of Tennessee Health Science Center
Start date
2017
End date
2019
Project number
1R21ES028429-01