3-Ânitropropionic acid (3-ÂNP) is a well-Âdocumented naturally occurring potent neurotoxin produced by certain plants and fungi causing livestock as well as human poisonings. 3-ÂNP irreversibly inhibits succinate dehydrogenase (SDH), the main constituent of the mitochondrial respiratory chain complex II, leading to impaired mitochondrial bioenergetics and neuronal cell death, predominantly in the striatum. In recent years, a new generation of fungicides that act via inhibition of mitochondria complex II succinate dehydrogenase has been introduced into the markets. Although occupational exposure or general consumption of either livestock, raw produce, or processed food contaminated with inhibitors of SDH may not pose a serious health risk to healthy individuals, even low amounts might influence the clinical and pathological manifestation in individuals already predisposed to neurodegenerative diseases where mitochondrial function is compromised. Mitochondrial dysfunction occurs in the aging brain as well as in a number of neurodegenerative disorders, including the alpha-Âsynucleopathies Multiple System Atrophy and Parkinson?s Disease, the polyglutamine disorders Huntington?s Disease and Machado-ÂJoseph Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Alzheimer?s Disease. Both environmental factors and genetic modifiers are thought to play essential roles in these and other neurodegenerative disorders. The long-Âterm objective of this work is to identify genetic modifiers of 3-ÂNP neurotoxicity using inbred BXD mice for the mapping of loci that contribute to susceptibility or resistance to 3-ÂNP-Âinduced neuronal cell death. Our preliminary data indicate that the parental strain C57BL/6J is susceptible whereas DBA/2J is resistant to 3-ÂNP-Âinduced neuronal injury, justifying the use of BXDs for our purposes. Identifying genetic pathways that provide neuroprotection to 3-ÂNP will be invaluable for uncovering potential genetic modulators of 3-ÂNP neurotoxicity, shedding light on mechanisms of susceptibility associated with exposure to this neurotoxin. In addition, our findings will provide further understanding of the disease processes in neurodegenerative disorders associated with mitochondria dysfunction, and lead to new lines of research on prevention and therapeutics.    Â
Genetic Modulators of 3-np Neurotoxicity
Objective
Investigators
Dragatsis, Ioannis
Institution
University of Tennessee Health Science Center
Start date
2017
End date
2019
Funding Source
Project number
1R21ES028429-01